CN104271128A - 氨基乙腈衍生物针对体内寄生虫的用途 - Google Patents

氨基乙腈衍生物针对体内寄生虫的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗动物的寄生虫感染，特别是丝虫类体内寄生虫感染的方法，包括施用有效量的式(I)的化合物或式(II)的化合物其立体异构体、或所述化合物的兽医学可接受的盐或其立体异构体，或与至少一种附加兽医药剂组合，其中R1、R2、R3、R4、R5、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e如说明书中所述。

Description

氨基乙腈衍生物针对体内寄生虫的用途
发明背景
本发明涉及使用特定五氟硫代苯甲酰胺-乙腈衍生物，在下文中是称为本发明的氨基乙腈(AAD)衍生物或化合物治疗动物体内的寄生虫感染，特别是内寄生丝虫感染的方法。
始终需要提供用于控制威胁人类与动物健康的寄生虫感染的新药剂。特别地，由于对目前批准用于适应症的许多药剂具有抗药性或变得耐药的寄生虫特别是线虫的发病率不断提高，需要新药剂控制动物体内的寄生虫感染。例如，犬心丝虫(Dirofilaria immitis)表现出耐受大环内酯类(一种可用疗程)的表型和基因型迹象。
本发明的氨基乙腈衍生物此前已经一般性地描述在例如美国专利US7,608,604、US7,622,500和US8,168,681中。具体的氨基乙腈衍生物及其在动物和/或植物中作为抗寄生虫药的用途已经公开在国际专利申请公开WO2010/056999、WO2008/144275和WO2005/044784中。
仍然需要进一步的化合物作为替代或改善的治疗剂，特别是用于治疗体内寄生虫，尤其用于治疗丝状线虫。优选的化合物应当是有效的杀体内寄生虫剂，同时对宿主动物几乎不或完全不表现出毒性，并应以稳定的、不吸湿的和容易配制的物理形式存在。它们应具有高生物利用度，代谢稳定并具有良好的药代动力学性质。在本文中提出基于犬心丝虫的L4幼虫和微丝蚴的心丝虫数据。
发明概述
本发明涉及治疗动物的体内寄生虫感染，特别是丝状线虫感染的方法，包括向所述动物施用有效量的式(I)的氨基乙腈化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、卤素、CN、CF3、甲基、甲氧基、-OCF3和-SCH3。在本发明的另一方面，R1、R2、R3、R4和R5的至少两个各自独立地为氢。在本发明的再一方面，R1、R2、R3、R4和R5的至少三个独立地选自氢。在本发明的再一方面，R1和R2各自为氢，并且R3和R4中的一个是氢且另一个是CN。在本发明的再一方面，各R1、R2和R4是氢，R3是CN且R5是氢、氟、氯、CN或CF3。在本发明的再一方面，各R1、R2和R4是氢，R3是CN且R5是CF3。
对于本文中列举的所有化合物名称，各化合物后括号内的数字指的是相当于测试化合物编号的实施例编号。
在再一方面，本发明是治疗动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的方法，包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物，所述化合物选自：
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(1)；
N-[2-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(2)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(3)；
N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(4)；
N-{1-氰基-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(5)；
N-[2-(3-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(6)；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(7)；
N-[1-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(8)；
N-[2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(9)；
N-[2-(4-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(10)；
N-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(11)；
N-[1-氰基-2-(2-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(12)；
N-[1-氰基-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(13)；
N-{1-氰基-1-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(14)；
N-[1-氰基-2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(15)；
N-[2-(2-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(16)；
N-[2-(3-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(17)；
N-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(18)；
N-[1-氰基-2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(19)；
N-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(20)；
N-{2-[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(21)；
N-{2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(22)；
N-[2-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(23)；
N-[2-(3-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(24)；
N-[1-氰基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(25)；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(26)；
N-[2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(27)；
N-[1-氰基-2-(3-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(28)；
N-[2-(2-溴-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(29)；
4-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫基)苯甲酰基]氨基}丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(30)；
N-[2-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(31)；
N-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(32)；
N-[2-(3-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(33)；
N-[2-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(34)；
N-{1-氰基-2-[3-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(35)；
N-[2-(5-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(36)；
N-[2-(2-溴-3-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(37)；
N-[1-氰基-2-(3,4-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(38)；
N-[1-氰基-2-(2,5-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(39)；
