CN104276973A

CN104276973A - 一种羟基肉桂酸胺类生物碱及其制备和应用

Info

Publication number: CN104276973A
Application number: CN201310282757.XA
Authority: CN
Inventors: 梁鑫淼; 龙珍; 张秀莉; 郭志谋; 薛兴亚; 葛广波; 杨凌
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Zhongke Yulin Energy Technology Operation Co ltd
Priority date: 2013-07-05
Filing date: 2013-07-05
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2033-07-05
Also published as: CN104276973B

Abstract

本发明提供了一类具有下式所示结构的羟基肉桂酸胺类生物碱（HCA）或其生理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂化物，及其制备方法和用途。所述的羟基肉桂酸胺类生物碱具有u阿片受体激动剂，人COMT抑制剂等多重药理作用，并且具有良好的理化性质和口服生物利用度，细胞实验表明，该类化合物具有显著而长效的抑制COMT活性的作用，可用于易被COMT酶分解而不能发挥作用的药物的辅助药。

Description

一种羟基肉桂酸胺类生物碱及其制备和应用

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体而言，涉及一类羟基肉桂酸胺类生物碱及其制备方法，以及在作为COMT抑制剂的应用。

背景技术

COMT是人体内一种重要的酶，它的活性与众多药物的代谢相关。如，治疗帕金森病的左旋多巴胺，容易被COMT酶代谢为3-氧位-甲基多巴（3-OMD），这使左旋多巴的生物利用度降低，并减少了脑内可利用的左旋多巴总量。为了提高左旋多巴类的生物利用度，需要将该类药物与COMT酶抑制剂同时使用。早前的报道中，诺华制药研发的恩他卡朋片就具有抑制COMT酶活性，提升左旋多巴等药物的生物利用度的作用。但服用恩他卡朋以后，容易让人产生幻觉、眩晕、腹痛、腹泻等不良反应。为了提高左旋多巴类药物的生物利用度，同时减少联合用药带来的副作用，开发新型的COMT酶抑制剂尤为重要。

羟基肉桂酸胺类化合物是一类重要的含酚羟基的化合物，由于其独特的结构，可能具备抗COMT酶的活性。但它在生物体内的合成往往伴随一些极端条件，如植物受损，缺氧等。塘沽特山莨菪是50种基础传统医药之一，是近年在西藏和青海民间调查发掘的镇痛药物。由于其极端的生长环境（缺氧、高寒等），产生羟基肉桂酸胺化合物的可能性较大，故本发明以该药材为主要研究对象，进行羟基肉桂酸胺化合物的发现和活性筛选。

发明内容

本发明的一个目的是提供如式（I）所示的羟基肉桂酸胺类生物碱或其生理上可接受的盐。

化物：

其中，R1，R2，R3，R4，R5，R10，R11，R12，R13，R14，R15各自独立地为H、OH,C1-C6直链或支链烷基、C1-C6卤代直链或支链烷基、C1-C6酰基、芳香基，或R1和R2，R1和R5，R5和R4，R2和R3，R11和R12，R12和R13，R13和R14，R14和R15连接形成-CH2-,-O-;

R6、R7、R8、R9各自独立地为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6卤代直链或支链烷基、C1-C6酰基、芳香基，或R3和R4连接形成-CH=CH-;优选，本发明的羟基肉桂酸胺类生物碱衍生物为下表中1～27所示的化合物

所述生理上可接受的盐为药理学上可接受的盐，可为上述羟基肉桂酸胺类生物碱与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸或组氨酸所成的盐；或其钠盐、钾盐、钙盐以及镁盐所成的盐中的一种或二种以上。

本发明的目的之一即是提出一种羟基肉桂酸胺类生物碱的分析和制备方法。

本发明的羟基肉桂酸胺类生物碱或其生理上可接受的盐既可从山莨菪、烟草等羟基肉桂酸胺类化合物的植物中提取分离得到，也可以用廉价的天然或合成得到。

所述的羟基肉桂酸胺类生物碱的制备方法，既可以从天然产物中提取分离得到，也可以通过合成或半合成方式获得。

所谓的从天然产物中分离得到的方法为：

将含羟基肉桂酰胺类化合物的植物（如山莨菪、卷柏、番茄、番薯、枸杞等），用体积浓度5%-100%乙醇在0-100℃之间提取，每次提取10-300分钟，共提取1-3次，合并提取液，得总提取液1000-2000升，在0-80℃下浓缩至40-80升，提取液用非水SPE方法处理；

