CN104245000B - 由包含聚羟基链烷酸酯的材料制作的三维结构体、骨填充材料的制备用试剂盒以及骨髓内钉 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种材料，其用于在向骨折部位填充骨水泥时防止骨水泥泄漏到骨外。在向骨折部位填充骨水泥时，通过使用由包含聚羟基链烷酸酯的材料所制作的三维结构体，可防止骨水泥泄漏到骨外。

Description

由包含聚羟基链烷酸酯的材料制作的三维结构体、骨填充材 料的制备用试剂盒以及骨髓内钉
技術领域
本发明涉及由包含聚羟基链烷酸酯的材料制作的三维结构体、骨填充材料的制备用试剂盒以及骨髓内钉，其适用于对骨质疏松症导致的变脆的骨骼的治疗。
背景技术
伴随着社会老龄化，近年来骨质疏松症以及脆性骨折不断增加。大腿骨颈部骨折一年发生15万件，需要2500亿日元的医疗费，其中相当一部分是即使未摔倒也会发生的脆性骨折。脆性骨折在初期不发生错位(由于骨折后的骨偏移或弯曲，其结果骨折部位可见变形)，但会慢慢地发生错位，最终不得不实施高介入、高费用的外科手术。
作为骨折部位的外科手术，通常使用下述方法：将金属制的板置于骨折部位，使用螺钉将板固定至骨骼的固定板法；或者是在骨骼中心部位的骨髓腔内，从骨骼端部植入金属制的长棒，使用螺钉将棒进行固定的骨髓内钉固定法。然而，若对骨质疏松症或脆性骨折的患者实施上述外科手术，由于骨骼强度较金属强度低，时常发生脱位、再错位等各种麻烦。
作为骨折部位的其他外科手术，公知的有：抽取骨髓，向其中插入设置了由生物体吸收材料等所形成的鞘的结构骨架，插入后将结构骨架扩大，并填充骨水泥的方法(参照专利文献1)。
此外，最近针对基于骨质疏松症的背部骨折导致的疼痛未得到改善的患者，球囊扩张椎体后凸成形术(Balloon Kyphoplasty)从2011年1月起成为保险诊疗的对象，在日本广泛使用。所述方法如下：(1)从背部向背的骨折部位插入带有小球囊的器具，(2)使得椎体中的球囊膨胀从而将受伤的骨骼恢复至骨折前的形状，(3)接着取出球囊，在椎体内形成空间，(4)填充骨水泥以充满所形成的空间，手术在约1小时左右完成，作为较低介入的治疗方法而备受关注。
然而，就球囊扩张椎体后凸成形术而言，(1)首先插入硅制的球囊，通过用球囊挤压骨髓中的作为海绵状的骨的海绵骨来制作出壁从而确保了空间，由此可以在目标部位防止骨水泥泄漏的同时并确保注入骨水泥，但若骨折部位周围较硬的骨骼(皮质骨)断裂，则无法阻止从该部位的泄漏，(2)球囊扩张椎体后凸成形术中使用的骨水泥并不使用钙骨水泥，而是使用被称作甲基丙烯酸甲酯的树脂。该树脂强度优异，可迅速地确保骨强度，但是该材料无法和骨骼直接结合，在固化时会放热至接近90度，因此会对周围组织产生影响，(3)经固化了的甲基丙烯酸甲酯过硬，因此若用于骨骼原本就较脆弱的患者，对于使用部位周围的骨骼而言，存在如下问题：即诱发强度弱于固化后的甲基丙烯酸甲酯的部位的骨折。
进一步地，若骨水泥从填充部位泄漏至骨外，流入血管中，会有引起肺栓塞的危险。为解决上述问题，公知在骨折部位等骨损伤部位填充骨水泥时，为防止骨水泥泄漏且防止固化时间迟延，使用血纤维蛋白片、骨胶原片或由选自聚乳酸、聚乙醇酸的均聚物或共聚物中的1种形成的生物体吸收性材料来包裹骨水泥糊料(参照专利文献2)。
此外，作为有效地诱导骨骼再生能力的化学组合物的缓释系统以及良好地适用于患部的材料，公知有：以聚乳酸(PLA)或聚乳酸与聚乙醇酸(PGA)的共聚物、聚乙二醇(PEG)、聚己内酯(PCL)以及PLA、PGA、PEG以及PCL的共聚物之类的合成高分子，血纤维蛋白、骨胶原、海藻酸、透明质酸、几丁质、壳聚糖之类的天然高分子为主成分且含有硅氧烷的物质所形成的海绵状的三维立体结构体(参照专利文献3)。