N-[1-氰基-2-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(40)；
N-[1-氰基-2-(3-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(41)；
N-{1-氰基-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(42)；
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(43)；
N-[1-氰基-2-(2,6-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(44)；
N-[2-(2-氯-6-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(45)；
3-氯-4-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫基)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰胺(46)；
4-氰基-2-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫基)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰胺(47)；
3-氰基-5-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫基)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰胺(48)；
N-[1-氰基-2-(2,4-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(49)；
N-{2-[3-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(50)；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(51)；
N-{(1S)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫基苯甲酰胺(51a)；
N-[1-氰基-2-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(52)；
N-(1-氰基-1-甲基-2-{[4-(甲基硫基)苄基]氧基}乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(53)；
N-[1-氰基-2-(2-氰基-4,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(54)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(55)；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(56)；
N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(57)；
N-[2-(2-溴-4,5-二氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(58)；和
N-{1-氰基-2-[4,5-二氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(59)，
其立体异构体，或所述化合物或其立体异构体的兽医学可接受的盐。
在再一方面，本发明是治疗动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的方法，包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物，所述化合物选自：
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(1)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(3)；
N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(4)；
N-{1-氰基-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(5)；
N-{1-氰基-1-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(14)；
N-[2-(3-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(17)；
N-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(20)；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(26)；
N-[2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(27)；
N-[2-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(31)；
N-[2-(5-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(36)；
N-[1-氰基-2-(2,5-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(39)；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(51)；
N-{(1S)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫基苯甲酰胺(51a)；和
N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(57)，
其立体异构体，或所述化合物或其立体异构体的兽医学可接受的盐。
在再一方面，本发明是治疗动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的方法，包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物，所述化合物选自：
N-{1-氰基-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(5)；
N-[2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺(27)；和
N-{(1S)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫基苯甲酰胺(51a)，其立体异构体，或所述化合物或其立体异构体的兽医学可接受的盐。
在再一方面，本发明是治疗动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的方法，包括向所述动物施用有效量的式(II)的氨基乙腈
其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地选自氢、卤素、CF3、-OCH3、甲基和羟基。
在再一方面，本发明的是选自以下的式(II)的化合物：
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-苯氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(60)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(61)；
N-{2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(62)；
N-{2-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(63)；
N-{2-[2-(4-氯苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(64)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(65)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(66)；
