CN104257745B - 一种夏枯草多糖提取物及其制备方法、制剂和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药提取物应用技术领域，具体涉及一种夏枯草多糖提取物，所述夏枯草提取物可用如下方法制得：将夏枯草果穗加水10～22倍量，加热回流提取2～4次，每次0.5～2h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为3～500KDa的超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥。本发明还提供了上述夏枯草多糖提取物的制备方法、制剂和用途。
Description
技术领域
本发明涉及中药提取物应用技术领域，具体涉及一种中药有效部位及其制备方法、制剂和用途。
背景技术
单纯性疱疹是单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus，HSV)所引起的一种急性疱疹性皮肤病，人是单纯疱疹病毒唯一的自然宿主，此病毒存在于病人、恢复者或者是携带者的水疱液、唾液及粪便中，传播方式主要是直接接触传染。
HSV隶属于疱疹类病毒α亚科，为双链DNA有膜病毒，分为两型，即单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)和单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-2)。Ⅰ型主要引起腰部以上部位，包括口腔、唇、眼和脑部的感染；Ⅱ型主要引起生殖器部位皮肤粘膜感染，已成为最流行的性传播疾病之一。
夏枯草为唇形科植物夏枯草Prunella vulgaris的干燥果穗，具有清肝泻火，明目，散结消肿等功效。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种夏枯草多糖提取物及其制备方法和用途。
具体地说，本发明的第一方面是提供了一种夏枯草多糖提取物，所述夏枯草多糖提取物是由夏枯草果穗经水提后的微滤液再经超滤膜超滤制得。
在一优选例中，所述夏枯草多糖提取物可用如下方法制得：将夏枯草果穗加水10～22倍量，加热回流提取2～4次，每次0.5～2h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为3～500KDa的超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥。
在另一优选例中，所述加热回流提取为3次，第一次加水14倍，第二次和第三次分别加水12倍，提取时间为1.5h。
在另一优选例中，所述超滤膜为50KDaXL超滤膜。
本发明的第二方面是提供了所述夏枯草多糖提取物的制备方法，它包括如下步骤：
将夏枯草果穗加水10～22倍量，加热回流提取2～4次，每次0.5～2h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为3～500KDa的超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥。
在一优选例中，所述加热回流提取为3次，第一次加水14倍，第二次和第三次分别加水12倍，提取时间为1.5h。
在另一优选例中，所述超滤膜为50KDaXL超滤膜。
本发明的第三方面是提供了所述夏枯草多糖提取物在制备预防或治疗单纯疱疹病毒感染的药物中的应用。
本发明还提供了一种夏枯草制剂，所述制剂含有上述夏枯草提取物。
在一优选例中，所述制剂为水凝胶剂，其含有下列重量百分比成分：夏枯草提取物1％～6％、卡波姆940 1％～3％、三乙醇胺1.3～5.1％，所述卡波姆940:三乙醇胺＝1:1.3～1.7。
在另一优选例中，所述制剂还含有下列重量百分比成分：尼泊金乙酯或尼泊金甲酯0.03～0.15％、丙二醇2～15％、甘油5～20％。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明
图1.夏枯草水提正交实验-葡萄糖标准曲线。
具体实施方式
本发明人经过多年研究后发现：通过特殊工艺从夏枯草中提取的多糖提取物具有较好的抗疱疹病毒活性。因此，用本发明的特殊工艺提取的夏枯草多糖提取物有望开发成为一种可预防或者治疗单纯疱疹病毒感染的药物或保健品。
进而，本发明首先是提供了一种夏枯草多糖有效部位的提取方法，它包括如下步骤：