然而，向骨折部位填充骨水泥时，需要将具有粘度的骨水泥糊料无缝隙地浸入至形状不规则的骨髓腔的各个角落，上述专利文献1的鞘由骨胶原、聚酯纤维、聚乳酸等材料制造，欠缺柔软性，因此在与骨骼的密合性方面存在问题。
此外，对于上述专利文献2中记载的生物体吸收性材料、专利文献3中记载的三维立体结构，其伸长性不优异，因此无法耐受在注入骨水泥糊料时的压力，骨水泥从三维结构体泄漏，结果存在下述问题：可能流至血管内，以及难以将具有粘度的骨水泥糊料填充至骨骼的各个角落。
而且，上述专利文献1中记载的结构骨架等从骨内增强骨折部位的骨髓内钉大多由金属制作，若在外科手术后再次骨折，则有金属从骨折部位飞出骨骼外，伤及机体组织的可能。
另一方面，在骨折部位的手术中不使用骨髓内钉，仅仅填充具有骨传导性的磷酸钙系骨水泥的情况下，骨水泥在固化后的状态下缺乏弹性，有因弯曲、拉伸、压缩等应力发生断裂的危险。例如，在因骨质疏松症引起脊椎压迫骨折的患者的骨折部位(脊椎部)使用磷酸钙系骨水泥时，对固化后的磷酸钙系骨水泥施加较高的压力的情况下，不能充分地保持长期的机械强度，难以稳定地保持所需的形状。因此尽管公知有在磷酸钙系骨水泥中分散有具有卷曲性的纤维的骨填充材料，但仍无法满足弯曲、拉伸强度(参照专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-500140号公报
专利文献2：日本特开2000-262609号公报
专利文献3：日本特开2011-212039号公报
专利文献4：国际公开2008/026596号
发明内容
发明要解决的问题
本发明是为了解决上述问题而完成的，经过深入研究，新发现了：由包含聚羟基链烷酸酯(下文也记作“PHA”)的材料所制作的三维结构体，(1)耐热特性优异，因此，可用于防止对固化时放热的甲基丙烯酸甲酯进行填充时的泄漏，可用作对包括磷酸钙等具有骨传导性的骨水泥在内的现有使用的所有骨水泥进行填充时的泄漏防止材料，(2)具备非常优异的伸长性，因此，注入骨水泥糊料时会相应地伸长，可以将骨水泥填充至具有凹凸的骨髓腔内的各个角落，(3)与聚乳酸等现有的生物分解性材料相比，在生物体内的生物分解特性优异，因此，若用于磷酸钙等具有骨传导性的骨水泥的填充时，骨水泥和骨迅速接触，促进骨再生。
进一步地，本发明中新发现了：使用生物分解性材料制作骨骼内钉，通过组合使用上述三维结构体、由生物分解性材料制作的骨骼内钉以及骨水泥，即使不使用金属，也可获得可充分耐受弯曲、拉伸、压缩等应力的骨填充材料，从而完成了本发明。
即，本发明的目的在于提供：(1)由包含PHA的材料制作的三维结构体，(2)由生物分解性材料制作的骨髓内钉，(3)包含有由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉以及骨水泥材料的骨填充材料的制备用试剂盒。
解决问题的方法
本发明涉及如下所示的(1)由包含PHA的材料制作的三维结构体，(2)由生物分解性材料制作的骨髓内钉，(3)包含有由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉以及骨水泥材料的骨填充材料的制备用试剂盒。
(1)一种三维结构体，其由包含聚羟基链烷酸酯的材料制作。
(2)根据上述(1)所述的三维结构体，其中，所述三维结构体用于在向骨折部位注入骨水泥时防止骨水泥泄漏。
(3)根据上述(1)或(2)所述的三维结构体，其中，所述聚羟基链烷酸酯为选自3-羟基丁酸、3-羟基戊酸、4-羟基丁酸中的至少2种的共聚物。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的三维结构体，其中，所述三维结构体是将由包含聚羟基链烷酸酯的材料所制作的直径1～100μm的纤维堆积而成的。
(5)根据上述(1)～(4)中任一项所述的三维结构体，其中，所述三维结构体伸长200％以上。
