CN104250213A - 一种(e)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备新方法，该方法是以3-异色酮为起始原料，在原甲酸三甲酯和冰醋酸作用下，发生缩合反应得到中间体，再依次与二氯亚砜、甲醇反应得到(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。本发明工艺相对简单，原料易得，成本低廉，且三废少，目标产物含量和收率较高，适合工业化生产。

Description

一种(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法。
背景技术
(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)是合成甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的关键中间体，其结构式如下
从文献报道来看，该中间体的传统合成路线是以邻氨基苯甲酸为起始原料依次经过酯化、缩合、甲基化、氯化等4步合成，但由于该路线较长，且总收率低，这大大制约了相关杀菌剂的工业化大规模生产。因此亟需寻找一种更为高效经济的方法合成(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯，从而降低其合成成本，实现工业化生产，同时该方法也将大大降低与其相关后续产品以及相关药物分子的合成成本，从而带来巨大的经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种合成路线缩短，收率提高，成本降低的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备新方法。
为解决以上技术问题，本发明所采用如下技术方案：
一种(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，该方法采取如下合成路线：
优选地，3-异色酮与原甲酸三甲酯的投料质量比为1:3～12。
优选地，3-异色酮与冰醋酸的投料质量比为1:1～3。
优选地，3-异色酮与二氯亚砜的投料质量比为1:2～10。
优选地，3-异色酮与甲醇的投料质量比为1:2～6。
优选地，使甲醇参与的反应在室温下进行。
优选地，由中间体(2)经过一锅法制得(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)。
优选地，所述方法实施如下：在反应器中加入3-异色酮(1)，原甲酸三甲酯和冰醋酸，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得中间体(2)。所述的液体包括反应剩余的原甲酸三甲酯和冰醋酸以及反应所产生的液态副产物。中间体(2)为固态，可通过加热蒸馏方式或过滤方式脱去液体。
进一步优选地，制得中间体(2)后，加入二氯亚砜，回流反应，至中间体(2)反应完全后，加入甲醇进行反应，反应毕，停止反应，抽滤，干燥得(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)。
由于采用以上技术方案，本发明与其他工艺相比有如下优点：
本发明的制备方法是合成(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的新路线，其工艺相对简单，原料易得，操作过程所用试剂和药品毒性相对较低，反应条件温和，时间短，相比常规方法路线更短，总收率更高，因此合成成本大幅低，且三废较少，目标产品的含量高，很适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯573克和冰醋酸120克，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜300克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇200克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)146克，收率90％，纯度92％。
产品m.p:78-79℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.63(s,1H),7.52(m,1H),7.36(m,2H),7.10(s,1H),4.51(s,2H),3.84(s,3H),3.71(s,3H).MS:m/z＝240.3(M+).Anal.calcd for(C12H13ClO3):C,59.88；H,5.44.Found:C,59.68；H,5.32。
实施例2
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯573克和冰醋酸120克，加热回流至3-异色酮(1)(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜1000克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇200克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)154克，收率95％，纯度94％。
实施例3
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯1166克和冰醋酸120克，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜300克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇200克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)149克，收率92％，纯度95％。
实施例4
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯573克和冰醋酸240克，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜300克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇200克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)147克，收率91％，纯度93％。
实施例5
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯573克和冰醋酸120克，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜1000克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇500克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)155克，收率96％，纯度94％。
实施例6
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯400克和冰醋酸120克，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜1000克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇500克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)156克，收率96％，纯度97％。
实施例7
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯300克和冰醋酸120克，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜1000克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇500克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)154克，收率95％，纯度97％。
实施例8
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯400克和冰醋酸95克，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜1000克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇500克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)150克，收率92％，纯度96％。
实施例9
在1000ml圆底烧瓶中加入3-异色酮(1)100克，原甲酸三甲酯500克和冰醋酸120克，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得到中间体(2)粗产品，再加入二氯亚砜200克，回流反应至中间体(2)反应完全，加入甲醇150克，室温25℃反应至产物完全生成，停止反应，抽滤干燥得产品(3)148克，收率91％，纯度96％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于，所述制备方法采取如下合成路线：
2.根据权利要求1所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于，3-异色酮(1)与原甲酸三甲酯的投料质量比为1:3～12。
3.根据权利要求1所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于：3-异色酮(1)与冰醋酸的投料质量比为1:1～3。
4.根据权利要求1所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于：3-异色酮(1)与二氯亚砜的投料质量比为1:2～10。
5.根据权利要求1所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于：3-异色酮(1)与甲醇的投料质量比为1:2～6。
6.根据权利要求1所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于：使甲醇参与的反应在室温下进行。
7.根据权利要求1所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于：由中间体(2)经过一锅法制得(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)。
8.根据权利要求1至7中任一项权利所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于，所述方法实施如下：在反应器中加入3-异色酮(1)，原甲酸三甲酯和冰醋酸，加热回流至3-异色酮(1)消失，脱去液体，得中间体(2)。
9.根据权利要求8所述的所述的(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)的制备方法，其特征在于，制得中间体(2)后，加入二氯亚砜，回流反应，至中间体(2)反应完全后，加入甲醇进行反应，反应毕，停止反应，抽滤，干燥得(E)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯(3)。
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