N-(1-氰基-2-{5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}-1-甲基乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(67)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(68)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(69)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(70)；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(71)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(72)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2-氟苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(73)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(74)；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(75)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(76)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(77)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(78)；和
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(79)，其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中所述化合物可以有效治疗所述体内寄生虫感染。
在再一方面，本发明的是选自以下的式(II)的化合物：
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-苯氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(60)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(61)；
N-{2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(62)；
N-{2-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(63)；
N-{2-[2-(4-氯苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(64)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(65)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(66)；
N-(1-氰基-2-{5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}-1-甲基乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(67)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(68)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(69)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(70)；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(71)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(72)；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(75)；和
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(78)，其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中所述化合物可以有效治疗所述体内寄生虫感染。
在再一方面，本发明的是选自以下的式(II)的化合物：
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(61)；
N-{2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(62)；
N-{2-[2-(4-氯苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(64)；
N-(1-氰基-2-{5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}-1-甲基乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(67)；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(71)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(72)；和
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(78)，其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中所述化合物可以有效治疗所述体内寄生虫感染。
在再一方面，本发明是治疗动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的方法，包括向所述动物施用有效量的选自以下的氨基乙腈同系物
N-[1-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(80)；
N-{1-氰基-1-甲基-2-[4-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(81)；
N-{1-氰基-1-甲基-2-[4-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(82)；
N-{1-氰基-1-[5-氰基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(83)；
N-(1-氰基-1-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(84)；
N-{2-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(85)；
N-{1-氰基-2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(86)；
N-(1-氰基-2-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(87)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(吡啶-3-基氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(88)；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(89)；和
N-[2-(2-氯-4-氰基苯基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(90)，其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中所述化合物可以有效治疗所述体内寄生虫感染。
在再一方面，本发明是选自以下的氨基乙腈同系物：
N-[1-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-1-氰基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(80)；
N-{1-氰基-1-甲基-2-[4-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(81)；
N-{1-氰基-1-甲基-2-[4-吡啶-3-基-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(82)；
N-{1-氰基-1-[5-氰基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基]乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(83)；
N-(1-氰基-1-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(84)；
N-{2-[(2-氯-4-氟苄基)氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(85)；
