CN104250637B - 一株禽流感h9n2亚型病毒株及其应用 - Google Patents
一株禽流感h9n2亚型病毒株及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一株禽流感H9N2亚型病毒株及其应用，属于动物病毒学领域。本发明的禽流感H9N2亚型病毒株命名为WF，其保藏编号为CGMCC No.9459。本发明提供的病毒株为低致病性毒株，具有良好的特异性和免疫原性，免疫雏鸡能产生针对H9亚型的特异HI抗体，对H9N2亚型禽流感病毒的攻击能产生很好的保护效果。本发明提供的禽流感H9N2亚型病毒WF株可作为疫苗毒株，预防禽类的H9亚型禽流感，具有较好的经济效益和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及动物病毒学领域，具体地，涉及一株H9N2亚型禽流感病毒株及其应用。
背景技术
禽流感(Avian influenza,AI)是由A型禽流感病毒(Avian influenza virus，AIV)感到染家禽后引起的各种综合征，从临诊症状感染到呼吸道疾病和产蛋下降，到死亡率接近100％的严重全身性疾病不等。禽流感病毒属于正粘病毒科，流感病毒属。血凝素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(Nueraminidase，NA)是病毒的两种主要保护性抗原，根据HA、NA的抗原性差异，可将A型流感病毒分为不同的亚型。迄今为止，A型禽流感病毒的HA已发现16种，NA有10种，分别以H1～H16、N1～N10命名，各种亚型的A型流感病毒均能感染家禽，不同H抗原或N抗原之间无交叉反应。AIV根据其致病性可分为高致病性AIV，主要为H5、H7；低致病性AIV，主要为H9。
H9N2亚型禽流感病毒在世界范围内广泛存在，是当前禽流感流行的主要型别之一。我国大陆自1994年首次分离到H9N2亚型禽流感病毒以来，先后从不同地区分离到多株相同亚型的禽流感病毒。该亚型禽流感常常继发或并发感染新城疫、大肠杆菌等疾病引起大批的鸡只死亡，给我国畜牧业带来了严重的经济损失。虽然H9亚型禽流感灭活疫苗已广泛应用，该病也得到了有效控制，但是近几年来H9亚型禽流感在免疫鸡群中仍时有发生。解决这一难题，有赖于对本地区流行毒株进行筛选和分离，选择保护力好的H9N2禽流感疫苗毒株，以使禽流感的防控更具有针对性和有效性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种H9N2亚型病毒毒株。
本发明的另一目的在于提供该H9N2亚型禽流感病毒毒株的应用。
本发明提供的一株H9N2亚型禽流感病毒毒株WF株，是在2012年3月，山东某肉鸡场发病鸡只体内分离得到。该鸡场的鸡只11日龄开始发病，饮水减少，临床症状表现为怪叫，张口呼吸，偶见猝死，2天后死亡率升高，可达3％。剖检可见少数喉头有轻微出血，严重的气囊炎，气管出血，有粘液，支气管栓塞，有白色干酪样物质，肺脏出血，肾脏水肿。自这些发病鸡的体内分离并鉴定得到一株H9N2亚型禽流感病毒，定名为A/Chicken/Sandong/WF/2012(H9N2)株(简称WF株)。该毒株已于2014年7月17日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称CGMCC No.9459，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101)，分类命名为H9N2亚型禽流感病毒，保藏号为CGMCC No.9459。
本发明提供的禽流感H9N2亚型病毒毒株WF，其HA蛋白含有如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；其NA蛋白含有如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列。
使用含有该分离毒的鸡胚尿囊液对1％鸡红细胞产生凝集，凝集不被鸡新城疫、禽流感AIV H5、H7亚型、减蛋综合症(EDS)等病毒单因子阳性血清抑制，鸡胚出现规律性出血。通过1日龄雏鸡脑内接种指数(ICPI)测定、6周龄鸡静脉内接种致病指数(IVPI)测定，证明该禽流感分离毒为低毒力毒株。外源病毒检测发现，病毒分离物免疫SPF鸡的血清只呈现H9禽流感抗体阳性反应，而其他鸡11种疾病均为抗体阴性反应。