将夏枯草果穗加水10～22倍量，加热回流提取2～4次，每次0.5～2h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为3～500KDa的超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥。
较优选地，所述加热回流提取为3次，第一次加水14倍，第二次和第三次分别加水12倍，提取时间为1.5h。
较优选地，所述超滤膜为50KDaXL超滤膜。
本发明还提供了一种用本发明的方法提取的夏枯草多糖提取物，所述夏枯草多糖提取物是由夏枯草果穗经水提后的微滤液再经超滤膜超滤制得。
较优选地，所述夏枯草提取物可用如下方法制得：将夏枯草果穗加水10～22倍量，加热回流提取2～4次，每次0.5～2h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为3～500KDa的超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥。
更优选地，所述加热回流提取为3次，第一次加水14倍，第二次和第三次分别加水12倍，提取时间为1.5h。
更优选地，所述超滤膜为50KDaXL超滤膜。
本发明还提供了所述夏枯草多糖提取物在制备预防或治疗单纯疱疹病毒感染的药物中的应用。
本发明的夏枯草多糖提取物可以有效地抑制单纯疱疹病毒的生长，故而本发明的夏枯草多糖提取物可用于制备预防或治疗单纯疱疹病毒感染的药物。
本发明的夏枯草多糖提取物可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如：淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、黑糖和白陶土，而液态载体如：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
本发明的夏枯草多糖提取物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
较优选地，含有本发明的夏枯草多糖提取物的制剂为水凝胶剂，其含有下列重量百分比成分：夏枯草提取物1％～6％、卡波姆940 1％～3％、三乙醇胺1.3～5.1％，所述卡波姆940:三乙醇胺＝1:1.3～1.7。
更优选地，所述制剂还含有下列重量百分比成分：尼泊金乙酯或尼泊金甲酯0.03～0.15％、丙二醇2～15％、甘油5～20％。
本发明的夏枯草水凝胶剂可用本领域的常规工艺制备获得，例如：取配方量的卡波姆940，分次撒入适量水中，搅拌，使其溶胀均匀；取配方量的夏枯草提取物，加适量水，水浴加热使其溶解，再加入配方量的三乙醇胺，搅拌均匀，得混合溶液；将该混合溶液加至均匀溶胀的卡波姆中，加适量水，搅拌均匀，即得。
适用于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
实施例1、提取纯化夏枯草多糖有效部位的技术研究
1.水提正交工艺
【实验材料】
夏枯草，电热套，冷凝管，圆底烧瓶，spectrumlab 752S紫外分光光度计，蒽酮，硫酸等。
【实验方法】
(1)对照品溶液的制备
取无水葡萄糖对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含无水葡萄糖0.2mg的溶液，即得。
(2)标准曲线的绘制
分别精密量取对照品溶液0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.9ml，置具塞试管中，加水至2.0ml，精密加入硫酸-蒽酮溶液(精密称取蒽酮0.1g，加80％的硫酸溶液l00ml使溶解，摇匀)5ml，摇匀，置水浴中加热15分钟，取出，放入冰浴中冷却15分钟，以相应的试剂为空白，照紫外一可见分光光度法(附录V A)，在625nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，含量为横坐标，绘制标准曲线(图1)。
标准曲线线性范围:0.03mg/ml-0.09mg/ml
(3)供试品溶液的制备
用电子秤秤取50g夏枯草，9份，置2000ml的圆底烧瓶中，按实验设计表中加入定量的蒸馏水，加热回流，过滤得上清液，按加水量定容，摇匀，待用，精密量取2ml置15ml离心管中，加入15ml 95％的乙醇溶液，4℃下静置1h，离心(4000r/min、10min)，倾去上清液，沉淀加水溶解，转移至10ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀，待用。采用L9(34)正交设计优选夏枯草多糖最佳水提工艺条件，因素与水平见表1。