N-{1-氰基-2-[(3,4-二氟苄基)氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(86)；
N-(1-氰基-2-{[4-氰基-2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1-甲基乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(87)；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(吡啶-3-基氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(88)；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(89)；和
N-[2-(2-氯-4-氰基苯基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺(90)，其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中所述化合物可以有效治疗所述体内寄生虫感染。
在进一步的方面，本发明提供式(I)的化合物、式(II)的化合物或氨基乙腈同系物、其立体异构体、或所述式(I)的化合物、式(II)的化合物或氨基乙腈同系物或其立体异构体的兽医学可接受的盐，用作治疗动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的药物。
在进一步的方面，本发明提供治疗人类的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的方法，包括用有效量的式(I)的化合物、式(II)的化合物或氨基乙腈同系物、其立体异构体、或所述化合物或其立体异构体的兽医学可接受的盐治疗人类。
在进一步的方面，本发明提供治疗伴侣动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的方法，包括用有效量的式(I)的化合物、式(II)的化合物或氨基乙腈同系物、其立体异构体、或所述化合物或其立体异构体的兽医学可接受的盐治疗伴侣动物。
在进一步的方面，本发明提供包含式(I)的化合物、式(II)的化合物或氨基乙腈同系物、其立体异构体、或所述化合物或其立体异构体的兽医学可接受的盐，以及兽医学可接受的载体的药物组合物，所述药物组合物用于治疗动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染。
定义
对本发明而言，如本文中描述和要求保护的那样，如下定义了下列术语和措辞：
如本文中所用的“附加兽医药剂”除非另行说明指的是其它兽医或药用化合物或产品，该化合物或产品如本文中所述提供可用于治疗动物的寄生虫感染的治疗有效量的所述药剂。
如本文中所用的“动物”除非另行说明指的是其为哺乳动物的个体。具体而言，哺乳动物指的是其为人类和非人类的脊椎动物，其是分类学哺乳动物纲的成员。非人类哺乳动物的非排它性实例包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非排它性实例包括：狗、猫、雪貂和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选为狗。家畜的非排它性实例包括：猪、骆驼、兔子、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(家牛)和野牛。优选家畜是牛和猪。
如本文中所用的“本发明的化合物”除非另行说明指的是式(I)的化合物、式(II)的化合物及氨基乙腈同系物，式(I)的化合物、式(II)的化合物及氨基乙腈同系物的立体异构体，以及所述式(I)的化合物、式(II)的化合物或氨基乙腈同系物的兽医学可接受的盐。
如本文中所用的“有效量”除非另行说明指的是(i)治疗特定寄生虫感染，(ii)减弱、改善或消除特定寄生虫感染的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定寄生虫感染的一种或多种症状的发作的本发明的化合物的量。
如本文中所用的“体外寄生虫”除非另行说明指的是生存或喂养在其宿主身体外部的寄生虫的成虫期和幼虫期。体外寄生虫的非限制性实例包括：蜱、螨、蚤、蠓、蚊子、虱子、螫蝇等。
如本文中所用的“体内寄生虫”除非另行说明指的是生存在其宿主体内的寄生虫的成虫期和幼虫期。体内寄生虫的非限制性实例包括：蛔虫、心丝虫、鞭虫、肺线虫等等。
如本文中所用的“丝虫”除非另行说明指的是寄生在动物体内并通常通过蚊子和其它叮咬昆虫以幼虫形式传播的丝虫总科的任意的各种细长、线状的线虫。线虫的成虫形态生存在其宿主的血液和淋巴组织中，引起炎症和梗阻，最终可能导致宿主死亡。微丝蚴或这些寄生虫的幼虫阶段在由昆虫媒介者转移到宿主体内之前可以生活在昆虫媒介者体内(即蚊子、螫蝇等等)。
如本文中所用的“卤素”或“卤代”除非另行说明指的是氟、氯、溴和碘。
如本文中所用的“治疗”、“医治”等等除非另行说明指的是逆转、减轻或抑制该寄生虫感染、感染或病症。本文中所用的这些术语还包括，根据动物的病症，防止失调或病症或与失调或病症相关的症状的发作，包括在受到所述感染折磨前减轻失调或病症或与其相关的症状的严重程度。因此，治疗有可能是指向尚未遭受该感染折磨的动物施用本发明的化合物。治疗还包括预防感染和与其相关的症状的复发，并可以称为“控制”(例如杀灭、击退、驱逐、失能、组织、消除、减轻、最小化和根除)。
如本文中所用的“兽医学可接受的”除非另行说明，表示该物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与其它成分相容，所述其它成分包括制剂、组合物和/或用其治疗的动物。该术语还可与术语“药学可接受的”互换。本说明书中所用的术语“药学可接受的”，例如对于盐和立体异构体，类似于术语“兽医学可接受的”。
具体实施方式
本发明治疗寄生虫感染，特别是动物的体内寄生虫感染，特别是丝虫或微丝蚴感染的方法，包括施用有效量的式(I)的化合物、式(II)的化合物或氨基乙腈同系物、立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐。优选地，该体内寄生虫感染是由线虫的丝虫物种引起，该动物是伴侣动物。
式(I)的化合物可以如美国专利US7,608,604中所述制备。式(II)的化合物可以如美国专利US8,168,681中所述制备。此外，根据美国专利US7,608,604、US8,168,681和US7,622,500中描述的方法可以制备该氨基乙腈同系物。本申请中引用的美国专利和WO专利公开经此引用全文并入本文。
本发明的化合物、其立体异构体和兽医学可接受的盐通常称为烟碱乙酰胆碱酯酶激动药并因此在治疗具有该特异性受体的体内寄生虫方面有价值。特别地，已知AAD结合到线虫体内的乙酰胆碱受体亚单位ACR-23和MPTL-1上。Rufener,L.等人,Phylogenomics ofLigand-Gated Ion Channels Predicts Monepantel Effect,PLoS Pathogens,第6卷,第9期,2010年9月。有趣的是，这些乙酰胆碱亚单位并未在恶丝虫属中观察到，但是本发明的式(I)的化合物或氨基乙腈同系物可用于治疗丝虫感染。当前的心丝虫疗法包括使用大环内脂，例如阿维菌素或伊维菌素，该大环内脂选择性键合到谷氨酸盐门控的氯通道上。
式(I)的化合物、式(II)的化合物、或氨基乙腈同系物、所述化合物/其同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可以通过口服、局部或肠道外途径给药。通常，这些化合物最合意地以大约1.0毫克至大约100毫克/月的剂量给药，虽然可以根据治疗的动物的体重和病症以及选择的特定给药途径在必要时加以变化。但是，最合意地采用每天每千克体重大约0.1毫克至大约50毫克的剂量水平。取决于治疗的动物的物种以及其对所述药物的个体响应，以及取决于所选兽医制剂类型和进行此类给药的时间周期与间隔，仍然可能发生变化。在某些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下更大的剂量也可使用，而不会造成任何伤害性的副作用，只要此类更大剂量首先分为若干小剂量用于全天给药。此外，可以调节剂量量以便对单月、半年或年度给药进行计量。
本发明的化合物、其立体异构体或其兽医学可接受的盐可以单独或兽医学可接受的载体或稀释剂结合通过本文中所述任一途径给药，并且此类给药可以以单次或多次剂量进行。本发明的化合物可以以多种不同剂型给药，即它们可以以片剂、胶囊、硬/软咀嚼片、水混悬剂、注射溶液、酏剂、糖浆剂等等的形式与各种兽医学可接受的惰性载体结合。此类载体包括固体稀释剂或填料，无菌水介质和各种无毒的有机溶剂。此外，口服兽药组合物可以适当地调味。通常，本发明的治疗化合物以大约50重量％至70重量％的浓度水平存在于此类剂型中。