本发明中制备的禽流感疫苗，其有效成分为灭活后的WF株病毒。所制备疫苗是针对禽H9N2亚型的流感病毒的疫苗。该疫苗利用血清学方法和免疫攻毒法评估疫苗的免疫效果，结果显示，本发明中制备的禽流感灭活疫苗对禽具有很好的保护力。
进一步地，含有禽流感H9N2亚型病毒毒株WF或其重组病毒株的生物制品也属于本发明的保护范围。
本发明提供了禽流感H9N2亚型病毒毒株WF在制备禽流感疫苗中的应用。
本发明提供了禽流感H9N2亚型病毒毒株WF在制备禽流感病毒诊断用抗原试剂中的应用。
本发明提供了禽流感H9N2亚型病毒毒株WF在制备禽流感病毒诊断用阳性血清试剂中的应用。
本发明提供了禽流感H9N2亚型病毒毒株WF在制备禽流感病毒治疗用抗血清试剂中的应用。
本发明提供的禽流感H9N2亚型病毒株WF具有良好的特异性和免疫原性，实验发现，其不能被抗NDV阳性血清、抗EDS76阳性血清、抗M41阳性血清、抗H5亚型禽流感阳性血清以及抗H7亚型禽流感病毒阳性血清抑制，而能被H9亚型禽流感病毒阳性血清所抑制。通过生物学特性试验、血清中和试验和外源病毒检测，证实该病毒具有良好的纯净度。通过1日龄雏鸡脑内接种指数(ICPI)测定、6周龄鸡静脉内接种致病指数(IVPI)测定，证明该禽流感病毒为低致病性毒株。WF株对鸡胚的半数感染量为EID50＝10-7.68/0.1ml，用WF株制得的疫苗免疫雏鸡能产生针对H9亚型的特异HI抗体平均达10log2，对H9N2亚型禽流感病毒的攻击能产生很好的保护效果。本发明提供的禽流感H9N2亚型病毒毒株可作为疫苗毒株，预防禽类的H9亚型禽流感，尤其对WF分离源地区的禽流感防治效果优于现有的禽流感疫苗，对禽流感病毒的防治具有重要的价值。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
本发明实施例中所用的SPF鸡胚购自北京梅里亚维通实验动物技术有限公司。禽流感H5、H7和H9阳性抗血清购自哈尔滨维科生物技术有限公司；新城疫(ND)、减蛋综合症(EDS76)、传染性支气管炎病毒M41抗血清购自中国兽医药品监察所。
若未特别指明，实施例中所用的化学试剂均为常规市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1 禽流感H9N2亚型病毒毒株WF株的分离和鉴定
1.病毒分离 山东某肉鸡场鸡只11日龄开始发病，饮水减少，临床症状表现为怪叫，张口呼吸，偶见猝死，2天后死亡率升高，可达3％。剖检可见少数喉头有轻微出血，严重的气囊炎，气管出血，有粘液，支气管栓塞，有白色干酪样物质，肺脏出血，肾脏水肿。无菌采集发病鸡肝、脾、肺、脑、胰腺剪碎研磨，称重量后分别按照1:3的重量比加入灭菌的PBS，4℃、8000r/min离心10min，取上清液转入另一无菌1.5ml离心管中，加入双抗(终浓度为青霉素2000IU/ml，链霉素2mg/ml)，37℃下作用1h，经尿囊腔接种10日龄SPF鸡胚各5枚，0.2mL/枚。弃去24h内死亡的鸡胚，以后每隔6h观察1次，收取死亡鸡胚，置4℃保存，至72小时取出所有鸡胚尿囊液，留样检测，病毒分离物置于-70℃保存。
从病鸡病料中分离到的有血凝性的病毒，HA试验证明WF株能使鸡红细胞凝集，HI试验证明WF株的血凝性不能被抗新城疫病毒(NDV)血清、抗AIV H5亚型血清和抗AIV H7亚型血型所抑制，能被AIV H9亚型阳性血清抑制。
2.病毒继代 病毒在11日龄SPF鸡胚中继续传代，收获尿囊液。
3.亚型鉴定 经血清学方法鉴定WF株分离物为AIV H9N2亚型，定名为A/Chicken/Sandong/WF/2012(H9N2)株(简称WF株)。该毒株已于2014年7月17日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(简称CGMCC，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101)保藏，分类命名为H9N2亚型禽流感病毒，保藏号为CGMCCNo.9459。
