CN104271169A - 围手术期对于通过非自然孔道插入的医疗器械进行消毒的方法和涂药器 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于对器械插入孔道进行消毒的器具和方法，主要目的是防止产生导管性败血症，上述器具和方法能显著减少病菌(包括较深皮肤层中的病菌)通过非自然孔道中所插入医疗器械(比如导管)引起的感染，并可对围手术期被污染医疗器械进行消毒。器械插入孔道消毒通过对人体手术切口所插入医疗器械(在使用之前)进行围手术期涂层的方法实现，其中需要借助涂药器涂敷一种粘稠的或泡沫状的、至少含有一种抗感染化合物的药物制剂(这种药物制剂最好是含有奥替尼啶的凝胶)，这样在使用上述医疗器械时，药物制剂(尤其)可以在器械插入孔道开始的几毫米内起到作用。此外整个带有涂层的表面具有快速有效的消毒效果。

Description

围手术期对于通过非自然孔道插入的医疗器械进行消毒的方法和涂药器

技术领域

在通过医疗器械引起的败血症中，导管性败血症所导致疾病和死亡病例占了很大一部分，而它们属于治疗患者其它严重疾病过程中在理论上可以避免的医院感染范围。这些问题每年仅在德国就导致数千死亡病例并耗资达十亿欧元。

鉴于导管性败血症的发病规模和后果，迫切需要研发更好的方法和器具，以减少与导管性败血症相关的感染和死亡病例。

导管性败血症问题的原因主要在于：导管插入时只能对皮肤表面进行消毒，没有方法和制剂同时对器械插入孔道实施消毒，而大多数污染导管的病菌源自器械插入孔道。也就是说，带有毛囊、皮脂腺或汗腺的深层皮肤同样包含病菌，皮肤表面消毒剂不能接触到这些病菌。尤其对于源自较深皮肤层的病菌感染问题，到目前为止尚无解决方案。

本发明首次提供的方法和器具，用于防止器械插入孔道中的可繁殖病菌污染医疗器械，并从而减少导管性败血症的产生。

背景技术

人们已经知道在导管上使用有抗菌效果的氯己定涂层。导管在生产期间已具有一最终的涂层。相对于无涂层导管，涂层要额外花费30-40美元，故这种涂层仅用于少数导管。当穿过皮肤时导管处于干燥状态，但干燥状态下的涂层不起作用。所以尽管采用了涂层，导管上还是会产生带有病菌的生物膜。

有一种插入尿道导管时使用的产品Instillagel，它是一种粘稠的凝胶。该产品提供局部麻醉药(利多卡因)和润滑剂，并在纤维素凝胶基质中包含无效剂量(0.05％)的氯己定。这种产品未计划也不允许用于血管内导管。另外还有一种产品Tegaderm CHG，它是一种用于覆盖所使用导管插入位置的膏药贴。该产品包含一个固体凝胶层，氯己定(2％)在较长期间内从凝胶层中缓慢释放，以防止伸出导管的皮肤位置发生感染。因而这种产品既不能也未计划用于防止导管插入期间的导管污染(其可导致脓血症)，而是仅用于插入导管之后。

文件US 5015228公布了一种凝胶膏药贴，从人体血管中取出液体(血液)或者向人体血管中输入液体(药物)之前，这种产品对于刺入位置的皮肤表面以及针头进行消毒。这种凝胶膏药贴同样包含带有消毒剂的固体凝胶层。但是US 5015228设计的消毒物质只能有条件适用，因为这些物质为了发挥消毒作用需要很长时间、和/或不能进入人体(缺少相容性)。这种凝胶膏药贴不具有优势，因为它会额外增加寻找静脉的困难，因为虽然薄而透明，但它毕竟是皮肤上的附加固体层，对于需穿刺静脉的触摸和查看存在影响。另外在穿过凝胶时针头可能被压出的凝胶堵塞。

文件DE 19830421A1描述了一种装置，用于治疗以及护理身体切口边缘区域和/或者患者皮肤和所插入医疗器械(比如导管、固定螺栓、软管)之间的区域，这些区域是病菌侵入位置。该装置设计用于医疗器械插入之后。

上述文件所公布产品带有一个粘接在皮肤上的塑料片，其作用是将细菌侵入位置(伤口)与大气中的污染因素间隔开。产品还带有一个用于抗菌凝胶或软膏的孔，凝胶或软膏保持细菌侵入位置周围的皮肤湿润、并可包含对伤口起到消毒作用的抗菌成分。文件DE 19830421公布的装置用于在外科手术结束后提供保护，以促进伤口愈合并防止病菌侵入位置出现来源于外部(通过外部因素)的事后感染。

文件WO2000033895公布了一些半胱氨酸衍生物，比如与导管生物膜治疗所用抗生素相结合的N-乙酰半胱氨酸。

在美国(每年)重症加强护理病房内一千五百万个采用中心静脉导管的治疗日(又称：中心静脉导管(CVC)治疗日)中，会产生八万例导管所致血流感染(导管相关性血流感染(CRBSI))，也就是说每一千个中心静脉导管治疗日产生大约5.3例感染。估计这一比例相当于在所有医院科室包括重症加强护理病房中，产生大约二十五万例血流感染(即blood streaminfections(BSI，血流感染))。(参见O’Grady等人编著的《血管内导管相关性感染预防指南》，CID 2011:52)。每例感染将产生两万美元(Warren统计，2006)至三万三千美元(Mermel统计，2000)的额外治疗费用，每年的总费用合计为五十至八十亿美元。每年由此导致的死亡病例为24300例(2006)(参见Wenzel R和Edmond M.的文章，载于《新英格兰医学杂志》2006；355:2781-2783)。在德国，重症加强护理病房内每年四百七十万个中心静脉导管(CVC)治疗日中，会产生一万两千例导管所致血流感染(又称：导管相关性血流感染(CRBSI))，而且在2000年和2008年之间发生率呈上升趋势(每一千个中心静脉导管治疗日产生的感染病例分别为：1.8、2、2.5或2.6(KISS，Petra Gastmeier))。不过据推测这些数字并不完整，因为大部分病例报告建立在自愿基础上(《Geffer博士的个人报告》，KISS)。导管性败血症每年在德国导致六千至一万个死亡病例。

在内窥镜手术中，只有关节镜检查具有0.2-0.4％的感染概率。这时皮肤菌群中的葡萄球菌是主因。

导管性败血症中最常见病菌包括正常皮肤菌群中的一些病菌比如凝固酶阴性葡萄球菌(中心静脉导管(ZVK)性败血症中最常见病菌)以及肠球菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、克雷伯氏菌属、金黄色葡萄球菌(其中包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)、肠杆菌属和大肠杆菌。

只是在皮肤表面消毒。但是更深层尤其是带有皮脂腺或汗腺的毛囊同样包含病菌，消毒剂不能充分接触到这些病菌，从而使导管在插入时受到病菌污染。出于上述原因(比如)全部血培养的大约10％呈现假阴性。

在存在异物如导管的情形下，极少量病菌的转移也是十分危险的。Elek和Conen2在1957年声称：仅100个与异物(此处为缝合材料)相联系的葡萄球菌(化脓性)*，就会在健康人的皮肤中导致严重感染。与之相反，在没有异物的情况下人体可以耐受超过一百万个病菌。这就说明，在异物存在时，极少量病菌就可能导致严重感染。

此外手术室内并非处于无菌状态，只是病菌数量少而已。因此可能通过空气、液滴和接触感染，并会使导管受到污染。

目前导管插入在无菌状态下(通常在OP中)进行。其中的关键问题是穿刺位置消毒。消毒主要通过基于酒精的消毒剂完成，偶尔也使用基于水的聚乙烯吡咯烷酮碘液。通过这种消毒方法可以使大约99％的皮肤表面病菌失去活性。

基于酒精的消毒剂除了酒精之外，还可以含有其他具有消毒效果的化合物比如葡萄糖酸氯己定(以下称为“氯己定”)或盐酸奥替尼啶(以下称为“奥替尼啶”)。

鉴于导管性败血症的发病规模和后果，迫切需要研发更好的方法和器具，以减少与导管性败血症相关的感染和死亡病例。尤其对于源自较深皮肤层的病菌感染问题，到目前为止尚无解决方案。导管从其包装中取出之后可能受到细菌污染并在这种状态下使用的问题，现在同样没有解决方案。

发明内容

本发明提供相应的器具和方法，其作用是显著减少病菌(包括较深皮肤层中的病菌)转移到待插入非自然孔道中的医疗器械(比如导管)上，并改善围手术期被污染医疗器械(比如导管)的消毒效果。除此之外，通过本发明还可以对身体中因插入医疗器械而产生的器械插入孔道进行有效消毒。

如果没有不同说明，为某些实施例描述的参数和特性同样适用于本文件中公布的所有其他实施例。如果没有不同规定，以百分数说明的数据表示重量百分比。

在一个实施例中，本发明涉及一种方法，用于对插入人体手术切口中的医疗器械(尤其是血管内导管)进行围手术期的消毒，其中需要将一种粘稠的或泡沫状的、至少含有一种抗感染化合物的药物制剂，涂抹到使用之前的医疗器械上。