式(I)的化合物、式(II)的化合物、或氨基乙腈同系物、所述化合物/其同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐特别可用于控制伴侣动物的体内寄生虫感染。在一个实施方案中，该式(I)的化合物、式(II)的化合物、或氨基乙腈同系物、所述化合物/其同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可用于治疗来自丝状线虫的体外寄生虫感染。该丝状线虫属于旋尾目、丝虫总科和盘尾科。属于盘尾科的丝状线虫的非限制性实例包括丝虫属(Brugia spp.)(即马来丝虫B.malayi、彭亨丝虫B.pahangi、帝纹丝虫B.timori等等)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)(即班氏丝虫W.bancrofti等等)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.)(犬心丝虫D.immitis、匍行恶丝虫D.repens、乌尔斯恶丝虫D.ursi、细恶丝虫D.tenuis、斯培坦恶丝虫D.spectans、水獭恶丝虫D.lutrae等等)、棘唇线虫属(Dipetalonema spp.)(即隐现棘唇线虫D reconditum、匍行线虫D.repens等等)、盘尾丝虫属(Onchocerca spp.)(即吉布松氏盘尾丝虫O.gibsoni、喉瘤盘尾丝虫O.gutturosa、旋盘尾丝虫O.volvulus等等)、血管丝虫属(Elaeophora spp.)(E.bohmi、E.elaphi、E.poeli、E.sagitta、E.schneideri等等)、曼森氏线虫属(Mansonella spp.)(即M.ozzardi、M.perstans等等)和Loa spp.(即L.loa)。
在本发明的另一方面，该式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可用于治疗来自恶丝虫属(即犬心丝虫D.immitis、匍行恶丝虫D.repens、乌尔斯恶丝虫D.ursi、细恶丝虫D.tenuis等等)的丝状线虫的体内寄生虫感染。
在本发明的另一方面，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可用于治疗犬心丝虫D.immitis的体内寄生虫感染。
在另一实施方案中，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可用于治疗来自肺线虫，例如血管圆线虫(Angiostrongylus vasorum)和猫圆线虫(Aelurostrongylus abstrusus)的体内寄生虫感染。
在再一方面，本发明是驱虫组合物，其包含式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐。本发明的组合物还可以为各种形式，其包括但不限于口服制剂、注射制剂和外用、真皮或皮下制剂。该制剂意在施用于动物。
该动物可以是人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括家畜(例如牛、绵羊、猪、山羊、鹿、野牛等等)和伴侣动物(例如马、雪貂、狗和猫)。
式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可以通过任何合适的途径给药。合适的给药途径的实例包括口服给药、局部给药和肠道外给药。该途径的选择将取决于宿主动物的物种以及寄生虫感染的性质。例如，在人或伴侣动物宿主的情况下或为了治疗体内寄生物，口服给药是优选的，而局部给药对治疗大量家畜动物如牛群而言更方便。
式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可以单独施用或以适合特定用途的制剂来施用，它们将以与一种或多种兽医学可接受的赋形剂结合的制剂的形式来施用。
式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可以以结晶或无定形产品的形式施用，例如喷雾干燥的分散体或如通过熔体挤出或纳米研磨制得。它们可以例如通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法例如以固体栓剂、粉末或薄膜(例如速溶膜或黏膜粘附膜)的形式获得。微波或射频干燥可用于此目的。
可由此施用式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐的方法包括通过胶囊、丸剂、片剂、粉末、锭剂、咀嚼片、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固溶体、薄膜、喷雾剂或液体制剂进行的口服给药来施用。液体剂型包括混悬剂、溶液、糖浆剂、浸剂和酏剂。此类制剂可用作为软或硬胶囊内的填充剂，并通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过固体复水(例如由药包)来制备。口服浸剂通常通过将活性成分溶解或悬浮在合适介质中来制备。
因此，可用于口服给药的组合物可以通过将活性成分与适当的细碎稀释剂和/或崩解剂和/或粘合剂和/或润滑剂等等混合来制备。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。
对口服给药而言，可以与各种崩解剂以及造粒粘合剂一起使用含有各种赋形剂(如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钙和甘氨酸)的片剂，所述崩解剂例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，所述造粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常对压片目的而言非常有用。类似类型的固体组合物也可以在明胶胶囊中用作填充剂；这方面的优选材料也包括乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇。当口服给药需要含水混悬剂和/或酏剂时，本发明的化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料以及(如果需要的话)乳化和/或悬浮剂并与此类稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似组合一起混合。
通常使用粘合剂以赋予片剂制剂以内聚性。适用于本文的粘合剂的实例包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。稀释剂的实例包括乳糖(一水合物，喷雾干燥的一水合物，无水的等等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
口服制剂还可以任选包含表面活性剂，如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及助流剂如二氧化硅和滑石。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。
在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷”,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980)ISBN0-8247-6918-X)中讨论了片剂制剂。
式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可以局部施用至皮肤，即经皮或透皮施用。该化合物/同系物还可以经由黏膜或粘膜来施用。用于此目的的典型制剂包括倾倒型制剂、点染型制剂、浸剂、喷雾、摩丝、香波、粉末制剂、凝胶、水凝胶、乳液、溶液、乳膏、油膏、洒粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸、植入物、海棉、纤维、绷带及微乳液。也可使用微脂囊。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以混入渗透增强剂——参见例如Finnin和Morgan的J PharmSci，88(10)，955-958(1999年10月)。倾倒型或点染型制剂可通过将活性成分溶解在可接受的液体载体媒介物(如丁基卡必醇、液态石蜡或非挥发性酯)中来制备，任选加入挥发性组分如丙-2-醇。或者，倾倒型、点染型或喷雾制剂可通过胶囊化来制备，以便在动物表面留下活性药剂的残余物。
注射制剂可以以无菌溶液形式制备，所述无菌溶液可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以便令该溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油如芝麻油、甘油酯如甘油三乙酸酯、酯类如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。该制剂可以通过将活性成分溶解或悬浮在液体载体中以使最终制剂含有0.01重量％至10重量％的活性成分来制备。这些制剂可以是自防腐的、自灭菌的，或者可以是向其中任选添加防腐剂的非无菌的。