实施例2 H9N2亚型禽流感病毒毒株WF株的毒力测定
1.1日龄雏鸡脑内致病指数(ICPI)测定
取1日龄SPF雏鸡10只，各脑内注射10-1稀释的含病毒尿囊液0.05ml。另取2只以同样的方法注射稀释病毒用的生理盐水0.05ml。隔离饲养，观察8d，记录试验结果。
接种后，每天在相应接种时间观察，记录雏鸡的情况，分正常(活动灵活、行动无共济失调现象)、发病(包括麻痹、卧地不起，但不包括表现迟钝的鸡)和死亡。观察8天，计算正常、发病、死亡鸡的总数，根据不同的权值(正常为0、发病为1、死亡为2)，累计总分数。
根据国际通用标准，ICPI在1.6-2.5范围内，可判定病毒为强致病性毒株。本试验ICPI的结果为0.875，故判定分离的病毒株为低致病性禽流感病毒株。
表1 1日龄雏鸡脑内致病指数(ICPI)测定结果
ICPI＝总分/总和＝23/80＝0.288
2.病毒滴度测定
将病毒株用无菌生理盐水作10倍倍比稀释，取10-5～10-106个稀释度，各尿囊腔接种10日龄SPF鸡胚5个，37℃培养72h后，逐个测定鸡胚尿囊液HA价，利用Reed-Muench法计算病毒EID50。AIV H9亚型WF株E0代鸡胚尿囊液EID50测定见表2。
表2 病毒滴度测定
由表2结果可知，WF株对鸡胚的半数感染量EID50＝10-7.68/0.1mL。
3.静脉致病指数(IVPI)测定试验
收获接种病毒的SPF鸡胚的感染性尿囊液，测定其血凝价>24，将含毒尿囊液用无菌生理盐水作10倍稀释，将此稀释病毒液以0.1mL/羽静脉接种10只6周龄的SPF鸡，2只同样鸡只接种0.1mL稀释病毒用的生理盐水作对照。每24小时观察一次，共观察10天。每次观察后给试验鸡打分，正常鸡记作0，病鸡记作1，瘫痪鸡或出现其它神经症状记作2，死亡鸡记3(每只死亡鸡在其死后的每日观察中仍记3)。AIV H9亚型WF株E0代鸡胚尿囊液IVPI测定见表3。
表3 静脉致病指数(IVPI)测定结果
IVPI＝总分/总和＝0/100＝0
攻毒后第3天采集所有试验鸡只咽肛拭子，检测排毒情况。结果显示攻毒鸡只咽肛拭子均可检测到排毒。
实施例3 H9N2亚型禽流感病毒毒株WF株稳定性评价
将该毒株用10日龄SPF鸡胚进行连续盲传15代，检测每代尿囊液的血凝效价，见表4。并对0代、5代、10、15代的病毒滴度进行检测，结果见表5。对HA、NA基因进行测序，测序结果显示基因序列没有变化，可以稳定传代。
表4 F1～F15代鸡胚尿囊液血凝效价
| 病毒代次 | 血凝价 |
| E0 | 2<sup>8</sup> |
| E1 | 2<sup>8</sup> |
| E2 | 2<sup>8</sup> |
| E3 | 2<sup>9</sup> |
| E4 | 2<sup>8</sup> |
| E5 | 2<sup>8</sup> |
| E6 | 2<sup>8</sup> |
| E7 | 2<sup>8</sup> |
| E8 | 2<sup>8</sup> |
| E9 | 2<sup>8</sup> |
| E10 | 2<sup>8</sup> |
| E11 | 2<sup>9</sup> |
| E12 | 2<sup>8</sup> |
| E13 | 2<sup>8</sup> |
| E14 | 2<sup>8</sup> |
| E15 | 2<sup>8</sup> |
表5 不同毒种代次的病毒滴度测定
| 毒种代次 | 病毒含量(EID<sub>50</sub>/0.1ml) |
| E0 | 10<sup>7.68</sup> |
| E5 | 10<sup>7.50</sup> |
| E10 | 10<sup>7.68</sup> |
| E15 | 10<sup>7.54</sup> |
实施例4 H9N2亚型禽流感病毒毒株WF株外源病毒检测
对WF株进行外源病毒血清学检测，见表6。结果表明，WF株病毒液无外源病毒污染。
表6 外源病毒血清学检验结果
实施例5 禽流感H9N2亚型病毒毒株WF株灭活疫苗对同源病毒攻击的免疫保护性试验