(6)一种骨填充材料的制备用试剂盒，其包含：
上述(1)～(5)中所述的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉以及骨水泥。
(7)根据上述(6)所述的骨填充材料的制备用试剂盒，其中，所述骨髓内钉是具有可将骨水泥漏出的尺寸的网状结构的筒状物。
(8)根据上述(6)或(7)所述的骨填充材料的制备用试剂盒，其中，所述骨水泥选自甲基丙烯酸甲酯或具有骨传导性的材料。
(9)一种骨髓内钉，其由生物分解性材料制作。
(10)根据上述(9)所述的骨髓内钉，其中，所述骨髓内钉是具有可将骨水泥漏出的尺寸的网状结构的筒状物。
发明效果
本发明的由包含PHA的材料制作的三维结构体的耐热特性优异，因此，可用于防止对固化时放热的甲基丙烯酸甲酯进行填充时的泄漏，可用作对包括磷酸钙等具有骨传导性的骨水泥在内的现有使用的所有骨水泥进行填充时的泄漏防止材料。此外，本发明的三维结构体具备非常优异的伸长性，因此，注入骨水泥糊料时会相应地伸长，可以将骨水泥填充至具有凹凸的骨髓腔内的各个角落，进而，与聚乳酸等现有的生物分解性材料相比，在生物体内的生物分解特性优异，因此，若用于磷酸钙等具有骨传导性的骨水泥的填充时，骨水泥和骨骼迅速接触，促进骨骼再生。
通过组合使用本发明的由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉和骨水泥，骨水泥的弯曲强度显著提高。因此，可以使用具有骨传导性、优选用作骨折部位的填充材料、但其弯曲性较弱而难以单独使用的磷酸钙系骨水泥作为填充材料，由此，即使在填充了现有的强度较强的甲基丙烯酸甲酯的骨折部位，也可以使用具有骨传导性的骨水泥。
此外，与现有的金属不同，使用本发明的由生物分解性材料制作的骨髓内钉，即使再次骨折也不用担心伤及机体组织。
附图说明
[图1]图1是代替图的照片，是本发明的骨髓内钉的照片。
[图2]图2是表示本发明的由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉、骨水泥的使用方法的一例的图。
[图3]图3是代替图的照片，
(a)是实施例1中制作的PHA-18(10μm)的无纺布的SEM照片，
(b)是比较例1中制作的PLLA(2μm)的无纺布的SEM照片，
(c)是比较例2中制作的PLLA(10μm)的无纺布的SEM照片。
[图4]图4是表示实施例1中制作的PHA-18(10μm)的无纺布、比较例1中制作的PLLA(2μm)的无纺布、比较例2中制作的PLLA(10μm)的无纺布的应力-应变曲线的图表。
[图5]图5是表示实施例2中制作的PHA-18的海绵状材料、比较例3中制作的PLLA的海绵状材料、比较例4中制作的PLGA的海绵状材料的荷重-应变曲线的图表。
[图6]图6是代替图的照片，是表示下述状态的照片：在实施例3及比较例5中，向玻璃瓶中制作的不均匀形状的模型内插入带有袋状无纺布的注入注射器，注入BIOPEX前的状态。
[图7]图7是代替图的照片，是表示下述状态的照片：在实施例3及比较例5中，向玻璃瓶中制作的不均匀形状的模型内，从带有袋状无纺布的注入注射器前端注入BIOPEX过程中的状态。
[图8]图8是代替图的照片，是比较例5中的从横向观察到的注入BIOPEX过程中的状态的放大照片。
[图9]图9是代替图的照片，是实施例3中的从横向观察到的注入BIOPEX过程中的状态的放大照片。
[图10]图10是代替图的照片，是在实施例4和比较例6中，注入甲基丙烯酸甲酯系骨水泥，并经过20分钟后的照片。
[图11]图11是代替图的照片，(a)是按照实施例6的顺序进行了治疗的兔子在1个月后的X光照片，(b)是按照比较例7的顺序进行了治疗的兔子在1周后的X光照片。
[图12]图12是代替图的照片，(a)是表示三点曲线试验的强度试验机(MTS 858Mini Bionix II)的外观的照片，(b)是试样和压头部分的放大照片。