本发明尤其涉及一种对于人体手术切口中所插入医疗器械(尤其是血管内导管)、和/或通过体内插入医疗器械所产生器械插入孔道进行围手术期消毒的方法，其中需要将一种粘稠的或泡沫状的、至少含有一种抗感染化合物的药物制剂，涂抹到使用之前的医疗器械上，其特征在于：配制了一种药物制剂，该制剂与医疗器械接触后以膜状粘附在医疗器械上，向人体内插入医疗器械时，至少有一部分膜状粘附的药物制剂至少能够进入表皮。

在本发明中“围手术期”是指即将手术之前、手术期间和紧靠手术之后的一段时间，尤其是指即将手术之前或即将使用医疗器械之前(比如插入导管之前，尤其是在手术前、手术中和手术后插入导管之前)的时间。“即将”(或“紧靠”)是指与手术(即手术和/或使用一种医疗器械)之间的一段间隔，这个时间间隔小于1小时、小于45分钟、小于30分钟、小于20分钟、小于15分钟、小于10分钟或小于5分钟、小于2分钟或小于1分钟。因而在一个“即将使用医疗器械(比如在手术期间)”的时间间隔中，上述时间说明针对的是使用医疗器械(包括在手术过程中)之前的时间间隔。

人体手术切口是指通过外科手术产生的、非自然存在的身体开口，通常用于在身体内完成一项外科手术。比如将医疗器械(比如导管或静脉留置针)插入血管所需切口、微创手术用内窥镜切口等，都属于上述人体手术切口。

插入已制作(或需制作)人体手术切口的医疗器械主要为杆状(横截面直径与长度之比小于1/10)，也可以采取可弯曲结构。本发明中所使用医疗器械在插入人体时需要穿过皮肤，为此通常采用锋利的刀具(比如通过一个针头)将皮肤切开。本发明所述医疗器械包括：血管内导管、腹膜导管、电极、分流管、引流管、静脉留置针、采血用针头、定位销(固定器械向外伸出的金属丝)等等。其中同样包括带管体医疗器械(比如内窥镜)以及穿刺皮肤的套针(比如为了进行关节镜检查、腹腔镜检查和其他手术方法)。上述概念中不包含的，主要是那些不穿过皮肤的医疗器械(比如导尿管、胃镜、结肠镜或支气管镜)。

导管是带有一个或多个空腔的可弯曲或固定式空心细管，包含至少一个入口和出口，可选择配置一个远端(即远离身体端)输送装置。血管内导管包含医学上所有的常用导管，比如输入液体物质所用导管、排出液体(比如血液)所用导管、气体导管(比如分流管)以及心脏导管、静脉留置导管(比如用于颈内静脉或锁骨下静脉)。

药物制剂以膜状涂抹到导管上。制剂粘度选择原则是：能够作为膜(连续膜或(几乎)完整覆盖表面的膜)、尤其是在湿润状态下粘附在医疗器械上。导管上所涂敷制剂层的厚度可以在10pm至500pm之间，但也可以选择更大厚度。药物制剂膜层厚度大于等于10pm时，就可以涂敷数量足够的抗感染化合物，从而实现抗感染效果。较好的做法是膜层厚度不超过3mm，不超过2mm更好。最小膜层厚度最好达到0.1mm。其中涂层至少要覆盖医疗器械留在体内表面的80％，90％更好，最好是至少覆盖95％或100％。

本发明所述粘稠药物制剂的配制要求是：一旦涂抹到医疗器械上，基本保持涂抹后的形状。药物制剂最好以膜状或层状涂抹到医疗器械上。在本发明的一个优选实施例中，药物制剂粘度具有以下特征：只要没有剪切力的作用，药物制剂一直以膜的形式附着在导管上。药物制剂膜可以拭去。

这些特征可以(比如)通过将一种液体(尤其是水性液体)与一种凝胶形成剂、触变胶或增稠剂相混合而实现。例如可以使用以下物质：膨润土、硅酸、聚丙烯酸(PAA，比如卡波姆)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸酯、纤维素和纤维素衍生物比如羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶、羟丙甲纤维素、白明胶、果胶、酪蛋白、琼脂、淀粉、胺黄树胶、聚乙二醇、天然或合成白蛋白及其混合物、透明质酸、聚乙二醇、卵磷脂、甘油、葡萄糖、羟丙基甲基纤维素、丙二醇和/或聚山梨酯80、右泛醇和多醣(比如角叉菜胶)。凝胶形成剂最好使用一种卡波姆。卡波姆包括(比如)聚羧乙烯ETD2020、1342、1382或卡波姆974P。触变胶包括(比如)含有热解硅石(采用医药级质量，每克用于100-600 ²表面)成分的液体。在本发明的一个优选实施例中，凝胶形成剂可以在无并发症的情况下与人体相容。凝胶形成剂最好不含纤维素或纤维素衍生物。

通过药物制剂的上述特性也可以实现以下目的：使用医疗器械之前或者使用将药物涂抹到医疗器械上的涂药器时，药物制剂不会流下来。

药物制剂中凝胶形成剂的典型重量百分含量为0.01％至20％，重量百分含量位于以下范围时更加有利(合理性依次递增)：0.1％至10％、0.2％至5％、0.3％至2％，其中均参照药物制剂。如果凝胶形成剂为聚乙烯醇，则药物制剂中的聚乙烯醇重量百分含量位于0.1％至20％之间，较有利的重量百分含量位于2％至10％之间，比如3％、4％、5％、6％、7％、8％或9％。重量百分含量为5％更是特别有利。如果凝胶形成剂是聚丙烯酸，比如一种卡波姆，则凝胶形成剂的典型重量百分浓度位于0.1％至2％之间，较有利的重量百分浓度位于0.2％至1.5％之间，比如0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％或1.4％。重量百分浓度位于0.5％至0.7％之间时更加有利。

一般来说，药物制剂的pH值具有生理相容性。制剂pH值位于4至8之间的范围内，位于5至8之间时比较有利，位于5至7之间时将特别有利。除此之外在本发明框架内可以进行以下设计：药物制剂至少包含一种酸和/或碱，用于调节pH值，尤其是调节具有生理相容性的pH值，最好形成一种缓冲系统。专业人员都熟悉相关缓冲系统，因此在这里不需要对此做进一步阐述。

本发明所述药物制剂含有至少一种抗感染化合物。

概念“抗感染”是指一种化合物至少对微生物有灭活作用。有效剂量的抗感染化合物的副作用最好可以忽略不计，尤其是在与血液或血管接触的时候，不过可以在某个可承受的程度上具有体细胞毒性(比如乙醇)。抗感染化合物或药物制剂已经广为人知。

原则上具备高度人体相容性的所有抗感染化合物都适合用于本发明。此外至少一种抗感染化合物的浓度能够确保其抗感染效果。

在本发明的一种优选实施例中，药物制剂的抗感染化合物从氯己定、奥替尼啶或两者的组合中选取。

如果药物制剂包含奥替尼啶(1，1'-(1，10-癸二基)二[4-(辛基氨基)吡啶]-二氯化物或(1，1'-十甲烯基[(1，4-二氢-4-辛基亚氨基)吡啶]二氯化物C36H64N4Cl2)或它的盐类、尤其是二盐酸奥替尼啶，那么这些成分的重量百分含量通常为0.01％至2％、尤其是0.02％至1％，较有利的重量百分含量位于0.03至0.5％之间，重量百分含量为0.03-0.12％(比如0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.11％、0.12％)时更加有利，以上数据均参照药物制剂。

令人吃惊的是，相对于0.1％的传统浓度，奥替尼啶浓度为0.05％时也具有足够好的效果并且刺激性更小。

发明人不想确认一种作用机制，认为出现这种情况的原因是：在涉及凝胶总量的凝胶配方中，(奥替尼啶)存在较小的分布体积。

在药物制剂抗感染化合物的另一种优选实施例中，还包含重量百分含量为0.5至4％(最好是2％)的2-苯氧乙醇。

氯己定的重量百分含量可以为0.1至5％、最好为0.5至2％(比如1％或1.5％)。一种优选抗感染药物制剂包含作为抗感染化合物的葡萄糖酸氯己定，其典型重量百分浓度为0.1至5％、最好为0.5至2％(比如1％或1.5％)。

在本发明的另一个优选实施例中，抗感染化合物从季胺类化合物或这些化合物的组合中选取，比如氯化十六烷基吡啶(浓度为0.01％至0.05％、最好为0.03％；也可以与0.1％海克替啶一起使用)、溴化十六烷基吡啶、十六烷基三甲基溴化铵或氯化苯二甲烃铵(优选浓度为0.05％-0.5％)、2-苯氧乙醇、三氯生、乙醇、异丙醇、聚己缩胍(优选浓度为0.01-20％，浓度位于0.05至0.5％之间时较有利，如果与浓度基本相同的十一碳烯酰胺丙基甜菜碱配合使用更为有利)、聚乙二醇。在本发明的另一个优选实施例中，除了奥替尼啶或氯己定之外还包含以上化合物。

在本发明的另一个优选实施例中，抗感染化合物从以下物质或其组合中选取：杆菌肽、短杆菌肽、硫酸多粘菌素B、新霉素、褐霉酸、庆大霉素、红霉素、氯霉素、四环素(米诺环素、强力霉素)或促旋酶抑制剂(左氧氟沙星，环丙沙星)、利福平(Rifampin)、利福平(Rifampicin)、林肯酰胺、三甲氧苄二氨嘧啶/磺胺甲恶唑、万古霉素、利奈唑胺、莫匹罗星。这些有效物质的重量百分含量通常不超2％。在本发明的另一个优选实施例中，除了奥替尼啶或氯己定之外药物制剂还含有以上化合物。