同样适合地，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可以肠胃外给药。适于肠胃外给药的途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓腔内、心室内、经尿道、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。适于肠胃外给药的装置包括针头(包括显微针)注射器、无针头注射器和输液技术。肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂如盐，碳水化合物和缓冲剂(优选至3-9的pH值)，但是，对于某些应用而言，该制剂可能更适合配制为无菌非水溶液或配制为要与合适的媒介物(如无菌、无致热原的水)结合使用的干粉形式。在无菌条件(例如通过冻干法)下制备肠胃外制剂可以采用本领域技术人员公知的标准药学技术而轻易地实现。在制备肠胃外制剂中使用的式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐的溶解度可通过使用合适的配制技术(例如混入增溶剂)来提高
根据标准兽医或医药实践以常规方式制备此类制剂。
这些制剂将根据其中所含活性化合物的重量而变化，取决于待治疗的宿主动物的物种、感染的严重程度和类型以及宿主的体重。
制剂可以是立即释放的或设计为具有受控或改良的释放曲线。改良释放制剂包括具有延迟释放、持续释放、脉冲释放、靶向释放或编程释放的那些制剂。适于本发明的目的的改良释放制剂描述在美国专利US6,106,864中。其它适合的释放技术如高能分散和渗透和涂布粒子的细节可以在Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。或者，本发明的化合物可配制为固体、半固体或触变液体以便作为提供活性化合物的改良释放的植入储器来施用。此类制剂的实例包括药物涂布的支撑架和PGLA微球。
作为替代，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可以与饲料一起施用于非人类动物，为此，可以制备浓缩饲料添加剂或预混合物以便与正常动物饲料混合。
式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐可以有利地与一种或多种附加兽医药剂混合使用，所述兽医药剂包括但不限于其它抗寄生虫药。
可以与式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐结合使用的抗寄生虫药的实例包括杀体内寄生虫药、抗片形吸虫药和杀体外寄生虫药。
在本发明的一个实施方案中，该式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐与至少一种其它抗寄生虫药结合使用。所述其它抗寄生虫药可以是杀体外寄生虫药和/或杀体内寄生虫药。此类组合可以降低耐药性发展的可能性，并可以扩展目标寄生虫的范围。可以与本发明的AAD结合的其它抗寄生虫药的非限制性实例包括：
·大环内酯类化合物(例如伊维菌素、阿维菌素、阿巴菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、赛拉菌素、莫西菌素、奈马克丁、米尔贝霉素、米尔贝肟、米尔贝霉素衍生物等等)；
·苯并咪唑类(例如阿苯哒唑、坎苯哒唑、芬苯哒唑、氟苯哒唑、甲苯哒唑、奥芬哒唑、奥苯哒唑、帕苯哒唑、噻苯咪唑、苯硫氨酯、奈韦拉平等等)；
·咪唑并噻唑及四氢嘧啶(例如四咪唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、酚嘧啶或甲噻嘧啶等等)；
·对郝喹酰胺/马可氟汀类驱虫剂的衍生物和类似物，特别是2-去氧对郝喹酰胺；
·硝硫氰酯；
·异噁唑啉类抗寄生虫药(例如WO2010/025998、WO2009/003075、WO2007/079162、US7,662,972、US7,947,715、US临时申请61/490811和61/490804中描述的那些；特别是5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲基磺酰基)乙酰基]吖丁啶-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吖丁啶-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟吖丁啶-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟吖丁啶-1-基)(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲酮；(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吖丁啶-1-基)甲酮；(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟吖丁啶-1-基)(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺；4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺；(S)-2-((4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)磺酰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)-N-(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；和4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)-1-萘甲酰胺；
·1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
·章鱼胺能激动剂(例如得米地曲、双甲脒等等)；
·描述在WO199615121中的一般种类的二氧代吗啉类抗寄生虫药的衍生物和类似物；
·环酯肽(例如WO1996/11945、WO1993/19053、WO1993/25543、EP626375、EP382173、WO1994/19334、EP382173和EP503538中描述的那些，特别是emodepside)。
·芳基吡唑类(如氟虫腈、pyriprole、pyrafluprole等等)；
·除虫菊酯和拟除虫菊酯；
·有机磷酸酯类；
·螺环吲哚啉；
·四环素类(例如脱氧土霉素)；
·昆虫生长调节剂(如美索扑林、烯虫乙酯、吡丙醚、氯芬奴隆、双氟苯隆等等)；
·螺酮-烯醇杀虫剂(如螺甲螨酯等等)；
·蜕皮激素激动剂(如虫酰肼等等)；
·多杀菌素(如多杀菌素、乙基多杀菌素等等，尤其是乙基多杀菌素)；·新烟碱类(如吡虫啉、呋虫胺等等)和
·其它杀虫剂(如氰氟虫腙、氟虫双酰胺、氯虫苯甲酰胺、茚虫威、茚虫威衍生物、啶虫丙醚、嘧螨醚、哌嗪、乙胺嗪、美拉索明二盐酸盐、烯啶虫胺、吡喹酮和pyrifluquinazon)。
在一个实施方案中，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐与选自伊维菌素、阿维菌素、阿巴菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、赛拉菌素、莫西菌素、奈马克丁和米尔贝肟的大环内酯类驱虫剂组合使用。
在另一实施方案中，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐与选自阿苯哒唑、坎苯哒唑、芬苯哒唑、氟苯哒唑、甲苯哒唑、奥芬哒唑、奥苯哒唑和帕苯哒唑的苯并咪唑驱肠虫药组合使用。
在另一实施方案中，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐与选自四咪唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、酚嘧啶或甲噻嘧啶的驱肠虫药组合使用。
在另一实施方案中，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐与对郝喹酰胺/马可氟汀类驱肠虫药的衍生物和类似物，特别是2-去氧对郝喹酰胺组合使用。
在本发明的另一实施方案中，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐与杀吸虫剂例如抗片形吸虫药组合使用。合适的药物包括氯氰碘柳胺、三氯苯达唑、克洛索隆、碘醚柳胺、氯硝柳胺、吡喹酮和依西太尔。
在另一实施方案中，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐与选自氟虫腈、pyriprole、pyrafluprole、氯芬奴隆、螺甲螨酯、虫酰肼、S-烯虫酯、烯虫乙酯、吡丙醚、得米地曲、双甲脒、虫酰肼、烯啶虫胺、多杀菌素、乙基多杀菌素、吡虫啉、呋虫胺、氰氟虫腙、氟虫双酰胺、氯虫苯甲酰胺、茚虫威、啶虫丙醚、嘧螨醚和pyrifluquinazon的杀外寄生虫剂组合使用
在本发明的另一方面，式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐与本文中所述的至少两种抗寄生虫药组合使用。例如该组合物可以包括a)式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐，b)吡喹酮，和c)莫西菌素，以及任选d)S-烯虫酯。类似地，该组合可以包括a)式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐，b)莫西菌素或伊维菌素或赛拉菌素，c)氟虫腈或异噁唑啉，以及任选的d)S-烯虫酯。