非水SPE方法处理过程具体为，取硅胶基质的强阳离子交换（SCX）SPE柱，用纯甲醇活化、平衡，取粗碱溶液上样。用甲醇清洗SPE柱以除去粗碱中的非生物碱；最后用大于0至250毫摩尔/每升的高氯酸铵-甲醇溶液洗脱生物碱；最后，得到山莨菪的生物碱富集片段，该片段所含的非生物碱极少，极大的简化了山莨菪中生物碱的定量分析过程并提高了定量的准确度；

以粒径5-10微米的XCharge C18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和200毫摩尔/每升的硫酸钠水溶液(pH2.3)(B)和纯水(C)为流动相，将生物碱富集片段进行梯度洗脱；洗脱梯度（V/V）为：0-30分钟，5%-15%A，10%B；30-40分钟，15-60%A，10%B；收集一维片段，并用质谱鉴定，纯度在85%以上的化合物不用进行二维制备，脱盐即可得纯化合物，纯度低于85%的一维片段进行二维制备；

二维制备中，以粒径5-10微米的XCharge SCX硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和100毫摩尔/每升的磷酸二氢钠水溶液(pH2.8)(B)和纯水(C)为流动相，进行梯度洗脱；洗脱梯度（V/V）为：0-30分钟，5%-50%A，30%B；收集二维片段，用质谱鉴定，纯度在85%以上的化合物不用进行三维制备，脱盐即可得纯化合物，纯度低于85%的一维片段进行三维制备；

三维制备中，以粒径5-10微米的XCharge C18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和0.1%FA水溶液(B)为流动相，进行洗脱并收集片段用于纯度鉴定。

以天然提取或人工合成下列化合物为原料：

然后，经过按权利要求1通式（Ⅰ）中所述的R1，R2，R3，R4，R5，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15进行衍生，然后对其中的某一羟基进行保护，然后使另一羟基与卤代烃、磺酸酯、酰氯、酸酐、磺酰氯等试剂中的一种或二种以上反应，脱保护后得到单羟基的羟基肉桂酸胺类生物碱衍生物，该类化合物又可进一步与上述试剂反应。

反应中用到的保护基团，可以为酚羟基保护常用的各种保护基团，其中R6优选为甲氧基甲基（MOM)，苄氧基甲基（BnOCH2）等；R7优选为三甲基硅（TMS）,三乙基硅（TES），叔丁基二苯基硅（TBDPS），叔丁基二甲基硅（TBDMS)，二异丙基硅（DIPS），二苯基硅（DPS）和1,1,3,3,-四异丙基二硅氧基（TIPDS）等硅烷保护基中的一种或二种以上。

本发明的再一目的是提供包含治疗有效剂量的上述羟基肉桂酸胺类生物碱或其生理上可接受的盐的药物组合物在作为COMT抑制剂方面的应用。

包括上述化合物和N¹,N¹⁰-di-dihydrocaffeoylspermidine（结构式如下）中的一种或二种以上：

所述羟基肉桂酸胺类化合物作为左旋多巴胺辅助剂的活性成份，与左旋多巴胺一起用于制备治疗COMT酶相关疾病的药物。

所述的羟基肉桂酸胺类生物碱具有u阿片受体激动剂，人COMT抑制剂等多重药理作用，并且具有良好的理化性质和口服生物利用度，细胞实验表明，该类化合物具有显著而长效的抑制COMT活性的作用，可用于易被COMT酶分解而不能发挥作用的药物的辅助药。

