CN104277019A - 用于防治水产养殖病虫害及污损生物附着的呋喃酮类衍生物及其制备方法 - Google Patents

用于防治水产养殖病虫害及污损生物附着的呋喃酮类衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种式(I)所示的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法及其作为主要活性成分在抑制海产品病虫害及生物污损方面的应用。

Description

用于防治水产养殖病虫害及污损生物附着的呋喃酮类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体的，本发明涉及呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有其的组合物及其用途。
背景技术
近年，人们在研究污损生物附着机理的过程中发现，物体在海水中浸泡几个小时后，由细菌为主的微生物种群会释放一种信号分子，然后在该物体的表面生成的粘性薄膜，而这种海洋细菌膜正是诱导藻类以及其他海洋生物附着的重要原因。这就提示了人们，基于细菌生物膜对海洋生物附着机理的重要作用，通过寻找一种合理可行的手段来抑制生物膜的形成，将有效的减少污损生物的附着行为。
细菌生物膜(Bacterial biofilm，BBF)是指菌体附着到物体表面，分泌的藻酸盐多糖和纤维蛋白而形成的具有高度构造性的细菌复合物，是细菌在生长过程中，为了适应生存环境而形成的一种与游走细胞相对应的存在形式，是细菌群体感应的产物之一。在自然水环境的固体表面、临床医学、工业环境中都观察到生物膜的存在。尤其是在海洋环境中，细菌生物膜是污损生物的重要组成部分，并且能诱导海洋污损动植物的附着变态，与生物污损的形成关系密切。其中养殖珍珠贝过程中常见的危害性污损生物里，如高度适应附着的藤壶、贻贝等海洋污损生物幼虫在海洋设施表面管道内部的附着就是由这些物体表面的细菌生物膜诱导的；共栖细菌在海绵的体表形成生物膜，并利用生物膜调节作用促进双方共栖关系的建立；而Mieszkin等总结发现藻类的形态发生过程中，生物膜的形成和孢囊的发生，孢囊的附着能力与生物膜的厚度成正比，并证实生物膜在构建藻类周从生物结构上具有重要的意义。生物膜诱导或抑制着大型污损生物的附着和变态，因此研究其对污损生物的作用情况必将有利于污损生物的控制。
国外的有关研究自本世纪初就已开始并且一直持续到现在，美、欧、日等国在这方面的研究较多，并且在研究方法和手段上有了很大的突破。此前，有研究通过在防污网袋的表面涂抹一层防污涂料，考察了其对马氏珠，贝及企鹅珍珠贝养殖的影响，并收集污损生物与敌害生物，发现涂料中的防污成分有助于抑制细菌生物膜的形成并减少污损生物的附着，防污效果非常地显著。由此，我们不难发现，通过清除或者抑制细菌生物膜的形成，将有助于减少污损生物的附着，从而实现解决污损生物对养殖珍珠贝造成危害的根本目的。
天然卤代呋喃酮存在于一种海藻(Deliseapulchra)中，并被发现具有较好的阻止细菌定植活性，这种现象引起了学者的广泛关注，自此科学家们开始天然提取及人工合成卤代呋喃酮。例如，专利文献CN101503397B中公开了一系列的卤代呋喃酮类化合物，并表明这些化合物对绿脓杆菌具有较好的活性，其公开的部分化合物结构如下：
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的，在于提供一种呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的，在于提供呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐在抑制海产品病虫害及生物污损方面的应用。
具体地，本发明涉及式(I)所示的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R为氢或任选取代的C.-1-14.烷基，其中所述任选取代为任选被下述取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基和氨基，其中所述烷基的一个或多个CH.2.基团可各自独立地被-O-、-S-、-CO-O-、-O-CO-、-O-CO-O-或-CH＝CH-代替，前提是除了所列基团中允许的以外，杂原子不直接相互连接；
X.1.和X.2.各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基中的一种或其任意组合；
在另一个优选的实施方案中，卤素优选为氟、氯或溴；R为任选取代的C.4-8.烷基，其中所述任选取代为任选被下述取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基和氨基，其中所述烷基的一个或多个CH.2.基团可各自独立地被-CH＝CH-代替。
式(I)的呋喃酮类衍生物的药学上可接受的盐，为式(I)的呋喃酮类衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