[图13]图13是表示有骨髓内钉(实施例7)和无骨髓内钉(比较例8、9)的强度试验结果(应力-位移图)，表示压头的移动时间和弯曲应力值之间的关系的图。
[图14]图14是表示有骨髓内钉(实施例7)和无骨髓内钉(比较例8、9)的弯曲应力的最大值的图。
[图15]图15是表示有骨髓内钉(实施例7)和无骨髓内钉(比较例8、9)在破坏时所需能量的比较的图。
具体实施方式
以下对(1)由包含PHA的材料制作的三维结构体、(2)由生物分解性材料制作的骨髓内钉、(3)包含有由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉及骨水泥材料的骨填充材料，进行详细说明。
首先，本发明的三维结构体是指无纺布、海绵状等由包含PHA的材料制作的纤维(以下记作“PHA纤维”)呈现堆积状态，而并非如编织物那样地进行编织。
公知在本发明的三维结构体的制作中使用的PHA是生物分解性材料，其以带有羟基的烷烃酸作为构成单体，所述单体形成酯键而形成聚合物。
作为构成PHA的代表性单体，可以列举：3-羟基丁酸(3HB)、3-羟基戊酸(3HV)、4-羟基丁酸(4HB)、3-羟基丙酸(3HP)、3-羟基己酸(3HH)、3-羟基辛酸(3HO)、3-羟基癸酸(3HD)、4-羟基戊酸(4HV)等。可以单独使用上述单体形成聚合物，也可以组合使用2种以上的单体形成无规共聚物或嵌段共聚物。作为由单一单体制作的聚合物的一例P(3HB)，熔点为170～180℃，可充分耐受甲基丙烯酸甲酯固化时的放热。另一方面，P(3HB)的结晶性较高，硬且脆，为了与具有凹凸的骨髓腔的各个角落密合，优选使其具有柔软性，优选制成P(3HB-共-3HV)、P(3HB-共-4HB)、P(3HB-共-4HV)等共聚物。可通过适宜调整共聚物的构成单体的比率使其具有柔软性。
另一方面，尽管可以通过制成共聚物获得柔软性，但共聚物的玻璃化转变温度会变低。因此，在考虑柔软性及耐熱性的基础上，对共聚比率进行调整即可，例如，对于P(3HB-共-3HV)而言，共聚物中的3HV的比例以摩尔比来计，优选为5～50％，更优选为10～20％。此外，对于P(3HB-共-4HB)而言，共聚物中的4HB的比例以摩尔比来计，优选为5～50％，更优选为10～20％。上述比率的PHA可以按照公知的方法来制造，也可以使用例如G5JAPAN公司制造的PHA-18(3HB∶4HB＝82∶18)等市售品。
此外，分子量优选为50～3000kDa，更优选为300～1500kDa。若分子量为50kDa以下，则分解性激烈，若为3000kDa以上，则分解甚至需要数年以上，不优选。
本发明的三维结构体可以仅由上述PHA来制作，也可以添加乙醇酸等。
三维结构体按照下述来制作：使PHA材料溶解在氯仿、二氯甲烷等溶剂中，同时使用已调整至可制作PHA纤维的粘度的溶液或浆料(以下记作“PHA溶液”)，按照静电纺丝法实施纺丝来制作。静电纺丝法是指：对PHA溶液施加正高电压，在通过喷嘴将PHA溶液喷雾至带负电的收集器的过程中，使PHA溶液进行PHA纤维化的方法。制作的三维结构体可以根据PHA溶液从喷嘴向收集器喷出时是否在送风条件下进行或者根据送风的程度来调整。若在不送风的条件下喷出PHA溶液，则飞出的PHA溶液被电场力拉伸而纤维化，PHA纤维堆积在收集器上。此时，若堆积在收集器上的PHA纤维含有溶剂，则PHA纤维软化折叠，由此PHA纤维进行二维堆积，制作出无纺布。
与其相比，若在送风条件下进行喷出，则促进溶剂的挥发，可使PHA纤维以几乎不含溶剂的状态到达收集器。因此，堆积在收集器上的PHA纤维几乎不含溶剂，不会软化而保持纤维形状，PHA纤维不发生折叠，进行三维堆积。纤维之间的粘接较少，所得到的三维结构体进一步伸长，由此，在制作三维结构体时，适当调整送风量来获得所需的伸长量即可。