附图说明

图1山莨菪生物碱片段一维制备图；

图2F11制备图；

图3化合物10制备图；

图4化合物8制备图；

图5化合物19制备图；

图6F14制备图；

图7化合物9制备图；

图8化合物25制备图；

图9F14制备图；

图10化合物5制备图；

图11化合物20制备图；

图12化合物8的抗人COMT酶活性；

图13化合物10的抗人COMT酶活性；

图14化合物19的抗人COMT酶活性；

图15化合物5HMBC图；

图16化合物8HMBC图；

图17化合物9HMBC图；

图18化合物10HMBC图；

图19化合物19HMBC图；

图20化合物20HMBC图；

图21化合物25HMBC图。

具体实施方式

实施例1：化合物8，10，19的制备

化合物8,10,19是从塘沽特山莨菪中分离得到，前处理方法同专利201110179917.9。将10公斤山莨菪药材用95%乙醇在0-100℃之间提取，每次提取120分钟，共提取2次，共得提取液1500升，在80℃下浓缩至80升，提取液用非水SPE方法处理。具体为，取硅胶基质的强阳离子交换（SCX）SPE柱（20克，60毫升）,用60毫升纯甲醇活化、平衡，取75毫升粗碱溶液上样。用10-60毫升甲醇清洗SPE柱以除去粗碱中的非生物碱。最后用60毫升250毫摩尔每升的高氯酸铵-甲醇溶液洗脱生物碱。最后，我们得到了山莨菪的生物碱富集片段，该片段所含的非生物碱极少，极大的简化了山莨菪中生物碱的定量分析过程并提高了定量的准确度

以粒径10微米的XCharge C18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和200毫摩尔每升的硫酸钠水溶液(pH2.3)(B)和纯水(C)为流动相，将山莨菪生物碱富集片段进行梯度洗脱。洗脱梯度为：0-30分钟，5%-15%A，10%B；30-40分钟，15-60%A，10%B。一维制备图如图1所示，在一维方法中获得片段F11，并将F11用于二维制备。二维制备中，以粒径10微米的XCharge SCX硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和100毫摩尔每升的磷酸二氢钠水溶液(pH2.8)(B)和纯水(C)为流动相，进行梯度洗脱。洗脱梯度为：0-30分钟，5%-50%A，30%B。二维制备图如图2所示，在二维方法中获得片段F11_3,F11_4,F11_5,并用于三维制备。三维制备中，以粒径10微米的XCharge C18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和0.1%FA水溶液(B)为流动相，进行洗脱。F11_3的洗脱条件为：6%A,94%B,最后得到化合物10（图3）。F11_4和F11_5的洗脱条件为：7%A,93%B,最后得到化合物8（图4）和19（图5）。

化合物8为新生物碱，C₂₅H₃₃N₃O₆,MW:471.24白色粉末，易溶于甲醇（化学位移如表1）。

化合物10为新生物碱，C₂₆H₃₇N₃O₇,MW:503.26白色粉末，易溶于甲醇（化学位移如表1）。

表1化合物10和8，C谱和H谱化学位移

化合物19，C₂₅H₃₅N₃O₆,MW:473.25白色粉末，易溶于甲醇。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ6.6(1H,d,J=1.8Hz,H-5′),δ6.6(1H,d,J=1.8Hz,H-5′′),6.6(1H,dd,J=7.8,1.8Hz,H-8′),6.6(1H,dd,J=7.8,1.8Hz,H-8′′),δ6.4(1H,d,J=7.8Hz,H-4′),δ6.4(1H,d,J=7.8Hz,H-4′′),3.1(1H,t,J=6.6Hz,H-9),3.0(2H,t,J=6.6Hz,H-10),2.8(2H,t,J=7.3Hz,H-5),2.7(2H,t,J=7.2Hz,H-7),2.6(2H,t,J=7.2Hz,H-3′′),2.6(2H,t,J=7.2Hz,H-3′),2.3(2H,t,J=7.2Hz,H-2′′),2.3(2H,t,J=7.2Hz,H-2′),1.7(2H,m,H-8),1.7(2H,m,H-4),1.5(2H,m,H-3),1.4(2H,m,H-2);¹³C NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ172.5(C-1′′),172.0(C-1′),145.6(C-7′),143.8(C-6′),143.8(C-6′′),145.6(C-7′′),37.9(C-3′),132.2(C-4′′),132.5(C-4′),119.2(C-9′),119.2(C-9′′),116.8(C-5′′),116.44(C-8′),116.4(C-8′′),115.9(C-5′),115.9(C-5′),46.9(C-5),44.7(C-7),38.2(C-2),37.9(C-2′),37.6(C-2′′),31.1(C-3′),31.0(C-3′′),26.7(C-3),36.0(C-9),26.3(C-8),23.4(C-4).