所述呋喃酮类衍生物的制备可以通过本领域已知的呋喃酮类化合物的制备方法而获得，但也可采用如下的制备方法进行制备，所述方法可以概述为：
以呋喃甲醛为原料，在MnO.2.和HCl的作用下，制得5-羟基-3，4-二氯-2(5H)-呋喃酮，利用其环上的羟基和不同长度的碳链成酯：
在本发明呋喃酮衍生物或其药学上可接受的盐在抑制水产品病虫害及生物污损方面的应用中，所述水产品优选为扇贝、虎斑贝、蜘蛛螺、马蹄螺、裂缝螺、珍珠贝、糙刺参、玉足海参或仿刺参。
尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与成膜材料制备成涂料组合物的形式进行使用。例如，采用本领域中现有制备涂料的技术，在涂料中加入本发明涉及的抗生物污损活性提取物。将本发明的呋喃酮衍生物掺入合成树脂，天然树脂或者其它成膜材料中，制备，使之成膜，再涂布到海产品养殖过程中使用的箱笼或者其它水下设施上。
本发明所述组合物中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据海产品的种类以及养殖环境特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。优选地，活性化合物的量范围为组合物的1％～90％(重量)。
具体实施方式
下面将进一步的来举例说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1化合物合成
(1)5-羟基-3，4-二氯-2(5H)-呋喃酮的合成(1a)
在装有冷凝和搅拌并有HCl尾气吸收装置的500mL的三颈瓶中，加入新蒸糠醛(8mL，0.088mol)和320mL的浓盐酸，在充分搅拌下分批加入40g MnO.2.(两小时内加完)。加完后，加热回流约1h左右，补加8g MnO.2.至黑色不褪为止，室温搅拌过夜。次日，直接加入约4g活性炭煮沸脱色并趁热过滤，滤液冷却后即有大量白色鱼鳞状晶体析出，抽滤并用冰水洗涤后，干燥得3.9g产品。母液再经两次浓缩，又分别得4.0g和2.1g晶体，总产量10.0g，产率66.7％，mp为124～125℃，与文献值大致相同。
(2)5-(4′-氯丁酸酯基)-3，4-二氯呋喃-2-酮(化合物2)
向50mL三颈烧瓶中加入5-羟基-3，4-二氯-2(H)-呋喃酮(0.168g，1.0mmol)，通入N.2.保护，在0℃以下加入7mL无水CH.2.Cl.2.搅拌溶解，缓慢滴入0.15mL的4-氯丁酰氯，30min后加入0.5mL无水Et.3.N，缓慢升至室温反应4h，TLC检测反应完全。加入4～5mL水，用CH.2.Cl.2.萃取(15mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水Na.2.SO.4.干燥。过滤，减压蒸除溶剂，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)纯化，得到淡黄色油状物20.232g，收率85.3％。ESI-MS m/z：295.2[M+Na].+...1H NMR(300MHz，CDCl.3.)：δ6.92(s，1H，Furan-H)，3.62(t，J＝6.3Hz，2H，CH.2.Cl)，2.63(m，2H，COCH.2.)，2.14(m，2H，CH.2.)..13.C NMR(75MHz，CDCl.3.)：δ170.4，162.6，146.9，124.6，91.3，43.5，30.7，27.0.
(3)5-(正辛酸酯基)-3，4-二氯呋喃-2-酮(化合物3)
同化合物2的合成方法。得到白色固体30.262g，收率89.2％。ESI-MS m/z：317.3[M+Na].+...1H NMR(300MHz，CDCl.3.)：δ6.92(s，1H，Furan-H)，2.33(t，J＝7.5Hz，2H，COCH.2.)，1.64(m，2H，CH.2.)，1.28(m，8H，CH.2.)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H，CH.3.)..13.C NMR(75MHz，CDCl.3.)：δ171.3，162.6，147.1，124.4，91.2，33.7，31.5，28.9，28.8，24.5，22.5，14.0.
(4)5-(正葵酸酯基)-3，4-二氯呋喃-2-酮(化合物4)
同化合物2的合成方法。得到白色固体40.266g，收率82.7％，纯度97.0％(HPLC分析条件：辛基硅烷键合硅胶为填充柱；以乙腈-水(40∶60)为流动相；检测波长为254nm)。ESI-MS m/z：345.4[M+Na].+..1.H NMR(300MHz，CDCl.3.)：δ6.91(s，1H，Furan-H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H，COCH.2.)，1.66(m，2H，CH.2.)，1.24(m，12H，CH.2.)，0.86(t，J＝6.3Hz，3H，CH.3.)..13.C NMR(75MHz，CDCl.3.)：δ171.2，162.5，147.1，124.4，91.1，33.7，31.8，29.3，29.2，29.1，28.8，24.4，22.6，14.1.