在本发明的一个优选实施例中，药物制剂还含有从聚维酮碘、苯氧乙醇或其组合中选取的抗感染化合物。

聚乙烯吡咯烷酮碘＝聚维酮碘＝聚乙烯吡咯烷酮-I的通常浓度为4％至12％、尤其是5％。优选抗感染化合物或其混合物包括盐酸奥替尼啶(0.03-0.12％)，单独使用或与2-4％的苯氧乙醇、0.5-5％的氯己定一起使用，也可以使用葡萄糖酸氯己定、促旋酶抑制剂(比如氧氟沙星)或葡萄球菌专用抗生素(比如褐霉酸)、利福平和其他药物。

抗感染化合物也可以作为脂质体存在或存在于脂质体中，脂质体在涉及憎水表面和混合物不相容性时具有优势。

本发明所述方法可以减少血管内插入医疗器械所导致败血症、尤其是导管性败血症病例数量。概念“医疗器械所导致败血症”是指：为了实现医学目的(通过医疗器械)向体内插入异物引起的败血症。其中主要涉及以下类型的医疗器械：在患者体内留置的时间经历多个病原体(比如葡萄球菌)复制循环，从而可能产生生物膜以及危险的、与异物相关的、主要涉及血液的败血症。通过采用本发明所述方法，不但可以减少败血症所致死亡病例数量，而且也能减少败血症导致的较长卧床时间。同样不可忽略的是，本发明所述方法还能从总体上减轻医生、医院和卫生系统的负担。发明人不想局限于某一科学理论，认为上述成果是通过与本发明相关的三方面作用实现的：

●表面消毒不能接触到的、较深层皮肤中的感染病菌，通常在导管穿过皮肤时附着在导管上。通过在导管上涂敷抗菌膜，一方面减少了附着的感染病菌，另一方面还可以通过抗菌效果将病菌灭活。

●取出导管后紧接着对于到达导管的病菌(比如通过微滴感染或通过与未消毒表面接触从空气中吸附病菌)进行灭活。

●洗涤效果医疗器械上的洗涤效果通过以下途径实现：本发明所述药物制剂以膜状涂敷在医疗器械上，并在插入皮肤时从导管上刮下，这样在穿过皮肤的位置，病菌离开医疗器械转移到药物制剂中，而导管插入皮肤过程中入口位置被刮下的凝胶数量不断增加。

换言之，通过药物制剂粘度可以实现以下目的：一方面在插入血管之前药物制剂保留在医疗器械上；另一方面当医疗器械插入血管时涂敷的药膜量出现减少(“被刮下”)并被抹平，因为医疗器械(比如导管)将穿过皮肤刺入位置产生的制剂药滴。这一过程除了涂抹之外还具有再一次的“洗涤效果”。尽管如此，药物制剂还是能够在器械插入孔道中起作用，因为少量的药物制剂被带入皮肤中，从而在表皮和部分真皮中起到效果，并最终被真皮内的胶原纤维束截留。在这些范围内通常存在医疗器械插入时吸附到上面的病菌。因此本发明所述方法还能实现对器械插入孔道进行消毒的目的。

本发明所述方法也可用于采血。全部血培养中有大约有10％呈假阳性。这一情况导致产生巨额费用并延迟了必要的诊断。为了进行血培养而采血的针头，可以通过本发明所述方法以有利方式避免受到病菌污染，以降低假阳性血培养比例。

在本发明的一种优选实施例中，药物制剂以凝胶的方式出现。

在本发明范围内，凝胶主要是指凝成胶状的液体，可以借助于适合的膨胀剂(又被称为凝胶形成剂)生产。凝胶最好是至少包含一个固相和一个液相的细分散系统，其中膨胀剂或凝胶形成剂构成固相。在本发明范围内，液相既可以是溶液，也可以是分散液，分散液本身可以是固-液分散液。通过凝胶形成剂的作用，构成凝胶的细分散系统中将形成一种网络结构，从而影响混合液的粘度，这一过程通常可被视为“凝胶化”或“增稠”。凝胶可被描述为粘弹性流体，也就是说凝胶的流动特性介于理想液体和理想固体之间。在本发明范围内使用的凝胶既不能撕裂也不能切割。

如果本发明所述药物制剂的Brookfield粘度为10-100(Brookfield，cPx 1000.20rpm)(其中1cP＝1mPa.s＝0.001Pa.s)或动态粘度为10000-100000mPas，可以获得功能特别强大的凝胶类或增稠物质的特性。在本发明的一个优选实施例中，药物制剂的动态粘度η(mPa·s)大于1，η(mPa·s)大于4更好、大于5时还要好、最好大于20。粘度最好低于100Pa·s。凝胶(比如聚丙烯酸凝胶，尤其是含有EDT2020的凝胶)优选粘度范围是20至60Pa·s。

本发明所述药物制剂还可以包含一种用于对药物制剂涂抹进行视觉控制的颜料。

除此之外还可以添加稳定剂，比如对于凝胶基质或至少一种抗感染化合物起到稳定作用的如下稳定剂：EDTA(乙二胺四乙酸)、乙二醇-双(氨基乙基醚)-N,N'-四乙酸(EGTA)、葡萄糖酸钠或其他稳定剂，其中重量百分浓度为0.0001％至1％。其中也可以使用表面活性剂，比如聚山梨酯、非离子表面活性剂Triton、Tween或其他表面活性剂，重量百分浓度为0.0001％至0.1％。表面活性剂可以提高憎水表面的润湿性。

还可以在药物制剂中添加防腐剂，比如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯。

此外本发明所述药物制剂还包含至少一种多元醇。多元醇一方面作为保湿剂并在对本发明所述药物制剂理想粘度特性调节过程中提供支持，另一方面还可用作额外提高本发明所述药物制剂稳定性的赋形剂。多元醇可以从二醇、三醇、四醇中选取，比如甘露醇或山梨醇。

在本发明范围内采用以下做法具有优势：多元醇从聚乙烯醇、甘油、乙二醇、(聚)烷撑二醇及其组合和混合物、尤其从烷撑二醇或聚烷撑二醇中选取，选用丙二醇将特别有利。

如果本发明所述药物制剂含有多元醇，则多元醇的重量百分含量可以位于10％至80％之间、尤其是位于15％至70％之间、最好位于20％至60％范围内，均参照药物制剂。

本发明所述药物制剂通常还含有水，其中水的重量百分含量至少为10％、尤其是至少为20％、最好是至少为30％，以上数据均参照药物制剂。

在这一方面，药物制剂中较为合理的含水量(重量百分含量)位于10％至99％范围内、尤其是处于80％至85％之间，含水量(重量百分含量)为80％至99.5％时将特别有利，以上数据均参照药物制剂。

通过以下做法可以得到特别稳定并方便使用的药物制剂：本发明所述药物制剂包含至少一种多元醇和水组成的混合液。其中水的质量百分含量(参照混合液)至少为10％、尤其是至少为30％、最好是至少为50％。除此之外根据本发明采用以下做法特别有利：药物制剂中水与醇类的重量之比位于9:1至1:5的范围内、尤其是位于3:1至1:3之间、更好的做法是位于2:1至1:2之间、最好位于1.5:1至1:1.5之间。

除了以上实施例(比如凝胶)，粘稠的药物制剂还可以是符合上述标准的、无水的、具有生物相容性的脂类或油类(比如大豆油、橄榄油)，尤其是它们与水的混合液(乳状液)。

药物制剂也可以是泡沫状。为此药物制剂含有至少一种在适合条件下促进药物制剂起泡的化合物(见下文)。适合的发泡剂包括(单独或配合使用)：表面活性化合物如洗涤剂(表面活性剂)(聚山梨酯，非离子表面活性剂Triton、Tween，重量百分浓度为1％至0.1％)、或蛋白质比如天然或合成白蛋白(重量百分浓度为0.1％至50％)和/或聚乙烯醇等等，使用时配合一种水性溶剂，溶剂中还含有一种推进剂。这种推进剂可以是溶解或化合的二氧化碳、氮气或丁烷。

另外可以通过以上添加剂，在不使用推进剂的情况下产生液体泡沫，具体做法是：将添加剂置于一个带有开放式小孔的柔性固体泡沫(比如聚氨酯)中，通过这种固体泡沫，多次挤压过程中在起泡情况下空气与液体相混合。聚乙烯醇凝胶特别容易起泡沫。

在本发明的一种优选实施例中，抗感染药物制剂借助于涂药器进行涂敷。在本发明一个特别有利的优选实施例中，涂药器是以下所述的、具有本发明特征的涂药器。

涂药器可以是一种无菌的一次性医疗产品，也可以设计为可重复使用形式(只要涂药器的组成部分由可消毒和/或可灭菌材料制成)。

在本发明的一种优选实施例中，药物制剂作为聚丙烯酸凝胶、尤其是卡波姆凝胶存在，其中聚丙烯酸的重量百分含量最好位于0.1％至2％范围内，比如是0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、1％、1.5％。