实施例2：化合物9，25的制备

化合物9,25是从塘沽特山莨菪中分离得到，前处理方法同专利201110179917.9。将10公斤山莨菪药材用95%乙醇在0-100℃之间提取，每次提取120分钟，共提取2次，共得提取液1500升，在80℃下浓缩至80升，提取液用非水SPE方法处理。具体为，取硅胶基质的强阳离子交换（SCX）SPE柱（20克，60毫升）,用60毫升纯甲醇活化、平衡，取75毫升粗碱溶液上样。用10-60毫升甲醇清洗SPE柱以除去粗碱中的非生物碱。最后用60毫升250毫摩尔每升的高氯酸铵-甲醇溶液洗脱生物碱。最后，我们得到了山莨菪的生物碱富集片段，该片段所含的非生物碱极少，极大的简化了山莨菪中生物碱的定量分析过程并提高了定量的准确度

以粒径10微米的XCharge C18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和200毫摩尔每升的硫酸钠水溶液(pH2.3)(B)和纯水(C)为流动相，将山莨菪生物碱富集片段进行梯度洗脱。洗脱梯度为：0-30分钟，5%-15%A，10%B；30-40分钟，15-60%A，10%B。一维制备图如图1所示，在一维方法中获得片段F14，并将F14用于二维制备。二维制备（图6）中，以粒径10微米的XCharge SCX硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和100毫摩尔每升的磷酸二氢钠水溶液(pH2.8)(B)和纯水(C)为流动相，进行梯度洗脱。洗脱梯度为：0-60分钟，30%-45%A，30%B。二维制备图如图4所示，在二维方法中获得片段F14_3,F14_5并用于三维制备。三维制备中，以粒径10微米的XCharge C18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和0.1%FA水溶液(B)为流动相，进行洗脱。F14_3的洗脱条件为：7%A,93%B,最后得到化合物9（图7）。F14_5的洗脱条件为：0-30分钟，5%A-15%A,95%-85%B,最后得到化合物25（图8）。

化合物25为新生物碱，C₂₇H₃₉N₃O₆,MW:501.28白色粉末，易溶于甲醇（化学位移如表2）。

表2化合物25的氢和碳化学位移

化合物9为新生物碱，C₂₅H₃₃N₃O₆,MW:471.24白色粉末，易溶于甲醇。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.0(1H,d,J=1.8Hz,H-5′),δ6.6(1H,d,J=1.8Hz,H-5′′),6.6(1H,dd,J=7.8,1.8Hz,H-8′),6.6(1H,dd,J=7.8,1.8Hz,H-8′′),δ6.8(1H,d,J=7.8Hz,H-9′),δ6.6(1H,d,J=7.8Hz,H-9′′),3.1(1H,t,J=6.6Hz,H-9),3.2(2H,t,J=6.6Hz,H-2),2.8(2H,t,J=7.3Hz,H-5),2.7(2H,t,J=7.2Hz,H-7),7.2(2H,t,J=7.2Hz,H-3′),2.6(2H,t,J=7.2Hz,H-3′′),2.3(2H,t,J=7.2Hz,H-2′′),6.4(2H,t,J=7.2Hz,H-2′),1.5(2H,m,H-8),1.68(2H,m,H-4),1.7(2H,m,H-3),1.6(2H,m,H-2);¹³C NMR(600MHz,DMSO-d6)δ172.4(C-1′′),165.9(C-1′),147.9(C-7′),146.2(C-6′),145.3(C-6′′),143.9(C-7′′),139.6(C-3′),132.4(C-4′′),126.8(C-4′),120.8(C-9′),119.8(C-9′′),115.9(C-5′′),116.2(C-8′),116.2(C-8′′),114.3(C-5′),47.0(C-5),45.0(C-7),38.4(C-2),118.9(C-2′),37.8(C-2′′),139.6(C-3′),31.0(C-3′′),26.6(C-3),36.0(C-9),26.8(C-8),23.7(C-4).