当式(I)的化合物、式(II)的化合物、氨基乙腈同系物、所述化合物/同系物的立体异构体、或所述化合物/其同系物的兽医学可接受的盐用于治疗家畜动物的寄生虫感染时，它们可以与任何本领域通常已知用作此类家畜动物的饲料添加剂的任何药剂组合使用，此类药剂描述在此类说明书中，如“2006Feed Additive Companion”和“Handbookof Feed Additives2006”。合适的药剂包括：
·聚醚离子载体类药物(如拉沙里菌素、莫能菌素、盐霉素、甲基盐霉素和莱特洛霉素)；
·抗生素(如四环素、杆菌肽、泰乐菌素、泰妙素、林肯霉素、维及霉素、喹诺酮抗菌剂和卡巴得)；
·类固醇衍生物(如醋酸美仑孕酮)；
·用于预防或治疗亚急性瘤胃酸血症的试剂(如碳酸氢钠、阿卡波糖及其它淀粉酶或葡糖苷酶抑制剂)；
·屠体品质/蛋白同化剂(如β-肾上腺素能配体，包括莱克多巴胺、沙丁胺醇和沙美特罗)；和
·其它添加物(如酶、矿物质和维生素)。
两种组分可以同时施用、顺序施用或独立施用。当两种组分顺序施用或独立施用时，它们既可通过相同途径来给予，也可通过不同途径来施用。
本文中采用的同时施用指的是两种组分以单一动作施用到宿主动物，这需要将两种组分合并在单一剂量单元中，例如单一片剂或单份倾倒型溶液。
顺序施用指的是每种组分的施用均是独立的动作，但两个动作是相连的。例如，施用包含一种组分的片剂和包含第二组分的第二片剂被认为是顺序施用，即使这两种片剂是同时给予宿主动物的。
独立施用表示每种组分的施用与另一组分的施用无关。
为方便起见，同时施用可以是优选的。两种组分可以以药盒形式呈现。此类药盒包含两种或多种单独的药物组合物以及独立地保存所述组合物的工具(诸如容器、独立的瓶子或独立的箔包装)，所述两种或更多种独立的药物组合物中的至少一种含有式(I)的化合物，且另一种含有进一步的抗寄生物药。这种药盒的例子是用于封装片剂、胶囊等的熟悉的泡罩包装。
药盒特别适用于施用不同的剂型(如口服施用和肠胃外施用)、以不同的给药间隔施用独立的组合物、或者使独立的组合物彼此滴定。为帮助配合，药盒通常包括施用指示，并且可以配有所谓的记忆辅助工具。
生物活性
在体外微孔活力测定中评价了受试化合物针对心丝虫Dirofilariaimmitis微丝蚴的活性。微丝蚴从感染微丝蚴的犬血液中通过红细胞裂解和过滤纯化，并保持在用胎牛血清和抗生素强化的细胞培养基中。在384孔微孔板中进行该测定，使用250纳升DMSO溶剂化受试化合物和25微升含有每孔大约200个微丝蚴的介质。在测定微丝蚴运动性的LemnaTec Scanalyzer上在37℃和5％CO2下培育72小时后进行运动性评估。端点定义为ED50(相对于未处理对照物，微丝蚴总运动性降低50％时的剂量)。在该测定中，受试化合物61-62、64、67、71-72和78具有1μM的ED50；受试化合物5、27、56、60、63、65-66、68-70、75、80-81和84具有3.3μM的ED50；受试化合物1、3-4、14、17、20、26、31、36、39-40、43、51a、53、55、57、76-77、79、82-83和85-89具有10μM的ED50；受试化合物6-8、10-13、16、18、22-25、28-30、32-33、38、41-42、50、54、58和90具有33μM的ED50。
还针对犬心丝虫的L4阶段幼虫对某些化合物进行了测试。该幼虫悬浮在96孔板中的NCTC-135/IMDM介质和1％的DMSO中的受试化合物中。在10μM浓度下以重复方式对所有化合物进行了筛选。在4、24、48和72小时观察运动性。端点定义为ED80(相对于未处理对照物，杀灭80％的幼虫时的剂量)。赛拉菌素、莫西菌素、伊维菌素和米尔贝肟在该测定中用作阳性对照物。在该测定中，受试化合物1、3-5、7-8、10-11、13-14、16、18、22-27、29、42-43、51a、60、62-67、69和80-81在10μM下对L4犬心丝虫是活性的。阳性对照物在10μM下对L4犬心丝虫均是活性的。

Claims (15)

1.治疗存在此需要的动物的丝虫类体内寄生虫感染的方法，包括向所述动物施用有效量的式(I)的化合物
其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、CN、CF3、甲基、甲氧基、-OCF3和-SCH3，其中所述化合物可以有效治疗所述体内寄生虫感染。
2.权利要求1的方法，其中所述式(I)的化合物选自：
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(3-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(4-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(2-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-1-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(3-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-{2-[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(3-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-溴-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
4-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫基)苯甲酰基]氨基}丙氧基)-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺；
N-[2-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯-3-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[3-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(5-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(2-溴-3-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(3,4-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(2,5-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(4-氰基-2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(3-氰基-4-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(2,6-二氯苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯-6-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
3-氯-4-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫基)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰胺；
4-氰基-2-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫基)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰胺；
3-氰基-5-(2-氰基-2-{[4-(五氟硫基)苯甲酰基]氨基}丙氧基)苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(2,4-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[3-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{(1S)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫基苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-(1-氰基-1-甲基-2-{[4-(甲基硫基)苄基]氧基}乙基)-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[1-氰基-2-(2-氰基-4,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；