概念“卡波姆”是一个关于聚丙烯酸(PAA)均聚物的一般性概念。可以买到的卡波姆通常是具有不同分子量的白色粉末，它可以(比如)用作乳状液稳定剂或增稠剂。比如可以使用卡波姆940、947、943或者使用作为聚羧乙烯Carbopol(Lubrizol公司品牌)的卡波姆。

附加使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)表明具有优势，因为憎水表面上药膜的稳定性得到了改良(也就是说：尽管存在各种力比如重力或亲水/憎水相互作用力的影响，涂层仍能保持原状)，并且能够极大改善奥替尼啶或氯己定在药物制剂(比如凝胶)中的可混合性。为此奥替尼啶或氯己定将首先溶解于聚乙烯吡咯烷酮中，然后与凝胶相混合。聚乙烯吡咯烷酮的重量百分含量可以位于0.1％至6％之间。因而在本发明的另一个优选实施例中，药物制剂还包含聚乙烯吡咯烷酮，其重量百分含量位于0.1％至6％之间、尤其是位于0.1％至5％范围内，重量百分含量为0.5％至5％时更加有利，最好位于1％和3％之间(比如2.1％、2.2％、2.3％、2.4％或2.5％)。在本发明的一个优选实施例中，药物制剂作为聚丙烯酸凝胶、最好作为卡波姆凝胶而存在，并且含有聚乙烯吡咯烷酮(比如按照以上所述重量百分浓度)。

聚乙烯吡咯烷酮是单体N-乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，又被称为Povidon、polyvidon。Povidon(聚乙烯吡咯烷酮)通常会说明分子量，比如Povidon K90、K30、K25，此外在市场上可以买到商标为(BASF公司)、(ISP公司)的聚乙烯吡咯烷酮产品。

在本发明一个特别有利的优选实施例中，药物制剂包含聚丙烯酸(比如卡波姆)或聚乙烯醇(作为凝胶形成剂)、聚乙烯吡咯烷酮和奥替尼啶和/或氯己定，所有这些成分的浓度范围均已在文中的其他位置加以说明。

在本发明另一个特别有利的实施例中，药物制剂包含0.2％-1％的卡波姆、0.01％-0.12％的奥替尼啶。比如产品可包括0.03％-0.07％的卡波姆(比如聚羧乙烯Carbopol ETD 2020NF)、0.04％-0.1％的奥替尼啶以及0.5％-5％的聚乙烯吡咯烷酮K90(M 360000 g/mol)。

在本发明的另一个优选实施例中，设计了用于较长时间留置在体内的、插入人体手术切口的医疗器械。在这里的用语“较长时间留置”，是指留置时间为0.5天至三个月，其中典型留置时间为3-28天、比如8至12天(例如重症加强护理病房中的患者通常属于这种情况)。

此外本发明还涉及一种药物制剂，它包含至少一种抗感染化合物并具有以下特征：配制的药物制剂与一个围手术期插入人体手术切口的医疗器械接触后，能够以膜状附着在医疗器械上；向体内插入医疗器械的过程中，至少有一部分呈膜状附着的药物制剂能够至少进入表皮中。

在另一个实施例中，本发明涉及上述药物制剂的以下用途：对于一个插入人体手术切口的医疗器械(尤其是血管内导管或内窥镜)进行围手术期消毒，对上述医疗器械进行洗涤，作为上述医疗器械上的抗附着剂或润滑剂，对于将医疗器械插入人体所产生的器械插入孔道进行消毒。

在另一个实施例中，本发明涉及一种插入人体手术切口(尤其是插入血管)的医疗器械，其中一种粘稠或泡沫状的、包含优先选自氯己定和奥替尼啶的抗感染化合物的药物制剂，粘附在医疗器械上，这种医疗器械的特征：配制的药物制剂在接触后以膜状附着在医疗器械上；医疗器械插入人体过程中呈膜状附着的药物制剂至少能够进入表皮中。

除此之外，本发明还涉及一种药物制剂的生产方法，它至少包含一种抗感染化合物，用于对插入人体手术切口的医疗器械进行围手术期消毒、或者对将医疗器械插入人体所产生的器械插入孔道进行消毒。这种生产方法包括：(a)生产一种凝胶、尤其是聚丙烯酸(最好是卡波姆)凝胶或聚乙烯醇凝胶，用水制作，pH值位于5至8范围内；(b)将从奥替尼啶和氯己定中选择的抗感染物质溶解在聚乙烯吡咯烷酮中；(c)混合步骤(a)中生产的凝胶和步骤(b)中制作的溶液，使得药物制剂中凝胶的重量百分含量位于0.1％至20％范围内(比如聚丙烯酸重量百分含量位于0.1％和2％之间或聚乙烯醇重量百分含量位于0.1％和20％之间)、抗感染物质的重量百分浓度位于0.01％至2％范围内、聚乙烯吡咯烷酮的重量百分浓度位于0.1至5％范围内。

聚丙烯酸或聚乙烯醇凝胶生产方法在现有技术条件下已经广为人知。一般要将要求数量的物质置于水中并静置以便吸水膨胀。通常的吸水膨胀时间为30分钟至2小时。

颜料、防腐剂、护理剂、稳定剂以及保湿剂是可以采用的附加成分，这些成分在现有技术条件下已经广为人知。

用于对可插入或需插入人体手术切口的医疗器械进行围手术期消毒的涂药器，同样是本发明的目的。其中涂药器按照以下方式设计：至少包含一种抗感染化合物的粘稠或泡沫状药物制剂，可以通过涂药器和医疗器械之间的相对运动涂抹到医疗器械表面上，其特征在于：涂药器带有一个抗感染药物制剂截留装置，其中涂药器被设计成基本为空心的、包含一个锥形收缩段的储药器，锥形收缩段最好位于运动方向上的后部。

在本发明的一个优选实施例中，涂药器上的截留装置位于运动方向上的后部。在本发明的另一个优选实施例中，涂药器的锥形收缩段位于运动方向上的后部。

如果没有不同说明，则为上述实施例描述的参数和特性同样应用于本发明中公布的其他所有实施例。这一规定尤其适用于需要通过涂药器使用的抗感染药物制剂。

在本发明的一种优选实施例中，涂药器的锥形收缩段相当于截留装置。

截留装置可以将多余凝胶截留下来。此外借助截留装置还可以通过凝胶穿越孔进行涂敷并将涂敷的凝胶抹平。

在本发明的另一个优选实施例中，还可以在运动方向上位于前方的涂药器末端布置另外一个截留装置。这个截留装置可以设计为(比如)封闭上述末端的弹性膜片，采用(比如)薄膜状的塑料或金属制造。截留装置中存在一个用于穿越涂药器的开口。

在本发明的另一个优选实施例中，锥形收缩段带有多个缝隙，这些缝隙最好从运动方向上位于后部的锥形段末端沿轴向布置。如果涂药器包含一个锥形收缩段，则最多只能有一个缝隙是连续贯通的，以确保涂药器为一体式结构。

在本发明的另一个优选实施例中，锥形收缩段基本为截锥体形状，换句话说就是不存在圆锥顶。尽管如此，锥形收缩段通过相应设计使得其末端侧、也就是截锥体顶面范围得到封闭，以至于包含至少一种抗感染化合物的药物制剂不能自行(即在无外部作用的情况下)从涂药器中流出。

截锥体状的锥形收缩段，可以在运动方向上的后部带有一个开口，不过这个开口要通过相应设计，使得包含至少一种抗感染化合物的药物制剂不能自行(即在无外部作用的情况下)从涂药器中流出。这种开口的直径可以(比如)位于0.5至4mm之间，比如大约为0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3(比如1.35)、1.4、1.5或1.6mm。

在本发明的一个可选实施例中，锥形收缩段基本为圆锥形，也就是说带有圆锥顶。这个圆锥顶最好不进行封闭，而是通过相应设计，使医疗器械穿越涂药器时可以从顶端拉出。如果封闭顶端，可以通过设计，使得医疗器械穿越涂药器时能够轻易穿过这个顶端。如果医疗器械不必穿越涂药器，而是插入涂药器中并重新拉出，则顶端应具有以下特性：通过医疗器械的意外撞击而在圆锥顶端产生的短暂压力，不会对涂药器造成不良影响。

在涉及锥形收缩段形式时，概念“基本”是指一个圆形的基本形状存在向后(在运动方向上观察)逐渐变细的趋势。换言之，锥体或截锥体的侧壁也可以通过不规则形式(比如摆动式或波纹式)收缩变细。

在本发明的另一个优选实施例中，涂药器包含两个前后相接的锥形收缩段，它们具有不同的角α，其中在运动方向上位于前部的锥形收缩范围，角度小于在运动方向上位于末端的锥形收缩范围。

涂药器可以包含一个与手接触的第一部分、以及一个用作药物制剂载体或储药器的第二部分。

在这种涂药器中，药物制剂载体或储药器固定在第一部分上。涂药器也可以只通过药物制剂载体或储药器设计，这样药物制剂载体或储药器本身将与手接触。在这里部分、药物制剂载体、手这三个词语中的一部分或全部也可以是复数。

涂药器(比如在内部区域)带有至少一个用于抗感染药物制剂的储药器。通过相应设计，储药器可以使与医疗器械相接触的涂药器部分被供以上述药物制剂，从而保证药物制剂尽可能均匀地涂抹到医疗器械上。