此外，除了上述方法，也可以将收集器浸渍在充满乙醇等的容器中，实施静电纺丝法。在该方法中，可将PHA纤维诱导至乙醇等中，此时，溶剂对乙醇等溶出，纤维之间变成不粘接。若回收漂浮的纤维，则纤维之间自然地缠绕，可得到海绵状材料。为了使纤维容易缠绕，也可组合使用搅拌等。
由包含PHA的材料制作的三维结构体可通过注入骨水泥时的压力发生伸缩而不会从三维结构体的间隙泄漏骨水泥，而且，在与骨的内面接触后，骨水泥必须不发生泄漏。骨水泥通常是通过注射器被注入骨髓腔的，此时的注射器的挤压力根据骨水泥的材料及粘度而不同，需要在2～4MPa左右。从注射器的前端向后述骨髓内钉内部注入的骨水泥，流通过骨髓内钉的间隙而使三维结构体伸长，三维结构体伸长且最终与骨髓腔内的具有凹凸的骨面接触，但若在骨髓腔内无间隙地填充骨水泥，则骨水泥挤压三维结构体的压力上升，变为与注射器的挤压力接近的压力。因此，本发明的由包含PHA的材料制作的三维结构体优选即使施加至少2～4MPa左右的压力时骨水泥也不会泄漏。为使三维结构体具有上述特性，即使骨水泥的注入量增加也要满足发生扩张而内压不会上升，即，三维结构体固有的伸长量必须至少比骨髓腔内填充骨水泥时所需的伸长量更大，具体而言，可伸长约200％以上。
另一方面，后述的骨水泥中使用例如具有骨传导性的磷酸钙系骨水泥时，磷酸钙等有助于骨再生，因此，优选与骨的内面接触。因此，本发明的三维结构体即使处于注入骨水泥时三维结构体与骨髓腔内相接的状态，骨水泥粒子也不会泄漏至外部，优选骨水泥的粒子呈现露出在三维结构体表面的状态的尺寸。
为使三维结构体具有上述特性，取决于骨水泥的粒子大小及粘度，但也可调整PHA纤维的直径大小。构成三维结构体的PHA纤维的直径过大，则得到的三维结构体的间隙尺寸变大，担心骨水泥粒子发生泄漏。此外，若PHA纤维的直径过小，则得到的三维结构体的间隙尺寸变小，由于骨水泥糊料具有粘性，骨水泥粒子无法露出三维结构体的表面。因此，虽取决于所用的骨水泥的粒子大小及粘度，但PHA纤维的平均直径优选为约1～100μm，更优选为约5～20μm。
本发明的PHA纤维是按照静电纺丝法，将喷出的溶液或浆料利用电场力而拉伸实现纤维化，因此可通过调整溶液或浆料的粘度来控制平均直径。若粘度较大，则得到的平均直径变粗，若粘度较小，则得到的平均直径变细。为了制成上述平均直径，可在考虑溶液的浓度、材料的分子量以及溶液的介电常数等的基础上进行适当调整。此外，除了静电纺丝法以外，也可以按照例如下述得到本发明的PHA纤维：在搅拌甲醇、乙醇等两亲性液体的过程中，由注射器向其中注射PHA溶液或浆料，通过搅拌来拉伸，从而得到本发明的PHA纤维。可通过调整PHA溶液或浆料的粘度以及搅拌的强弱，使拉伸PHA溶液或浆料的力发生变化，由此来控制PHA纤维的直径。静电纺丝法适宜制作直径较细的PHA纤维，在搅拌甲醇、乙醇等两亲性液体的过程中，由注射器向其中注射PHA溶液或浆料的方法适宜制作直径较粗的PHA纤维，根据所需直径适当选择即可。
本发明所使用的骨水泥只要可注入骨折部位并固化，则无特别限定，可以使用现有用于此种用途的各种组成的材料。例如，可以使用以聚甲基丙烯酸甲酯为主成分的骨水泥材料(例如，除聚甲基丙烯酸甲酯以外，还包含钡粉末、甲基丙烯酸甲酯(单体)等的水泥材料)。
此外，除聚甲基丙烯酸甲酯以外，可以列举磷酸钙系水泥材料。磷酸钙是构成骨的成分，是骨传导性和生物体适应性也优异的、优选的骨水泥。此外，磷酸钙系水泥材料作为构成骨填充材料的制备用试剂盒的材料，可直至实施固化处理前以固体形状(典型地，为粉末形状)直接保存，因此从构建本发明的试剂盒方面也优选。