(5)5-(正十二烷酸酯基)-3，4-二氯呋喃-2-酮(化合物5)
同化合物2的合成方法。得到白色固体50.159g，收率79.4％，纯度93.8％(HPLC分析，检测波长230nm)。ESI-MS m/z：373.2[M+Na].+..1.H NMR(300MHz，CDCl.3.)：δ6.92(s，1H，Furan-H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H，COCH.2.)，1.65(m，2H，CH.2.)，1.28(m，16H，CH.2.)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H，CH.3.)..13.C NMR(75MHz，CDCl.3.)：δ171.2，162.5，147.1，124.3，91.1，33.7，31.9，29.5，29.5，29.3，29.3，29.1，28.8，24.4，22.6，14.1.
(6)5-(10-烯-十一烷酸酯基)-3，4-二氯呋喃-2-酮(化合物6)
同化合物2的合成方法。得到白色油状物60.236g，收率70.7％，纯度97.1％(HPLC分析，检测波长254nm)。ESI-MS m/z：357.3[M+Na].+..1.H NMR(300MHz，CDCl.3.)：δ6.92(s，1H，Furan-H)，5.81(m，1H，＝CH)，4.97(m，2H，CH.2.＝)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H，COCH.2.)，2.07(m，2H，＝C-CH.2.)，1.65(m，2H，CH.2.)，1.22(m，10H，CH.2.)..13.C NMR(75MHz，CDCl.3.)：δ179.4，163.1，156.1，139.1，114.1，101.7，91.1，33.7，29.2，29.0，28.9，27.5，26.3，24.7，24.4.
(7)5-(正十四烷酸酯基)-3，4-二氯呋喃-2-酮(化合物7)
同化合物2的合成方法。得到白色固体70.288g，收率76.3％，纯度95.0％(HPLC分析，检测波长230nm)。ESI-MS m/z：401.4[M+Na].+..1.H NMR(300MHz，CDCl.3.)：δ6.93(s，1H，Furan-H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H，COCH.2.)，1.68(m，2H，CH.2.)，1.28(m，20H，CH.2.)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H，CH.3.)..13.C NMR(75MHz，CDCl.3.)：δ171.3，162.4，147.1，124.3，91.2，33.7，31.9，29.7，29.6，29.6，29.5，29.4，29.3，29.1，28.9，26.2，24.4，22.7，14.1.
(8)5-(正十六烷酸酯基)-3，4-二氯呋喃-2-酮(化合物8)
同化合物2的合成方法。得到淡黄色油状物80.304g，收率74.9％。ESI-MSm/z：429.5[M+Na].+...1.H NMR(300MHz，CDCl.3.)：δ6.93(s，1H，Furan-H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H，COCH.2.)，1.74(m，2H，CH.2.)，1.28(m，24H，CH.2.)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H，CH.3.)..13.C NMR(75MHz，CDCl.3.)：δ170.2，163.9，145.5，126.4，101.5，31.9，29.7，29.7，29.6，29.5，29.4，29.3，29.2，29.1，28.9，27.5，26.3，24.6，24.5，22.7，14.1.
(9)5-(油酸酯基)-3，4-二氯呋喃-2-酮(化合物9)
同化合物2的合成方法。得到淡黄色液体90.276g，收率63.9％，纯度92.6％(HPLC分析，检测波长240nm)。ESI-MS m/z：455.4[M+Na].+..1.H NMR(300MHz，CDCl.3.)：δ6.92(s，1H，Furan-H)，5.32(m，2H，CH＝CH)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H，COCH.2.)，1.99(m，4H，＝C-CH.2.)，1.67(m，2H，CH.2.)，1.24(m，20H，CH.2.)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H，CH.3.)..13.C NMR(75MHz，CDCl.3.)：δ171.3，162.7，147.1，130.1，129.6，124.4，91.2，33.9，33.7，31.9，29.7，29.7，29.5，29.3，29.1，29.0，28.8，27.2，27.1，24.4，22.7，14.1.