涂药器按照以下要求设计：将医疗器械推过、拉过、或借助又推又拉穿过涂药器时，药物制剂可以涂敷到医疗器械(比如导管)上，从而在医疗器械上形成一个药物制剂层或药物制剂膜。

药物制剂载体或储药器可以设计为带有开放式小孔的泡沫、具有压力的无菌容器、至少一部分具有柔性的容器或可以压缩的塑料容器。如果采用压力容器，可以通过一个阀或以针头刺破的形式将药物制剂释放出来。在本发明的一个优选实施例中，药物制剂通过溶解的二氧化碳或氮气产生泡沫。

药物制剂载体可以用作抗感染药物制剂的储药器，其中所包含药物制剂在具有足够粘度和泡沫足够稳定的情况下保持在预定位置。

涂药器带有一个抗感染药物制剂截留装置(最好位于医疗器械运动方向上)。截留装置位于医疗器械运动方向上的优选实施例中，参照涂药器的相对运动，截留装置布置在涂药器后端、即位于运动方向上的后部。这种截留装置防止抗感染药物制剂在要求的医疗器械涂敷之外溢出(比如以留出或滴出的形式)。

截留装置可以通过塑料设计，比如被设计为弹性薄膜，最好带有一个用于医疗器械的中心孔。可以在截留装置的适当位置制作缝隙，从而使涂药器能够用于各种不同直径的医疗器械。

在本发明的一种优选实施例中，截留装置至少带有一个孔。孔可以位于(比如)基本为截锥体形状的锥形收缩段顶面，在本实施例中这个锥形收缩段包含截留装置。这种实施例尤其适用于医疗器械从中穿过的涂药器。在这种情况下开口被作为医疗器械伸出位置。

截留装置也可以在任意位置带有至少一个开口。如果医疗器械被推入涂药器中并且重新拉出，则多余的药物制剂通过这些孔截留。

在本发明的另一个优选实施例中，在开口(至少为一个)处另外制作缝隙。比如涂药器可以在侧面带有一个轴向上连续贯通的缝隙。这个缝隙可以作为医疗器械的入口和/或出口。其中可以通过涂药器上借助缝隙所产生边棱的分离运动，将医疗器械放入。分离运动既可以通过一种用于涂药器的弹性材料实现，也可以通过一个布置在其他位置的轴向延伸铰链实现。通过贯通缝隙，可以在向医疗器械上涂抹抗感染物质的过程中采用不同操作方式。

通过贯通缝隙将医疗器械放入之后，事先注入凝胶的涂药器被封闭，其中涂药器可以沿着医疗器械布置在任意位置，并向着医疗器械的自由端拉下，从而完成涂层过程。也可以将顺序颠倒过来：医疗器械通过在运动方向上位于前部的涂药器末端插入涂药器中，在涂层过程完毕后再通过开启涂药器上的贯通缝隙取出。

根据涂药器上抗感染药物制剂的来源和位置，在医疗器械停留期间可以通过移动(比如拉或推)医疗器械涂敷药物制剂。医疗器械可以固定在涂药器上并被导向，这样就不必用带着手套的手接触医疗器械。

也可以通过两种相对运动使用涂药器，不必再在涂药器上制作贯通缝隙。其中首先将导管自由端插入运动方向上位于前部的涂药器末端，然后重新拉出。

在本发明另一个实施例中，涂药器上没有贯通缝隙。在这种实施例中锥形收缩段可以包含一些缝隙，但它们都不是贯通缝隙。

在一种特殊实施例中，锥形收缩段带有多个缝隙，这些缝隙最好呈星形延伸并构成梅花状结构。在缝隙交汇中心布置一个开口，这个开口与缝隙一起构成梅花形状。通过制作多个缝隙和采用适当的材料厚度，涂药器在涂药器锥形收缩范围内具有弹性。缝隙最好从运动方向上位于后部的锥形段末端开始沿着轴向设计。借助缝隙构成一些弹性舌片将是更加有利的设计。最好通过制作缝隙产生多个被用作刮除元件或截留元件的弹性舌片。涂药器这个部位的材料选择原则是：在医疗器械穿越涂药器过程中，舌片柔和地贴靠在医疗器械上，使得涂药器中涂敷的抗感染药物制剂膜基本得以保留。舌片的厚度也必需与这些情况相适应。所以舌片材料最好具有弹性，厚度(从外向内的厚度)大约为0.2至1.2mm、尤其是0.3至0.8mm。舌片数量通常位于3至20之间、尤其位于5至10范围内(比如6、7、8或9)。

涂药器中可以预先加注凝胶。接触导管的凝胶通过导管相对运动从涂药器中拉出并被舌片部分截留(拦挡)，同时也通过缝隙向外带出并在导管上保留一个凝胶膜或凝胶层。

在本发明的一种优选实施例中，一个圆柱段沿运动方向连接到锥形段上。这个圆柱段在运动方向上的前端可以保持开放。圆柱段也可以将运动方向上的前端封闭并仅带有一个开口，这个开口适合作为医疗器械进入涂药器的入口位置。在这种实施例中，一个弹性薄膜可以覆盖该末端，并显示一合适的开口。

圆柱段可以像锥形收缩段那样设计为抗感染药物制剂的储药器。

即使在锥形收缩段能够确保实现医疗器械涂层过程的情况下，圆柱段也可以进一步改善涂层状况，尤其是当医疗器械较长时能够确保在医疗器械的整个长度上涂敷药膜。

在本发明的另一个优选实施例中，涂药器带有一个医疗器械插入辅助结构(该结构最好位于侧面沿轴向延伸的贯通缝隙上)。比如插入辅助结构可以起到以下作用：使贯通缝隙的边棱至少部分地呈唇状向外弯曲和延伸。插入辅助结构也可以是贯通缝隙上的扩宽结构，它位于涂药器的前部(从运动方向上观察)。

为了防止抗感染药物制剂在贯通缝隙范围内流出，可以在这个范围内设计至少一个密封边，最好设计两个相对而立的密封边。通过按照相应方式布置密封边和收窄贯通缝隙，可以防止抗感染药物制剂(比如因为药物制剂的表面张力)溢出。其中密封边可以(比如)使贯通缝隙的两个侧边相互靠近，也可以采用使贯通缝隙侧边相互接触或搭接的设计。

涂药器可以预先加注或涂敷药物制剂。这种结构的产品以消毒形式放置在包装中，并在即将用于医疗器械时从包装中取出。

可以在涂药器的外侧设计至少两个抓握区，通过相应尺寸设计，使抓握区能容下人的拇指或一根手指。抓握区可以通过塑料或弹性体材料预制，其中要能插入人的拇指或食指。抓握区可以(比如)设计为圆柱形或口袋状。抓握区可以在接近人体侧相互连接。

为了便于涂药器沿着医疗器械移动，可以在运动方向上的前方设计一个牵拉辅助结构。这个牵拉辅助结构(比如)可以通过以下方式构成：在涂药器末端布置基本沿径向方向相互撑开的翼状凸起，它们一方面防止涂药器在运动方向上打滑，另一方面可以作为牵拉涂药器的着力点。也可以在涂药器末端设计作为牵拉辅助结构的环绕凸缘，该凸缘同样起到防止打滑和便于牵拉的作用。环绕凸缘同样可以带有缝隙，因而与前面一样，也可以在侧面装入医疗器械或者将涂药器从医疗器械上取下。在一种特殊实施例中，牵拉辅助结构构成抓握区。

无论翼状凸起还是环绕凸缘，都可以带有用于保持牵拉方向上稳定性的加强支撑结构，以便减轻或防止牵拉方向上的弯折或弯曲。

抓握区可以带有适当的表面结构(比如槽纹或横向延伸的筋肋或凸起)。通过这些表面结构可以同时改善手感并防止打滑。

筋肋可以(比如)设计为箭头状，即带有两个彼此交汇的侧面。采用这种方式可同时通过筋肋指明涂药器牵拉方向。

涂药器是无菌或已消毒的一次性医疗用品、或者是可消毒并可重新使用的医疗用品。

涂药器可以带有一个涂敷区或内部区，医疗器械在里面与药物制剂产生接触。涂药器最好同时带有一个分布区，涂层通过这个分布区被抹平，从而将多余药物制剂截留。此外本发明所述涂药器还带有一个操作区，涂药器可以通过这个操作区被手动导向。

涂药器可以通过软质材料、柔性材料和弹性材料制造，比如可以使用如硅橡胶、弹性体、热塑性塑料或发泡材料。本发明所述涂药器是一种单体式无菌产品、最好是打开包装后取出的一次性用品。无菌的抗感染药物制剂也可以在使用期间涂敷或加注到涂药器中，比如从一个注射器或其他(一次性)容器中注入。涂药器、药物制剂量和所用方法，应确保到达医疗器械内腔/腔中的药物制剂量，不超过达到要求效果所需量。

本发明所述涂药器的尺寸，取决于使用涂药器的医疗器械。通常情况下涂药器长度位于30mm至80mm之间、尤其位于40至70mm范围内。特别优选的涂药器实施例长度为45至65mm。

涂药器各个区段(比如至少一个锥形收缩段或一个圆柱段)的长度，同样取决于需插入医疗器械的要求。在运动方向上位于后方的锥形收缩段长度可以在5至20mm之间，在运动方向上从前部连接到圆柱段的区段，长度通常大于在运动方向上位于末端的锥形收缩段，比如位于20至60mm之间、尤其是位于25至45mm之间(比如30、35或40mm)。