作为磷酸钙系水泥材料，可包含各种化学组成比的磷酸钙。可优选列举：羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或可通过水解生成羟基磷灰石的化合物。例如，混合有α型磷酸三钙(α-Ca3(PO4)2)作为主成分且以其他磷酸钙系化合物作为副成分的物质。例如，向α型磷酸三钙中添加了羟基磷灰石、β型磷酸三钙(β-Ca3(PO4)2)、磷酸四钙(Ca4(PO4)2O)、磷酸氢钙(CaHPO4·2H2O)等得到的物质。需要说明的是，也可以使用上述例示以外的磷酸钙系化合物，所使用的化合物的组合只要是可形成羟基磷灰石的其他磷酸钙系水泥基材(固化物)的组合即可，没有特别限定。
此外，只要可获得磷酸钙系水泥基材(固化物)，也可以含有主成分磷酸钙系化合物以外的化合物。例如，可含有将磷酸钙系化合物中的Ca的一部分取代为其他元素(例如Sr、Ba、Mg、Fe、Al、Na、K、H)的化合物。或者，也可以含有PO4的一部分被取代为其他酸成分(例如CO3、BO3、SO4、SiO4)的化合物。
上述磷酸钙系骨水泥具有骨传导性和生物体适应性，是作为骨折部位的填充材料的优选材料，但是，一直以来，由于其脆性，从未将其单独用于长干骨的骨折接合。然而，在本发明中，将其与由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉一起使用，即使是针对较其他骨骼相比将较多地涉及弯曲、拉伸、压缩等应力的长干骨的骨折治疗，也可以使用磷酸钙系骨水泥。
本发明中使用的骨水泥可以将上述原料适当调整来制作，也可以使用市售品。例如，关于以甲基丙烯酸甲酯为主成分的骨水泥，市售有：Surgical Simplex(Stryker公司制)、Ostron II(GC公司制)等商品名的商品，此外，关于具有骨传导性的骨水泥，市售有：BIOPEX-R(Advanced Flowset)(HOYA公司制)、Cela Paste(セラぺ一スト)(日本特殊陶业公司制，销售：小林Medical)、Primafix(日本MDM公司制)等商品名的商品。
如图1所示，本发明所使用的骨髓内钉呈如下结构：将生物分解性材料编制成网状结构的圆筒形的形态，若向圆筒形内腔注入骨水泥，则骨水泥通过网的间隙漏出至骨髓内钉的外部。骨髓内钉的直径及长度只要小于使用其的骨折部位的骨内腔径即可。此外，形成筒的编制层数越多，则耐弯曲性越得到提高，因此可在考虑使用其的部位的骨内腔径、对骨折部位的弯曲、拉伸、压缩等应力的基础上，适当调整编制次数即可。此外，关于网眼的大小，只要适当调整纵向丝和横向丝的间隔即可。
关于骨髓内钉的制作中使用的生物分解性材料，可以列举：作为生物分解性树脂的聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)、聚己内酯(PCL)、PHA的聚合物、或选自PLA、PGA、PEG、PCL及PHA中的2种以上的共聚物之类的合成高分子，除此以外，血纤维蛋白、骨胶原、海藻酸、透明质酸、几丁质、壳聚糖之类的天然高分子。
由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉、骨水泥材料可以在治疗骨折部位时将其分别组合使用，也可以预先制成骨填充材料的制备用试剂盒，预先做好准备。
图2是表示由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉、骨水泥的使用方法的一例的图。图2(a)是长干骨的端部，(b)是长干骨的长轴方向剖面图，(c)是注入骨水泥前长干骨的轴方向垂直剖面图，(d)是注入骨水泥后长干骨的轴方向垂直剖面图。