表1因素与水平
(4)多糖含量测定法
精密量取供试品溶液2ml，照标准曲线制备项下的方法，自“精密加入硫酸-蒽酮溶液5ml起，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液中含葡萄糖的重量(mg)，计算，即得。
(5)浸膏得率的测定
精密量取20ml供试品溶液，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3h，移至干燥器中，冷却30min，迅速精密称定重量。
(6)检测指标
①浸膏得率(水提液浸膏质量/药材原质量)
②水提液中多糖含量
【实验结果】
(1)用SPSS软件分析多糖含量及浸膏得率的正交试验结果，如下：
正交试验多糖含量结果：
表2正交试验的设计和结果
表3用SPSS软件进行方差分析主体间效应的检验
因变量：多糖质量
a.R方＝.997(调整R方＝.988)
(2)正交试验浸膏得率结果：
表4正交试验的设计和结果
表5用SPSS软件进行方差分析主体间效应的检验
因变量：浸膏得率
a.R方＝.991(调整R方＝.964)
由分析结果可知，提取次数对多糖含量和浸膏得率均有显著性影响，提取时间对多糖含量有显著性影响而对浸膏得率无显著性影响，料液比对多糖含量和浸膏得率均无显著性影响，综合多糖含量和浸膏得率两个指标，从节约时间，降低能耗的生产实际出发，在保证提取充分的前提下，综合分析各个影响因素，拟定最佳工艺条件为A3C3B1，由于药材的吸水量为药材重量的2倍，考虑提取时料液能将药材浸没，选择料液比为12，因此最佳工艺为第一次加水14倍，第二、三次加水12倍，提取3次，提取时间1.5h。
2.水提正交最优条件验证实验
为了验证所选条件的正确性与科学性，对所选最佳提取工艺条件进行验证性试验，增加试验可信度，按优选的工艺条件进行验证，结果见表6，该水提工艺条件稳定性良好。
表6最佳水提工艺条件实验验证结果
3.超滤工艺技术
【实验材料】
夏枯草，Millipore Labscale TFF超滤系统。
【实验方法】
1.夏枯草药材按照最佳水提工艺提取，得到夏枯草水提取物。
2.将1所得的水提液过0.45um水膜微滤，滤液于样品杯中连接50KDaXL超滤膜包，将上下两压力表的压力差保持在10psi，并调节回流速度，当样品杯中剩余10ml溶液时收集样品，冻干，得到夏枯草多糖活性部位。
3.测定2所得部位的多糖纯度。
【实验结果】
表7夏枯草水提液超滤结果(n＝6)
表8成对样本t检验
由结果可见，经50KDa超滤膜纯化后样品多糖纯度有显著性提高。
实施例2、制备夏枯草多糖提取物A
将夏枯草果穗50g，加热回流提取2次，第一次加22倍水，第二次加20倍水，每次2.0h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为500KDaXL超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥，得夏枯草多糖提取物A3.6g。
实施例3、制备夏枯草多糖提取物B
将夏枯草果穗50g，加热回流提取3次，第一次加18倍水，第二次和第三次分别加16倍水，每次1.0h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为100KDaXL超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥，得夏枯草多糖提取物B 3.4g。
实施例4、制备夏枯草多糖提取物C
将夏枯草果穗50g，加热回流提取3次，第一次加14倍水，第二次和第三次分别加12倍水，每次1.5h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为50KDaXL超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥，得夏枯草多糖提取物C 3.5g。
实施例5、制备夏枯草多糖提取物D
将夏枯草果穗50g，加热回流提取4次，第一次加10倍水，第二次、第三次和第四次分别加10倍水，每次0.5h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为10KDaXL超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥，得夏枯草多糖提取物D 3.5g。