实施例3：化合物5，20的制备

化合物5,20是从塘沽特山莨菪中分离得到，前处理方法同专利201110179917.9。将10公斤山莨菪药材用95%乙醇在0-100℃之间提取，每次提取120分钟，共提取2次，共得提取液1500升，在80℃下浓缩至80升，提取液用非水SPE方法处理。具体为，取硅胶基质的强阳离子交换（SCX）SPE柱（20克，60毫升）,用60毫升纯甲醇活化、平衡，取75毫升粗碱溶液上样。用10-60毫升甲醇清洗SPE柱以除去粗碱中的非生物碱。最后用60毫升250毫摩尔每升的高氯酸铵-甲醇溶液洗脱生物碱。最后，我们得到了山莨菪的生物碱富集片段，该片段所含的非生物碱极少，极大的简化了山莨菪中生物碱的定量分析过程并提高了定量的准确度。

以粒径10微米的XCharge C18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和200毫摩尔每升的硫酸钠水溶液(pH2.3)(B)和纯水(C)为流动相，将山莨菪生物碱富集片段进行梯度洗脱。洗脱梯度为：0-30分钟，5%-15%A，10%B；30-40分钟，15-60%A，10%B。一维制备图如图1所示，在一维方法中获得片段F14，并将F14用于二维制备。二维制备中，以粒径10微米的XCharge SCX硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和100毫摩尔每升的磷酸二氢钠水溶液(pH2.8)(B)和纯水(C)为流动相，进行梯度洗脱。洗脱梯度为：0-60分钟，30%-45%A，30%B。二维制备图如图9所示，在二维方法中获得片段F13_2,F13_4并用于三维制备。三维制备(如图7)中，以粒径10微米的XCharge C18硅胶键合固定相为色谱填料，以乙腈（A）和0.1%FA水溶液(B)为流动相，进行洗脱。F13_2的洗脱条件为：6%A,94%B,最后得到化合物5（图10）。F13_4的洗脱条件为：0-30分钟，7%,93%B,最后得到化合物20（图11）。

化合物5为新生物碱，C₂₆H₃₇N₃O₇,MW:503.26白色粉末，易溶于甲醇（化学位移如表3）。

化合物20为新生物碱，C₂₅H₃₃N₃O₆,MW:471.24白色粉末，易溶于甲醇（化学位移如表3）。

表3化合物5和20的氢和碳化学位移

实施案例4：化合物8对人COMT酶的抑制活性测定（评价本发明部分化合物对COMT酶的抑制作用）

实验流程：以L-dopa甲基化反应为探针反应，借助人肝细胞浆体外孵育体系，测定化合物8对人肝胞浆中COMT酶抑制的IC₅₀，具体实验流程如下：

（1）200微升pH7.4II相代谢反应体系中，加入5mM MgCl₂，2mM二硫苏糖醇，150uM底物L-dopa，人肝细胞浆蛋白浓度为1mg/ml，抑制剂终浓度范围为0.05μM-50μM，于37℃条件下预孵3分钟；

（2）向反应体系中加入甲基化反应辅因子0.2mM S-腺苷蛋氨酸，起始反应；于37℃条件下反应30分钟后，加入200μl乙腈，剧烈震荡后，终止反应；

（3）采用高速冷冻离心机，在20,000×g的条件下，高速离心上述体系20分钟后，取上清，进行LC-MS/MS检测分析；通过检测L-dopa3-位甲基化代谢产物的离子对[M-H]+m/z212.2＞195.1，对甲基化代谢产物进行定量检测。

实验结果：化合物8人体COMT酶呈现出底物依赖性的抑制，图13显示了化合物8对人COMT酶的抑制曲线，其半数抑制浓度为1μM，表明该化合物对人COMT酶有一定的抑制作用。