本发明所述涂药器的直径通常位于8至30mm范围内、尤其是位于10至20mm之间。(比如)一个涂药器(当尺寸中不考虑可能存在的插入辅助结构时)直径可以是12、14、15或17mm。

锥形收缩段中的缝隙长度，最好不超过锥形收缩段本身的长度，不过在个别情况下，只要不在涂药器整个长度上延伸，这些缝隙也可以延续至下一个锥形收缩段或圆柱段中。

此外本发明还包括一种成套装置，它含有本申报文件所述涂药器以及一种或多种上述药物制剂。涂药器连同已经加注的药物制剂还可置于包装中。这种包装最好是一种与轮廓接近的包装比如吸塑包装，该包装在涂药器运动方向上的前末端设计了一个开启机构。此外在一个实施例中，成套装置包含一种医疗器械、尤其是一个血管内导管或另外一种上述医疗器械。包装防止涂药器受到污染、将其保持在无菌状态并可以防止凝胶干燥。

在一个实施例中，涂药器可以在医疗器械的任意位置开启和并从医疗器械上取下，不需要将涂药器完全拉过医疗器械。

涂药器可以通过弹性材料制作，而这些材料可以(比如)以发泡形式或通过注塑生产。

在一种实施例中，涂药器可以通过一种带有开放式小孔的泡沫制作、并且形状(比如)基本为圆柱形。这个圆柱内可以包含最好呈粘稠状的药物制剂、并在纵向上带有可达中心的缝隙。这种涂药器在使用之前可以装于(比如)薄膜中，薄膜在纵向上开口或可以通过打孔位置开启。

涂药器的一个或两个末端可以通过弹性体圆片或薄膜圆片封闭，圆片带有一个位于中部的中心孔、以及一个从中心孔延伸至边缘的切口，从而使涂药器能够套装在导管上并被压缩，当拉过导管时多余药物制剂被截留，而且通过圆片的弹性在医疗器械上保留了一层药物制剂薄膜。

此外本发明还涉及本发明所述涂药器的以下用途：将一种粘稠的、至少包含一种抗感染化合物的药物制剂，涂抹到一根需要插入血管中的医疗器械上(在使用该医疗器械之前)。在本发明的一个优选实施例中，包含至少一种抗感染化合物的药物制剂与本发明所述药物制剂相同。

附图说明

下面将参照附图进一步阐述本发明所述涂药器的示例性实施例。

其中：

图1是一个示例性实施例的侧视图；

图2是第一个示例性实施例的视图，其中，a为侧视图，b为锥形收缩段的俯视图；

图3是图2中示例性实施例的侧视图a和俯视图b，其中带有插入的医疗器械；

图4是第二示例性实施例的透视图；

图5是第三示例性实施例的透视图；

图6a是第四示例性实施例的透视图，图6b是第五示例性实施例的透视图；

图7是第六示例性实施例的透视图；

图8是第七示例性实施例的前视图a和侧视图b，其中带有不同的锥形收缩段；

图9示出了带有适合包装的示例性实施例，其中包装处于开启状态a和封闭状态b。

具体实施方式

图1中展示了一个示例性实施例的侧视图，其中在内部区3中包含抗菌药物制剂。此外还可以设计带有缝隙的圆片7作为截留装置。圆片7带有一个开口9，开口直径小于医疗器械直径，以便将多余药物制剂从医疗器械上刮下。圆片7可以通过具有弹性的薄膜材料制作。

其中医疗器械可以被推过开口9，不过通过圆片7上的缝隙，可以在导管的任何位置将涂药器套上或取下，而不必为了从导管上取下而沿着相反方向拉出涂药器。当医疗器械只有一部分插入人体中因而只需要进行部分处理时，这种设计尤其具有优势。

涂药器可以完全通过一种发泡材料或浇注的弹性材料制作，也可以不带贯通缝隙。

图2a展示了涂药器30第二示例性实施例的一个侧视图。涂药器30主要由一个基本为圆柱形的区段12(该区段构成储药器2的主要部分)以及一个与之相连接的、基本为锥形的收缩段10构成。储药器2包含至少含有一种抗感染化合物的药物制剂，最好在储药器中注满这种药物制剂。在本示例性实施例中，锥形收缩段10被设计为截留装置7，并且从带有开口9的顶端开始布置有多个呈星形(从俯视图中观察)延伸的缝隙6。通过缝隙6，锥形收缩段10的侧面被划分为多个舌片4。通过适当选择缝隙布置情况、缝隙数量以及锥形收缩段所用材料，可使舌片4具有柔性，这样一来即使医疗器械直径大于开口9，也可以穿过一个需要插入的医疗器械。此外涂药器30还带有一个贯通缝隙8，这个缝隙从开口9一直延伸到运动方向上位于前部的涂药器30末端。贯通缝隙8在运动方向上的前端位置布置有插入辅助结构14。在本示例性实施例中，插入辅助结构被设计为贯通缝隙8的楔形扩宽结构。采用这种设计后，使用涂药器30的医疗器械可以借助插入辅助结构14，更加容易地穿过贯通缝隙8进入涂药器30内部，并通过接下来沿运动方向在医疗器械上操作涂药器30，涂抹一层至少含一种抗感染化合物的药物制剂。

图3示出了处于应用中的图2所示示例性实施例。医疗器械16位于涂药器30中。锥形收缩段10上的舌片4张开，从而使医疗器械16能够穿过涂药器。其中舌片4柔和地贴靠到医疗器械16上，以便防止储药器2中含有至少一种抗感染化合物的药物制剂过量流出，同时又能在医疗器械16上涂敷一层药物制剂。

图4展示了涂药器30第三示例性实施例的一个透视图。涂药器30主要由一个基本为圆柱形的区段12(该区段构成储药器2的主要部分)以及一个与之相连接的、基本为锥形的收缩段10构成。储药器2带有至少包含一种抗感染化合物的药物制剂，最好在储药器中注满这种药物制剂。在本示例性实施例中，锥形收缩段10被设计为截留装置7，并且从带有开口9的顶端开始布置有多个呈星形(从俯视图中观察)延伸的缝隙。通过缝隙6，锥形收缩段10的侧面被划分为多个舌片4。通过适当选择缝隙布置情况、缝隙数量以及锥形收缩段所用材料，可使舌片4具有柔性，这样一来即使医疗器械直径大于开口9，也可以穿过一个需要插入的医疗器械。此外涂药器30还带有一个贯通缝隙8，这个缝隙从开口9一直延伸到运动方向上位于前部的涂药器30末端。在运动方向上的前部、即在圆柱段12的自由端，为涂药器布置了一个牵拉辅助结构20，在本示例性实施例中，牵拉辅助结构被设计为环绕凸缘。布置在末端的环绕凸缘20带有径向延伸的加强筋18，加强筋可以防止牵拉辅助结构20在运动方向上出现弯曲。贯通缝隙8在运动方向上的前端布置有插入辅助结构14。在本示例性实施例中，插入辅助结构被设计为贯通缝隙8的楔形扩宽结构，这个扩宽结构在圆柱段的自由端范围内沿径向向外延伸，并构成牵拉辅助结构20中的楔形槽。采用这种设计后，使用涂药器30的医疗器械可以借助插入辅助结构14，更加容易地穿过贯通缝隙8进入涂药器30内部，并通过接下来沿运动方向在医疗器械上操作涂药器30，涂抹一层至少含一种抗感染化合物的药物制剂。

在本示例性实施例中，圆柱段12在其表面上布置了基本沿涂药器圆周方向延伸的筋肋，这些筋肋使得涂药器30易于抓握(尤其是手上带有手套时)，并可防止沿运动方向牵拉涂药器时出现打滑现象。

图5展示了涂药器30另一个示例性实施例的透视图。涂药器30的结构与图4中的涂药器30基本相同，其中贯通缝隙8在圆柱段12范围内全部布置了插入辅助结构14。图中所示示例性实施例中，插入辅助结构14通过以唇形分离的贯通缝隙8侧边延伸部分构成。唇边基本上沿径向方向延续贯通缝隙8侧边并相互分离(比如以20°至90°的角度分离)。这些唇边使医疗器械容易穿过贯通缝隙。在本示例性实施例中，插入辅助结构14唇边逐渐消失并转变为圆柱段自由端的牵拉辅助结构20。牵拉辅助结构20在本示例性实施例中被设计为沿径向方向相互分离的一对翼形结构。牵拉辅助结构20的翼形结构在朝向圆柱段的侧面上，带有多个可以改善手感的凸起21。

图6展示了另一个示例性实施例的透视图。在这个示例性实施例中没有设计牵拉辅助结构。在本示例性实施例中，插入辅助结构14由两部分组成，在朝向锥形收缩段的圆柱段12第一区段中，插入辅助结构基本上被设计为贯通缝隙8侧边向外弯曲的唇形凸起。在背向锥形收缩段10的圆柱段12第二区段中，插入辅助结构14被设计为呈翼状相互分离的成型面。插入辅助结构14的成型面相互分离，这样一方面方便了医疗器械的插入，另一方面可以在插入辅助结构14位置人工撑开涂药器。其中这些成型面可以(比如)采用20°至90°的夹角进行布置。