实施例2呋喃酮衍生物的生物被膜抑制活性试验
最近几十年来，关于生物被膜研究相关的微生物最多的是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，铜绿假单胞菌是常见的条件致病菌。其病原性基础是能够分泌多种细胞外的毒力因子，例如蛋白酶、溶血素、外毒素A和绿脓菌素等。因此我们采用铜绿假单胞菌作为研究本发明呋喃酮衍生物的生物被膜抑制活性，另外为了说明本发明呋喃酮衍生物的优越性，特意设定一下对比化合物作为参考，对比化合物可以通过本领域已知的合成技术或本发明的制备方法获得，对比化合物结构如下：
(1)MIC的测定
采用传统的肉汤常量稀释法进行MIC测定，具体试验方法参见文献(硕士论文《几种天然呋喃酮化合物的合成及其细菌生物被膜抑制活性研究》，王玉真，暨南大学，2011年)中第四章4.1.2节，各化合物对铜绿假单胞菌的MIC如下：
(2)结晶紫染色测定生物被膜
具体试验方法参见文献(硕士论文：《几种天然呋喃酮化合物的合成及其细菌生物被膜抑制活性研究》，王玉真，暨南大学，2011年)中第四章4.1.3节，各化合物的细菌生物被膜形成抑制率结果如下：
另外，采用类似的试验方法，将上述化合物对哈维氏弧菌(Vibrio harveyi)的MIC及生物膜抑制率进行了测定，具体结果如下：
(1)各化合物对哈维氏弧菌的MIC
化合物 MIC(μg/mL)
2 1024
3 1024
4 1024
5 1024
6 1024
7 1024
8 1024
9 1024
对比1 1024
对比2 1024
对比3 1024
(2)各化合物对哈维氏弧菌的生物被膜形成抑制率
化合物 化合物在1/4MIC时的生物膜抑制率(％)
2 65.6±3.2
3 77.5±4.3
4 59.2±3.3
5 41.4±3.6
6 63.7±4.7
7 38.7±3.4
8 41.9±2.3
9 62.5±2.9
对比1 19.3±2.6
对比2 17.4±4.3
对比3 35.8±4.6
实施例3呋喃酮衍生物抗污损生物幼虫附着活性试验
采用24孔板分别测定呋喃酮衍生物的抗藤壶幼虫附着活性。每个板孔中加入1mL含有10～15个成熟的藤壶幼虫的培养液，呋喃酮衍生物溶于DMSO中，然后用灭菌海水稀释成10μg/mL。每个浓度3个平行，无菌海水做空白对照。将培养板置于室温下培养24小时，在解剖镜下统计附着的幼虫数，用SPSS程序进行统计分析。
化合物 附着率(％)
2 23.7
3 15.2
4 31.3
5 52.4
6 33.4
7 55.1
8 57.2
9 35.6
对比1 69.4
对比2 71.2
对比3 58.4
实施例4对珍珠贝幼苗的致死试验
采用小玻璃试管分别测定呋喃酮衍生物对培养7天的珍珠贝幼苗的致死试验。每个小烧杯中加入2mL含有10～15个成熟的企鹅珍珠贝幼苗培养液，呋喃酮衍生物溶于DMSO中，然后用灭菌海水稀释成10μg/mL。每个浓度3个平行，无菌海水做空白对照。将培养板置于室温下培养24小时，在放大镜下统计死亡幼苗数，用LD.50.程序进行统计分析。结果表明上述呋喃酮化合物的珍珠贝幼苗致死率均低于1％。
实施例5含呋喃酮化合物的防污涂料组合物的制备
将12％重量比的乙烯树脂和7％重量比的松脂完全溶解在包括3％重量比的二甲苯和3％重量比的甲基异丁基酮的混合溶剂中。随后向其中加入13％重量比的氧化锌，并用砂磨机分散两次。向所得的分散混合物中加入2％重量比的化合物3、50％重量比的氧化亚铜和3％重量比的作为胶凝剂的聚酰胺蜡，并用高速分散机在1500rpm搅拌30分钟。最后，向其中加入剩余的7％重量比的甲基异丁基酮并搅拌，得到防污涂料组合物。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (8)

1.一种式(I)所示的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R为氢或任选取代的C1-14烷基，其中所述任选取代为任选被下述取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基和氨基，其中所述烷基的一个或多个CH2基团可各自独立地被-O-、-S-、-CO-O-、-O-CO-、-O-CO-O-或-CH＝CH-代替，前提是除了所列基团中允许的以外，杂原子不直接相互连接；
X1和X2各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基中的一种或其任意组合。
2.根据权利要求1所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素优选为氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，优选的，所述R为任选取代或未取代的C4-8烷基，其中所述任选取代为任选被下述取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基和氨基，其中所述烷基的一个或多个CH2基团可各自独立地被-CH＝CH-代替。
4.根据权利要求1所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式(I)的呋喃酮类衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
5.一种权利要求1-4任一项所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：以呋喃甲醛为原料，在MnO2和HCl的作用下，制得5-羟基-3，4-二氯-2(5H)-呋喃酮，利用其环上的羟基和不同长度的碳链成酯；
6.权利要求1-4任一项所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐在抑制海产品病虫害及生物污损方面的应用。
7.一种包含权利要求1-4任一项所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的涂料组合物，其特征在于，所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐与成膜材料制备成涂料组合物。
8.根据权利要求7所述的涂料组合物，其特征在于，所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的重量百分比为组合物的1％～90％。
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