实施例6、验证夏枯草多糖提取物的细胞毒性及病毒抑制试验
2.1.细胞毒性试验(MTT法)：
【实验材料】
夏枯草多糖提取物按实施例4制备。
非洲绿猴肾细胞(vero)购自ATCC公司。细胞于含10％胎牛血清(Gibco)的DMEM(Gibco)培养基中，在37℃、5％CO2条件下培养。
MTT为购自生工生物公司，DMSO购自国药试剂公司。
【实验方法】
夏枯草多糖提取物对vero细胞毒性作用通过MTT法测得。具体步骤如下：
1.样品制备：将夏枯草多糖提取物溶解于超纯水中0.22μm过滤得浓度为4mg/ml的溶液。
2.细胞经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，经台盼蓝染色排除法计活细胞数，并调节细胞悬浮密度至2×105细胞/ml。
3.在平底96孔板中，每孔加入100μl细胞，每孔中细胞总数为2×104，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。
4.吸去每孔的培养基，每孔不同浓度的样品，使终浓度为800、400、200、100μg/ml。每浓度3个复孔，每孔200μl，同时设正常细胞对照组，阳性药物对照组(ACV)、DMSO溶剂组及DMEM溶剂作为背景。
5.将加药的细胞在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养72h。
6.每天观察并记录细胞毒性。培养72h后，每孔加入20μl 5mg/ml MTT溶液，继续在培养箱中培养4h，加入150μl DMSO。
7.在570/650nm波长下测定吸光度。
8.根据光吸收值计算细胞相对抑制率。计算公式如下：
抑制率＝(A细胞组—A药物组)/(A细胞组—A调零组)×100％
9.通过Spss软件计算夏枯草多糖提取物对细胞毒性作用的CC50。
【实验结果】
夏枯草多糖提取物对vero细胞毒性作用体外试验结果表明：夏枯草多糖提取物的CC50为500μg/ml。
2.2.病毒抑制试验(MTT法)：
【实验材料】
夏枯草多糖提取物按实施例4制备。
非洲绿猴肾细胞(vero)购自ATCC公司。单纯疱疹Ⅰ型(HSV-1)KOS株购自ATCC公司。细胞于含10％胎牛血清(Gibco)的DMEM(Gibco)培养基中，在37℃、5％CO2条件下培养。
MTT为购自生工生物公司，DMSO购自国药试剂公司。
【实验方法】
夏枯草多糖提取物对vero细胞抗HSV-1抑制作用通过MTT法测得。具体步骤如下：
1.样品制备：将夏枯草水提物及多糖提取物分别溶解于超纯水中0.22μm过滤得到浓度为4mg/ml的溶液。
2.细胞经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％胎牛血清的DMEM培养基中，经台盼蓝染色排除法计活细胞数，并调节细胞悬浮密度至2×105细胞/ml。
3.在平底96孔板中，每孔加入100μl细胞，每孔中细胞总数为2×104，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。
4.吸去每孔的培养基，每孔加入病毒液100TCID50/孔和不同浓度(以最大无毒浓度下)的夏枯草多糖样品混合后加入vero细胞中。每浓度3个复孔，每孔200μl，同时设正常细胞对照组，病毒对照组、阳性药物对照组(ACV)及DMSO溶剂组。
5.将加药和病毒的细胞在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养72h。
6.每天观察CPE，并记录；显微镜下观察细胞病变程度(CPE)，以确定夏枯草多糖提取物对病毒的抑制作用，记录方式：0％细胞病变为“—”，<25％细胞病变为“+”，25％～50％细胞病变为“++”，50％～75％细胞病变为“+++”，>75％细胞病变为“++++”，以出现“—”的最小浓度为抗病毒活性最佳。
7.培养72h后，每孔加入20μl 5mg/ml MTT溶液，继续在培养箱中培养4h，加入150μlDMSO在570/650nm波长下测定吸光度。
8.根据光吸收值计算细胞相对存活率。计算公式如下：
存活率＝(药物组—病毒感染组)/(细胞组—病毒感染组)×100％
9.通过Spss软件计算夏枯草多糖提取物对HSV-1抑制作用的IC50。
【实验结果】