在37℃下，利用终浓度为0.1％的甲醛对禽流感H9N2亚型病毒毒株WF株病毒液进行灭活处理24小时，将含有灭活H9N2亚型病毒溶液与吐温-80按照96:4的体积比例进行混合，得到水相。将注射用白油、司本-80以及硬脂酸铝按照94：6：2的质量比进行混合，得到油相。将所述水相和油相按照体积比为1:3进行混合乳化搅拌，在终止搅拌前加入终浓度为0.01％的硫柳汞，获得主要成分为WF株灭活抗原的疫苗。
取4周龄SPF鸡20只，分为2组，每组10只，分为WF免疫组、和空白对照组。WF免疫组接种禽流感病毒H9N2亚型WF株灭活疫苗，每只颈部皮下注射0.3ml，免疫后7、14、21天后采集静脉血，分离血清测定其对H9亚型AIV的滴度。免疫后14天大多数鸡只都已表现出不同程度的HI抗体。免疫后21天，所有免疫鸡都产生抗H9抗体，且较14天显著上升，WF免疫组的抗体滴度均大于10log2，个体差异较少。免疫后21天，用禽流感病毒H9N2亚型WF株进行攻毒，攻毒剂量为105.0EID50。攻毒5天后采集棉拭子，接种10日龄鸡胚分离该毒株。通过实验可知，免疫组都没有出现疑似禽流感的临床症状，棉拭子病毒分离结果是：免疫组10只分离到病毒的数量为0。对照组10只分离到病毒的数量为10只。棉拭子结果显示禽流感病毒H9N2亚型WF株灭活疫苗能够使鸡免受该毒株的攻击，显示该毒株具有良好的免疫保护效果，见表7。
表7 SPF鸡发病和棉拭子病毒分离结果
| 组别 | SPF鸡发病情况 | 病毒分离情况 |
| WF疫苗免疫组 | 0/10 | 0/10 |
| 空白对照组 | 0/10 | 10/10 |
实施例6 禽流感H9N2亚型病毒毒株WF株灭活疫苗对异源病毒攻击的免疫保护性试验
取4周龄SPF鸡70只，分为4组，1、2、3组为免疫组，1、2组分别为商品化禽流感H9N2疫苗免疫组，3组为WF株灭活疫苗免疫组、每组20只。4组为空白对照组，10只。免疫组每只颈部皮下注射0.3ml相应疫苗，空白对照组接种等体积无菌生理盐水。免疫后7、14、21天后采集静脉血，分离血清测定其对H9亚型AIV的滴度，具体抗体值见表8。免疫后21天，用禽流感病毒H9N2亚型地方分离株SD株进行攻毒，攻毒剂量为105.0EID50。攻毒5天后采集棉拭子，接种10日龄鸡胚分离该毒株。试验结果表明，攻毒后第1组有3份棉拭子病毒分离为阳性，第2组有1份棉拭子病毒分离为阳性，第3组所有棉拭子病毒分离均为阴性，空白对照组所有棉拭子病毒分离均为阳性，结果见表9。棉拭子结果显示禽流感病毒H9N2亚型WF株灭活疫苗能够抵御WF株以及其他该亚型流感病毒株的攻击。
表8 禽流感血清抗体值(Log2)
| 1组(商品苗1) | 3.0 | 5.4 | 9.8 |
| 2组(商品苗2) | 2.8 | 4.6 | 10.2 |
| 3组(WF组) | 3.2 | 7.0 | 11.0 |
| 空白对照组 | 1.0 | 2.0 | 1.0 |
表9 SPF鸡发病和棉拭子病毒分离结果
| 组别 | SPF鸡发病情况 | 病毒分离情况 |
| 1组(商品苗1) | 0/20 | 3/20 |
| 2组(商品苗2) | 0/20 | 1/20 |
| 3组(WF组) | 0/20 | 0/20 |
| 空白对照组 | 0/10 | 10/10 |
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一株禽流感H9N2亚型病毒株WF，其保藏编号为CGMCCNo.9459。
2.如权利要求1所述禽流感H9N2亚型病毒株WF，其特征在于，其HA蛋白含有如SEQ IDNO.1所示的氨基酸序列。
3.如权利要求1所述禽流感H9N2亚型病毒株WF，其特征在于，其NA蛋白含有如SEQ IDNO.2所示的氨基酸序列。
4.含有权利要求1所述禽流感H9N2亚型病毒株WF或其重组病毒株的生物制品。
5.权利要求1所述的禽流感H9N2亚型病毒株WF在制备禽流感疫苗中的应用。
6.权利要求1所述的禽流感H9N2亚型病毒株WF在制备禽流感病毒诊断用抗原试剂中的应用。
7.含有权利要求1所述禽流感H9N2亚型病毒株WF在制备禽流感病毒诊断用阳性血清试剂中的应用。
8.权利要求1所述的禽流感H9N2亚型病毒株WF在制备禽流感病毒治疗用抗血清试剂中的应用。
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