如图2(a)所示，使用钻孔机等在长干骨的端部1形成小孔2。接着，在骨髓内钉3的周围形成袋状的三维结构体4，如图2(b)所示，从小孔2插入长骨干的内部。如图2(c)所示，刚插入后，骨髓内钉3和三维结构体4未与长干骨1的内面抵接，呈存在间隙的状态。然后，若向骨髓内钉3的中心部注入骨水泥5，则如图2(d)所示，注入的骨水泥5通过骨髓内钉3的网眼漏出至外侧，伸长性优异的三维结构体4被挤压扩张，直至与长干骨1的内侧相抵接，骨水泥5被填充至长干骨1的内面的各个角落。使用具有骨传导性的磷酸钙系作为骨水泥5时，呈现三维结构体4与长干骨1的内面相抵接的状态，骨水泥5不会泄漏至三维结构体的外部，但成为骨水泥5的粒子的一部分露出至三维结构体的最外面的状态。因此，具有骨传导性的磷酸钙与骨骼直接相抵接，由此容易促进骨的自我修复。
进一步地，构成本发明的三维结构体的PHA，与其他生物分解性材料相比，生物分解性优异。因此，骨水泥发生固化而不需担心漏出至骨外，之后，PHA迅速被分解，因此，骨骼和骨传导性材料之间不存在异物地形成一体，因此，更容易促进骨骼的自我修复。
以下示出实施例对本发明进行具体说明，所提供的所述实施例仅用于说明本发明，其具体实施方式用于参考。所述例示用于对本发明的特定具体实施方式进行说明，但并不意味着对本申请所公开的发明的范围进行限定或限制。
实施例
[实施例及比较例中使用的材料]
·PHA：G5JAPAN公司制PHA-18(3HB∶4HB＝82∶18)(以下记作“PHA-18”。)
·PLLA：LACEA(三井化学公司制，Mw：140kDa)
·PLGA：Purasorb(注册商标)PDLG(Purac公司制，Mw：140kDa，PLA∶PGA＝75∶25)
·氯仿(CHCl3)：特级试剂，纯度99.0％以上，KISHIDA化学株式会社
·磷酸钙系骨水泥：BIOPEX-R(Advanced Flowset)(HOYA公司制)
·甲基丙烯酸甲酯系骨水泥：Ostron II(GC公司制)
[三维结构体(无纺布)的制作]
(实施例1)
将2g的PHA-18溶解在氯仿中，使PHA浓度达到6重量％。此时溶液的粘度为2.8Pa·s。将上述溶液10mL装入玻璃制注射筒中。在接地的旋转鼓上卷上铝箔作为收集器。安装22G的注射针，施加10kV的电压，使针部分带正电荷，以0.35mm/分钟挤出，在收集器上纺丝，制作厚度为0.1mm的无纺布。纤维径为约10μm。使用示差扫描量热计测定所获得的无纺布的熔点及玻璃化转变温度，其结果，熔点为130℃，玻璃化转变温度为-20℃。
(比较例1)
将2g的PLLA溶解至氯仿后，加入甲醇(和光纯药制，特级)，使其重量比为PLLA∶氯仿∶甲醇＝10∶67.5∶22.5。此时溶液的粘度为0.5Pa·s。将上述溶液10mL装入玻璃制注射筒中。在接地的旋转鼓上卷上铝箔作为收集器。安装22G的注射针，施加15kV的电压，使针部分带正电荷，以0.35mm/分钟挤出，在收集器上纺丝，制作厚度为0.1mm的无纺布。纤维径为约2μm。使用示差扫描量热计测定所获得的无纺布的熔点及玻璃化转变温度，结果熔点为170℃，玻璃化转变温度为56℃。
(比较例2)
将2g的PLLA溶解至氯仿后，使PLLA的浓度达到13重量％。此时溶液的粘度为3Pa·s。将上述溶液10mL装入玻璃制注射筒中。在接地的旋转鼓上卷上铝箔作为收集器。安装22G的注射针，施加15kV的电压，使针部分带正电荷，以0.35mm/分钟挤出，在收集器上纺丝，制作厚度为0.1mm的无纺布。纤维径为约10μm。使用示差扫描量热计测定所获得的无纺布的熔点及玻璃化转变温度，结果熔点为170℃，玻璃化转变温度为56℃。
图3(a)是实施例1中制作的PHA-18(10μm)的无纺布的SEM照片，(b)是比较例1中制作的PLLA(2μm)的无纺布的SEM照片，(c)是比较例2中制作的PLLA(10μm)的无纺布的SEM照片。