图6b展示了图6a中涂药器另一种变型的一个透视图。在这个变型中，在贯通缝隙8上的插入辅助结构14范围内设计了两个相对而立的密封边24，密封边可以使插入辅助结构14范围内的贯通缝隙变窄，从而防止至少含有一种抗感染化合物的药物制剂溢出。密封边24可以通过与涂药器其它部分相同的材料制成，也可以通过不同材料制作并与涂药器相连接。在后一种情况下，制作材料的柔性或弹性可以高于涂药器。这种实施例可以(比如)通过双组份注塑工艺生产。

使用双组份注塑工艺时也可以(比如)通过另一种材料(比如柔性或弹性较高的材料)生产涂药器30的锥形收缩部分，从而可以改善舌片4在医疗器械上的贴靠性能。

图7展示了涂药器30另一个示例性实施例的透视图，其中设计了作为抓握区的筋肋22。筋肋垂直于涂药器30的纵向延伸并相互平行。在抓握区的中心位置，设计了一个穿过医疗器械时指示涂药器牵拉方向的方向指示标志。在这个示例性实施例中，筋肋22没有被设计为涂药器表面上的成型结构，而是通过在涂药器表面中制作多个平行凹槽而构成。

此外在本示例性实施例中，涂药器30还带有一个插入辅助结构，它被设计为向外弯曲的、位于圆柱段自由端的贯通缝隙边棱。换句话说，一个位于边缘的圆柱段侧壁部分通过弯曲构成插入辅助结构14。

图8a展示了涂药器另一个示例性实施例的前视图，图8b则展示了其侧视图。在这个示例性实施例中，涂药器包含两个锥度不同的锥形收缩段10和11，其中在运动方向上位于后部的锥形收缩段10，收缩速度大于在运动方向上位于前部的锥形收缩段11。也就是说，在运动方向上位于前部的末端，张开角α小于在运动方向上位于后部的锥形收缩段中的张开角。在运动方向上位于前部的锥形收缩段，张开角可以是(比如)6°。通过将运动方向上位于前部的区段设计为锥形，可以为使用涂药器的医疗器械进行附加导向或定心。除此之外，向涂药器中加注包含至少一种抗感染化合物的药物制剂时(如果没有预先加注)，操作也变得更加简单。

锥度较大区段和第二锥形段之间的过渡，通过调整过渡范围内的直径实现。张开角α既可以分段调整，也可以连续调整。

在运动方向上靠前区段的最狭窄位置处，运动方向上位于后部的锥形收缩段最宽位置得以成型。

在这种实施例中，筋肋22被设计为三角形的两条边，筋肋可以通过这种方式指示涂药器运动方向。

插入辅助结构14和牵拉辅助结构20采用相互转化设计，它们以壳层状位于贯通缝隙8以及涂药器自由端处。

图9结合包装28展示了涂药器30的一个实施例。包装28带有一个开启机构32，在这里其形式为一个可拉下的柔性薄膜，可以(比如)使用金属或塑料制作。

涂药器材料最好具有弹性。各种实施例的涂药器都可以带有两个抓握区1，拇指和/或手指可以插到抓握区中，以便抓握涂药器和/或对着中心施加定向压力。在两个药物制剂载体2之间、或两个药物制剂载体或储药器2之间，有一个空腔3，需要插入人体手术切口的医疗器械(比如内窥镜、血管内导管或电极)，可以根据长度插入这个空腔中。一旦医疗器械比如血管内导管或电极的至少一部分位于空腔3中，那么根据导管或电极的直径，它们或者直接与药物制剂载体2或储药器2产生接触，或者通过从抓握区1向内部施加的压力产生接触。在具有足够高压力的情况下，通过推动或拉动导管或电极穿过空腔3，可以在导管或电极上均匀涂敷一层药物制剂膜。

在内部区或空腔3中，涂敷或加注有抗菌药物制剂。导管或电极的直径可以正好等于内部区3直径，也可以具有更大或更小直径。如果导管或电极的直径较大，则涂药器的弹性材料出现延伸，使得医疗器械比如导管或电极能够插入内部区3。通过旋转导管或电极可以得到均匀的膜状涂层。如果导管或电极的直径较小，则可以从外部施加压力使内部区3被压缩，从而对导管或电极进行完整涂层。压力可以从涂药器的上侧5和/或下侧6施加，既可以在相应的外侧位置施加也可以通过抓握区施加(抓握区可以布置在涂药器中背向插图的侧面)。

通常情况下200至5000微升药物制剂可满足要求。药物制剂可以置于由泡沫材料或其他塑料制成的药物制剂载体2中，可马上使用。药物制剂载体也可以由一种纤维弹性体材料制成。整个涂药器可以由唯一一种材料生产，比如通过一种至少局部带有开放式小孔的泡沫生产。

示例

示例1：采用以及不采用本发明所述药物制剂进行处理时，人工感染新鲜皮肤上产生的导管污染

凝胶制剂：

A)奥替尼啶凝胶0.2％

B)凝胶基质：卡波姆1％(此处：Cornegel：(Corneregel，右泛醇5％置于卡波姆中，40-60000MPas(博士伦公司，Mann Ph博士)))，粘度为50000mPa·s，通过氢氧化钠将pH值调整为5.5，右泛醇添加5％。

附有肌肉组织的猪皮用水和肥皂清洗。然后将皮肤下部的组织除去，并使底侧处于无菌状态。标本厚度为3-6mm。通过大约200微升细菌浓缩液(表皮葡萄球菌属，通过新鲜猪皮(小型猪)制取)(每毫升大约0.5-1×10⁵个菌落形成单位))污染尺寸为10×10cm的表皮，然后将其置于培养皿内在37℃条件下保温30分钟。接下来通过涂药器将凝胶涂敷到Braunüle静脉留置针上，并通过静脉留置针穿刺皮肤，其中要在器械插入孔道中来回移动多次。将针头拔出，在无菌条件下截取皮肤背面的导管(静脉留置针的一部分)，将导管置于血琼脂上并执行Maki滚动⁶，其中在琼脂上滚动期间要同时叩击导管，从而在琼脂中产生大约20个轻微压迹。

然后全部放入保温箱中并保温，每日记录菌落数量。

结果：

菌落将借助于法兰克福BioSciTec公司软件(cell explorer 2000)进行清点。

从以上表格可以看出，(使用本发明所述药物制剂时)病菌减少90％(从831减少到58)。

示例2：采用以及不采用本发明所述药物制剂进行处理时，人工感染新鲜皮肤上产生的导管污染

在猪皮模型上测试0.6％ETD2020+2.3％聚乙烯吡咯烷酮+0.05％奥替尼啶凝胶

通过0.6％ETD2020+2.3％聚乙烯吡咯烷酮+0.05％奥替尼啶制作凝胶

-1.98g ETD2020+300ml dH20(0.66％)

-在60℃通过搅拌吸水膨胀(>1h)

-通过氢氧化钠将pH值调整到6.3。

制取的混合物中：23％聚乙烯吡咯烷酮+66.5％dH20+0.5％(双)盐酸奥替尼啶

将10％聚乙烯吡咯烷酮/奥替尼啶混合物拌入0.66％凝胶＝0.6％ETD2020+2.3％聚乙烯吡咯烷酮+0.05％奥替尼啶

均匀混合物，完全清澈，看不到任何微粒。

进行试验/结果

试验猪死亡10分钟后从其腹股沟部位提取尺寸大约为5×6cm的皮肤。

试验时首先清洗试验皮肤(通过水和肥皂)，然后通过大约400微升的表皮葡萄球菌浓缩液V1815(1x106/pl)污染，具体操作方法是用手指将浓缩液涂抹到试验皮肤上。

接着全部置于保温箱中在37℃条件下放置4h(用Parafilm膜覆盖)。

四小时之后通过不同针头穿刺试验皮肤六次(控制组编号1-6)，在无菌状态下截断并将截取部分置于血琼脂上(进行强化式Maki滚动，也就是说至少在血琼脂平板上滚动4次，并通过叩击产生至少50个轻微压迹)。

接下通过带有不同凝胶涂层(凝胶7-12)的针头将相同过程进行六次，然后进行皮肤污染试验。

将平板置于保温箱内在37℃条件下放置16小时。

结论/总结：

通过计数软件(cell explorer)清点平板上的菌落。

结果：

通过使用凝胶，病菌数量下降接近两个对数级。

示例3：采用以及不采用本发明所述药物制剂进行处理时，人工感染新鲜皮肤上产生的导管污染

通过猪皮模型在皮肤上进行病菌测试(V1815表皮葡萄球菌)，其中使用置于0.85％卡波姆凝胶中的0.1％奥替尼啶(+5％右泛醇)。

进行试验/结果：

通过大约60微升表皮葡萄球菌V1815污染新鲜猪皮的上侧，具体途径是将培养皿中的猪皮置于细菌浓缩液上。在保温箱中于37℃条件下保温两个半小时后，将猪皮安装在一个特制的箱体上。将凝胶涂敷到静脉留置针Braunüle上(还要准备不带凝胶的静脉留置针Braunüle作为控制组)，通过针头穿刺皮肤。针头只穿刺皮肤一次(不回拉)，将针头取出并于无菌状态下在皮肤背面截断，将截取试样置于琼脂上，并进行加强式Maki滚动(在血琼脂平板上滚动三至四次，通过叩击产生大约50个轻微压迹)。