夏枯草提取物对HSV-1抑制作用体外试验结果表明：夏枯草水提取物的IC50为93.11μg/ml，经超滤纯化后的多糖提取物IC50为77.56μg/ml。
表9夏枯草多糖提取物CC50和IC50
由表9可见：经超滤纯化制备的夏枯草多糖提取物具有较好的抗疱疹病毒活性，可作为活性部位用于制备抗疱疹病毒药物制剂，具有药用前景。
实施例7、制备夏枯草多糖提取物水凝胶剂
(1)取配方量的卡波姆940，分次撒入适量水中，搅拌，使其溶胀均匀；
(2)取配方量的夏枯草多糖提取物(按实施例2制备)，加适量水，水浴加热使其溶解，再加入配方量的三乙醇胺，搅拌均匀，得溶液A；
(3)将溶液A加至均匀溶胀的卡波姆中，加适量水，搅拌均匀，即得。
实施例8、制备夏枯草多糖提取物水凝胶剂
夏枯草多糖提取物按实施例3制备，其余步骤同实施例七。
实施例9、制备夏枯草多糖提取物水凝胶剂
夏枯草多糖提取物按实施例4制备，其余步骤同实施例七。
实施例10、制备夏枯草多糖提取物水凝胶剂
(1)取配方量的卡波姆940，分次撒入适量水中，搅拌，使其溶胀均匀；
(2)取配方量的夏枯草多糖提取物(按实施例5制备)，加适量水，水浴加热使其溶解，得溶液B；
(3)取配方量的尼泊金乙酯，加入配方量的丙二醇中，超声处理溶解后，得溶液C；
(4)将溶液C加入溶液B中，再加入配方量的甘油和三乙醇胺，搅拌均匀，得溶液D；
(5)将溶液D加入均匀溶胀的卡波姆中，加适量水，搅拌均匀，即得。
实施例11、制备夏枯草多糖提取物水凝胶剂
夏枯草多糖提取物按实施例4制备，其余步骤同实施例十。
实施例12、制备夏枯草多糖提取物水凝胶剂
夏枯草多糖提取物按实施例3制备，其余步骤同实施例十。
实施例13、实施例7～12的制剂的稳定性实验
样品于包装条件下，常温放置0、1、2、3、6月，测定制剂中多糖含量(表10)。
表10.夏枯草水凝胶剂稳定性试验结果多糖含量(mg/g)
实验结果表明，本发明的夏枯草多糖提取物水凝胶剂具有良好的稳定性。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。
Claims (10)
1.一种夏枯草多糖提取物，其特征在于，所述夏枯草提取物可用如下方法制得：将夏枯草果穗加水10～22倍量，加热回流提取2～4次，每次0.5～2h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为3～500KDa的超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥。
2.如权利要求1所述的夏枯草多糖提取物，其特征在于，所述加热回流提取为3次，第一次加水14倍，第二次和第三次分别加水12倍，提取时间为1.5h。
3.如权利要求1所述的夏枯草多糖提取物，其特征在于，所述超滤膜为 超滤膜。
4.一种如权利要求1所述的夏枯草多糖提取物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将夏枯草果穗加水10～22倍量，加热回流提取2～4次，每次0.5～2h，过滤，滤液过0.45um水膜微滤，收集过0.45um水膜微滤后的滤液，将所收集的过0.45um水膜微滤后的滤液再过截留分子量为3～500KDa的超滤膜，收集未透过超滤膜的药液，浓缩，干燥。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述加热回流提取为3次，第一次加水14倍，第二次和第三次分别加水12倍，提取时间为1.5h。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述超滤膜为超滤膜。
7.如权利要求1所述的夏枯草多糖提取物在制备预防或治疗单纯疱疹病毒感染的药物中的应用。
8.一种夏枯草制剂，其特征在于，所述制剂含有如权利要求1～3任一权利要求所述的夏枯草提取物。
9.如权利要求8所述的夏枯草制剂，其特征在于，所述制剂为水凝胶剂，其含有下列重量百分比成分：夏枯草提取物1％～6％、卡波姆940 1％～3％、三乙醇胺1.3～5.1％，所述卡波姆940:三乙醇胺＝1:1.3～1.7。
10.如权利要求9所述的夏枯草制剂，其特征在于，所述制剂为水凝胶剂，所述水凝胶剂还含有下列重量百分比成分：尼泊金乙酯或尼泊金甲酯0.03～0.15％、丙二醇2～15％、甘油5～20％。
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