N-[2-(2-溴-4,5-二氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；和
N-{1-氰基-2-[4,5-二氟-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺，其立体异构体或所述化合物或其立体异构体的兽医学可接受的盐。
3.权利要求2的方法，其中所述式(I)的化合物选自：
N-{1-氰基-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-[2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)-苯甲酰胺；和
N-{(1S)1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-五氟硫基苯甲酰胺，其立体异构体或所述化合物或其立体异构体的兽医学可接受的盐。
4.治疗存在此需要的动物的丝虫类体内寄生虫感染的方法，包括向所述动物施用有效量的式(II)的化合物
其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中：
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自独立地选自氢、卤素、CF3、-OCH3、甲基和羟基。
5.权利要求4的方法，其中所述式(II)的化合物选自：
N-[1-氰基-2-(5-氰基-2-苯氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氯苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基-2-{5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}-1-甲基乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2-氟苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；和
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺，其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中所述化合物可以有效治疗所述体内寄生虫感染。
6.权利要求5的方法，其中所述式(II)的化合物选自：
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氯苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基-2-{5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}-1-甲基乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；和
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺，其立体异构体或其兽医学可接受的盐，其中所述化合物可以有效治疗所述体内寄生虫感染。
7.权利要求1至6任一项的方法，其中所述动物是伴侣动物。
8.权利要求7的方法，其中所述伴侣动物是狗。
9.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述丝虫类体内寄生虫感染由选自以下的体内寄生虫造成：马来丝虫(Brugia malayi)、彭亨丝虫(Brugia pahangi)、帝纹丝虫(Brugia timori)、班氏丝虫(Wuchereria bancrofti)、犬心丝虫(Dirofilaria immitis)、匍行恶丝虫(Dirofilaria repens)、乌尔斯恶丝虫(Dirofilaria ursi)、细恶丝虫(Dirofilaria tenuis)、斯培坦恶丝虫(Dirofilaria spectans)、水獭恶丝虫(Dirofilaria lutrae)、隐现棘唇线虫(Dipetalonema reconditum)、匍行线虫(Dipetalonema repens)、吉布松氏盘尾丝虫(Onchocercagibsoni)、喉瘤盘尾丝虫(Onchocerca gutturosa)和旋盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)或其组合。
10.权利要求9的方法，其中该丝虫类体内寄生虫感染由恶丝虫属体内寄生虫造成。
11.权利要求10的方法，其中该恶丝虫属体内寄生虫是犬心丝虫。
12.根据权利要求1至11任一项所述的方法，进一步包含至少一种附加的兽医药剂。
13.权利要求12的方法，其中附加的兽医药剂选自伊维菌素、阿弗菌素、阿巴菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰胺基阿维菌素、多拉菌素、赛拉菌素、莫西菌素、奈马克丁、米尔贝肟、阿苯哒唑、得米地曲、双甲脒、奥芬哒唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、吡喹酮、2-去氧对郝喹酰胺、氟虫腈、多杀菌素、吡虫啉、茚虫威、S-烯虫酯、吡丙醚和选自以下的异噁唑啉：5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲基磺酰基)乙酰基]吖丁啶-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吖丁啶-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟吖丁啶-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟吖丁啶-1-基)(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲酮；(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)吖丁啶-1-基)甲酮；(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟吖丁啶-1-基)(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺；4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺；(S)-2-((4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯基)磺酰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢呋喃-3-基)-N-(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；和4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)-1-萘甲酰胺，和1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，或其组合。
14.权利要求13的方法，其中附加兽医药剂选自莫西菌素、米尔贝肟、伊维菌素、赛拉菌素、1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[吖丁啶-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；或其混合物。
15.选自以下的化合物：
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(4-氟苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(4-氯苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-(1-氰基-2-{5-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基}-1-甲基乙基)-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{2-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-氰基苯氧基]-1-氰基-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(2,4-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺；和
N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯氧基)苯氧基]-1-甲基乙基}-4-(五氟硫基)苯甲酰胺，其立体异构体及其药学或兽医学可接受的盐。
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