然后全部置于保温箱中、保温14小时并计数。照片文档。各组情况见结果。

结论/总结：

通过计数软件(cell explorer)清点平板上的菌落。

结果：

通过使用凝胶，病菌数量下降接近两个对数级。

参考文献

¹Wenzel R和Edmond M，《新英格兰医学杂志》2006；355：2781-2783(¹Wenzel R.and Edmond M.NEngl J Med 2006；355；2781-2783)

²Elek SD、Conen PE，《英国实验病理学杂志》1957；38(6)：573-86(²Elek SD,Conen PE,Br J ExpPathol 1957；38(6):573-86)

³Hübner NO、Assadian O、Grohmann SA、Diab-Elschahawi M、Kramer A，“五种酒精基皮肤消毒剂在油性皮肤上使用较短时间(目前建议为10分钟)时的效果”，《欧洲微生物感染疾病杂志》，(2011)30：825-829(³Hübner NO,Assadian O,Grohmann SA,Diab-Elschahawi M,Kramer A,Efficacy of fivealcohol-based skin antiseptics on sebaceous skin used shorter application times the current recommendation of 10minutes.Eur J Microbiol Infect Dis(2011)30:825-829)。

⁴Remijsen，《细胞的死亡与分化》，(2011)18，581-588(⁴Remijsen.Cell Death and Differentiation(2011)18,581-588)

⁵N.Chaiyakunapruk、DL Veenstra、BA Lipsky、SD Sullivan、S Saint，血管内导管位置的护理：“葡萄糖酸氯己定与聚乙烯吡咯烷酮的临床效果和经济性比较”，《临床感染性疾病》2003；37：764-71(⁵N.Chaiyakunapruk,DL Veenstra,BA Lipsky,SD Sullivan,S Saint.Vascular Catheter Site Care:The Clinical andEconomic Benefits of Chlorhexidine Gluconate Compared with Povidone Iodine.Clinical Infectious Diseases2003；37:764-71)

⁶Maki、D.G.、C.E.Weise和H.W.Sarafin，1977年，“用于鉴别静脉导管相关性感染的半定量培养法”，《新英格兰医学杂志》296：1305-1309(⁶Maki,D.G.,C.E.Weise,and H.W.Sarafin.1977.A semiquantitativeculture method for identifying intravenous-catheter-related infection.N.Engl.J.Med.296:1305-1309)。

Claims (30)

1.用于对人体手术切口中所插入的医疗器械和/或通过体内插入医疗器械所产生器械插入孔道进行围手术期消毒的方法，所述医疗器械优选地是血管内导管，其中需要将一种粘稠的或泡沫状的、至少含有一种抗感染化合物的药物制剂，涂抹到使用之前的所述医疗器械上，其特征在于：配制了一种药物制剂，该制剂与医疗器械接触后以膜状粘附在医疗器械上，向人体内插入医疗器械时，至少有一部分膜状粘附的药物制剂至少能够进入表皮。

2.根据权利要求1所述的方法，其中药物制剂是一种凝胶。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中抗感染药物制剂借助一种涂药器涂敷。

4.根据权利要求1至3任何一个所述的方法，其中医疗器械是血管内导管、内窥镜、引流管、腹膜导管、定位销、套针或电极。

5.根据权利要求1至4任何一个所述的方法，其中抗感染化合物选自奥替尼啶、氯己定或两者的组合。

6.根据权利要求5所述的方法，其中药物制剂还包含从以下物质中选择的抗感染化合物：过氧化氢、聚维酮碘、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、2-苯氧乙醇、三氯生、聚己缩胍、乙醇、异丙醇、杆菌肽、短杆菌肽、褐霉酸、硫酸多粘菌素B、新霉素、庆大霉素、红霉素、氯霉素、林肯酰胺、米诺环素、利福平、强力霉素、一种促旋酶抑制剂或其中的组合。

7.根据权利要求2至6任何一个所述的方法，其中药物制剂是一种聚丙烯酸凝胶、尤其是卡波姆凝胶或聚乙烯醇凝胶，聚丙烯酸的重量百分含量为0.1％至2％，聚乙烯醇的重量百分含量为0.1％至20％。

8.根据权利要求1至7任何一个所述的方法，其中药物制剂还包含重量百分含量位于0.1％至5％范围内的聚乙烯吡咯烷酮。

9.根据权利要求5至8任何一个所述的方法，其中药物制剂包含0.01％至0.2％的奥替尼啶。

10.根据权利要求1至9任何一个所述的方法，其中设计了用于较长时间留置在体内的、插入人体手术切口的医疗器械。

11.包含至少一种抗感染化合物的药物制剂，其特征在于：配制的药物制剂与一个围手术期插入人体手术切口的医疗器械接触后，能够以膜状附着在医疗器械上；向体内插入医疗器械的过程中，至少有一部分呈膜状附着的药物制剂能够至少进入表皮中。

12.权利要求1、2和5至9中所述药物制剂的用途，用于围手术期消毒或对一个插入人体手术切口的医疗器械进行洗涤、或作为上述医疗器械上的抗附着剂或润滑剂、或对于将医疗器械插入人体所产生的器械插入孔道进行消毒。

13.插入人体手术切口的医疗器械，优选地是血管内导管、内窥镜、定位销、套针或电极，其中一种粘稠或泡沫状的、包含优先选自氯己定和奥替尼啶的抗感染化合物的药物制剂，粘附在所述医疗器械上，其特征在于：配制的药物制剂在接触后以膜状附着在所述医疗器械上，所述医疗器械插入人体过程中呈膜状附着的药物制剂至少能够进入表皮中。

14.药物制剂的生产方法，所述药物制剂至少包含一种抗感染化合物，用于对插入人体手术切口的医疗器械进行围手术期消毒、或对将医疗器械插入人体所产生的器械插入孔道进行消毒，所述生产方法包括：

(a)在水中生产一种凝胶，尤其是聚丙烯酸凝胶或聚乙烯醇凝胶，pH值位于5至8范围内；

(b)将从奥替尼啶和氯己定中选择的抗感染物质溶解在聚乙烯吡咯烷酮中；

(c)混合步骤(a)中生产的凝胶和步骤(b)中制作的溶液，使得药物制剂中聚丙烯酸重量百分含量位于0.1％和2％之间或聚乙烯醇重量百分含量位于0.1％和20％之间、抗感染物质的重量百分浓度位于0.01％至2％范围内、聚乙烯吡咯烷酮的重量百分浓度位于0.1至5％范围内。

15.用于对需插入人体手术切口的医疗器械进行围手术期消毒的涂药器，其中所述涂药器按照以下方式设计：粘稠或泡沫状抗感染药物制剂，可以通过所述涂药器和所述医疗器械之间的相对运动涂抹到所述医疗器械表面上，其特征在于：所述涂药器带有一个抗感染药物制剂截留装置(7)，优选地位于运动方向上的后部；其中所述涂药器被设计成基本为空心的、包含一个锥形收缩段(10，11)的储药器(2)，锥形收缩段最好位于运动方向上的后部。

16.根据权利要求15所述的涂药器，它在内部区(3)中带有至少一个抗感染药物制剂储药器(2)或至少一个抗感染药物制剂载体(2)。

17.根据权利要求15或16所述的涂药器，其中一个圆柱段(12)在运动方向上连接至锥形段。

18.根据权利要求15至17任何一个所述的涂药器，其中锥形收缩段(10，11)和/或圆柱段(12)在运动方向上的前端带有开口。

19.根据权利要求15至18任何一个所述的涂药器，其中截留装置带有一个开口，优选地开口处制作有缝隙。

20.根据权利要求15至19任何一个所述的涂药器，其中锥形收缩段(10，11)带有多个缝隙(6)，这些缝隙最好从运动方向上位于后部的锥形段(10，11)末端开始沿轴向方向布置。

21.根据权利要求15至20任何一个所述的涂药器，其中锥形收缩段(10.11)基本上为截锥体形状。

22.根据权利要求21所述的涂药器，其中缝隙(6)构成有多个弹性舌片(4)。

23.根据权利要求15至22任何一个所述的涂药器，其中储药器(2)或药物制剂载体(2)中注满了粘稠的抗感染药物制剂。

24.根据权利要求15至23任何一个所述的涂药器，其中涂药器侧面带有一个轴向贯通缝隙(8)。

25.根据权利要求15至24任何一个所述的涂药器，其中涂药器带有一个医疗器械插入辅助结构(14)，该结构最好设计在侧面轴向延伸的贯通缝隙(8)上。

26.根据权利要求15至25任何一个所述的涂药器，其中涂药器的外侧至少带有两个抓握区(1)。

27.成套装置，包含根据权利要求15至26任何一个所述的涂药器以及一种根据权利要求1、2和5至9之一所述的抗感染药物制剂。

28.根据权利要求28所述的成套装置，该成套装置还包含一种医疗器械、尤其是血管内导管。

29.根据权利要求15至26任何一个所述的涂药器的用途，用于将根据权利要求1、2和5至9所述的、包含至少一种抗感染化合物的药物制剂，在使用医疗器械之前，涂敷到需插入人体手术切口的所述医疗器械上。

30.根据权利要求29所述的用途，其抗感染化合物是1、2和5至9之一中所述药物制剂中的抗感染化合物。