实施案例5：化合物10对人COMT酶的抑制活性测定（评价本发明部分化合物对COMT酶的抑制作用）

实验流程：以L-dopa甲基化反应为探针反应，借助人肝细胞浆体外孵育体系，测定化合物10对人肝胞浆中COMT酶抑制的IC₅₀，具体实验流程如下：

实验结果：化合物10人体COMT酶呈现出底物依赖性的抑制，图14显示了化合物10对人COMT酶的抑制曲线，其半数抑制浓度为5.6μM，表明该化合物对人COMT酶有一定的抑制作用。

实施案例6：化合物19既N1,N10-di-dihydrocaffeoylspermidine对人COMT酶的抑制活性测定（评价本发明部分化合物对COMT酶的抑制作用）

实验流程：以L-dopa甲基化反应为探针反应，借助人肝细胞浆体外孵育体系，测定化合物19对人肝胞浆中COMT酶抑制的IC₅₀，具体实验流程如下：

实验结果：化合物19人体COMT酶呈现出底物依赖性的抑制，图15显示了化合物19对人COMT酶的抑制曲线，其半数抑制浓度为7.5μM，表明该化合物对人COMT酶有一定的抑制作用。

Claims

1.一种羟基肉桂酸胺类生物碱，其为具有通式（1）所示结构的羟基肉桂酸胺类生物碱、或其生理上可接受的盐、结晶水合物或溶剂化物中的一种或二种以上：

其中，R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12、R13、R14或R15各自独立地为H、OH,C1-C6直链或C3-C6支链烷基、C1-C6卤代直链或C3-C6卤代支链烷基、C2-C6酰基、苯基、呋喃基中的一种；或R3和R4连接形成-CH=CH-；或R1和R2、R1和R5、R5和R4、R2和R3、R11和R12、R12和R13、R13和R14、R14和R15中之一连接形成-CH2-,-O-；

R6、R7、R8、R9各自独立地为C1-C6直链或C3-C6支链烷基、C1-C6卤代直链或C3-C6卤代支链烷基、C2-C6酰基、苯基、呋喃基中的一种;

但不包含以下两种化合物：

2.如权利要求1所述的羟基肉桂酸胺类生物碱，其特征在于，所述化合物具有以下式1～21中之一所示的主体结构：

3.根据权利要求1所述羟基肉桂酸胺类生物碱，其特征是：所述生理上可接受的盐为药理学上可接受的盐，可为上述羟基肉桂酸胺类生物碱与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸或组氨酸所成的盐；或其钠盐、钾盐、钙盐以及镁盐所成的盐中的一种或二种以上。

4.一种权利要求1～3任一所述的羟基肉桂酸胺类生物碱的制备方法，既可以从天然产物中提取分离得到，也可以通过合成或半合成方式获得。

5.根据权利要求4的制备方法，所谓的从天然产物中分离得到的方法为：

6.根据权利要求4所述的羟基肉桂酸胺类生物碱的制备方法，其特征是：以天然提取或人工合成下列化合物为原料：

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：反应中用到的保护基团，可以为酚羟基保护常用的各种保护基团，其中R6优选为甲氧基甲基（MOM)，苄氧基甲基（BnOCH2）等；R7优选为三甲基硅（TMS）,三乙基硅（TES），叔丁基二苯基硅（TBDPS），叔丁基二甲基硅（TBDMS)，二异丙基硅（DIPS），二苯基硅（DPS）和1,1,3,3,-四异丙基二硅氧基（TIPDS）等硅烷保护基中的一种或二种以上。

8.一种权利要求1～3任一项所述羟基肉桂酸胺类化合物的应用，其特征在于：所述羟基肉桂酸胺类化合物作为左旋多巴胺辅助剂的活性成份，与左旋多巴胺一起用于制备治疗COMT酶相关疾病的药物。

9.按照权利要求6所述的应用，其特征在于：所述COMT酶相关疾病为帕金森病。

10.按照权利要求6所述的应用，其特征在于：所述羟基肉桂酸胺类化合物为苯环上带有羟基和烯丙酸基的化合物；

具体为权利要求1和2中所述化合物以及N¹,N¹⁰-di-dihydrocaffeoylspermidine（结构式如下）中的一种或二种以上：