此外，图4表示将上述实施例1及比较例1、2中制作的无纺布裁切为长20mm×宽5mm×厚约0.1mm，在空气中、室温、十字压头速度为5mm/分钟的条件下的应力-应变曲线。如图4所示，直径2μm的PLLA在应变量超过约50％时，纤维开始断裂。需要说明的是，直径2μm的PLLA显示较高的最大应力，认为其原因在于纤维之间紧贴在一起，存在致密化的部分。此外，直径10μm的PLLA在应变量超过约20％时，纤维开始断裂。另一方面，直径10μm的PHA-18，在应变量在20％～230％时应力均无变化，全部未断裂而是被拉伸，确认到拉伸性能优异。
[三维结构体(海绵状材料)的制作]
(实施例2)
将4g的PHA-18L溶解在氯仿中，使PHA浓度达到6重量％。此时溶液的粘度为2.8Pa·s。将上述溶液10mL装入玻璃制注射筒中。向400×200×40mm的塑料平底皿中装入乙醇1.5L，并使得接地的直径10mm的不锈钢板沉入其底部。向注射筒上安装22G的注射针，施加10kV的电压，使针部分带正电荷，以0.35mm/分钟挤出，在乙醇中纺丝。用镊子将漂浮的纤维回收，置于滤纸上，在室温干燥。纤维的直径为约10μm。使用示差扫描量热计测定所获得的海绵状物质的熔点及玻璃化转变温度，结果熔点为130℃，玻璃化转变温度为-20℃。
(比较例3)
将4g的PLLA溶解在氯仿中，使PLLA的浓度达到10重量％。此时溶液的粘度为2.5Pa·s。将上述溶液10mL装入玻璃制注射筒中。向400×200×40mm的塑料平底皿中装入乙醇1.5L，并使得接地的直径10mm的不锈钢板沉入其底部。向注射筒上安装22G的注射针，施加20kV的电压，使针部分带正电荷，以0.35mm/分钟挤出，在乙醇中纺丝。用镊子将漂浮的纤维回收，置于滤纸上，在室温干燥。纤维的直径为约10μm。使用示差扫描量热计测定所获得的无纺布的熔点及玻璃化转变温度，结果熔点为170℃，玻璃化转变温度为56℃。
(比较例4)
将4g的PLGA溶解在氯仿中，使PLGA的浓度达到16重量％。此时溶液的粘度为3Pa·s。将上述溶液10mL装入玻璃制注射筒中。向400×200×40mm的塑料平底皿中装入乙醇1.5L，并使得接地的直径10mm的不锈钢板沉入其底部。向注射筒上安装22G的注射针，施加15kV的电压，使针部分带正电荷，以0.35mm/分钟挤出，在乙醇中纺丝。用镊子将漂浮的纤维回收，置于滤纸上，在室温干燥。纤维的直径为约10μm。使用示差扫描量热计测定所获得的无纺布的熔点及玻璃化转变温度，结果熔点为170℃，玻璃化转变温度为50℃。
将上述实施例2及比较例3、4中制作的海绵状材料裁切为长20mm×宽5mm×厚约10mm。需要说明的是，实施例2及比较例3、4中制作的材料处于海绵状的轻飘飘的状态，因此其厚度是大致的尺寸。但是，所制作的所有材料的重量均为约1.8g。图5是表示上述材料在空气中、室温、十字压头速度为5mm/分钟的条件下的应力-应变曲线。如图5所示，PLLA、PLGA在施加荷重直至应变量约为200％时，纤维开始快速断裂。需要说明的是，在图上，虽然可见被拉伸至500～1000％，纤维自身却几乎不拉伸，因此，不断地进行纤维的断裂。另一方面，关于PHA-18，拉伸至622％均未发生断裂，之后缓慢进行纤维的断裂。然而，尽管在622％以上时存在断裂的纤维，但如图5所示，对PHA-18的海绵状材料施加荷重时的曲线较为平缓。由该数据可知：断裂的纤维量并不多，随后纤维被拉伸，确认到：与由PLLA或PLGA制作的海绵状材料相比较，由包含PHA的材料制作的海绵状材料的拉伸特性优异。
[磷酸钙系骨水泥的注入实验]
(实施例3)
以瓶倾斜的状态向口径15mm、长50mm的玻璃瓶中注入硅树脂并使其固化，由此制作硅树脂从瓶底整面朝向瓶盖的一端部倾斜而固化了的不均匀形状的模型。然后，将上述实施例1中制作的无纺布制成袋状，安装在BIOPEX-R(Advanced Flowset)中的注入注射器的前端，用丝线绑住根部将其固定。除了将搅拌方法及填充方法设定为6mL定量(set)·液量4.0mL以外，按照所附的说明书制备BIOPEX的糊料。接着向按照上述所制作的不均一形状模型内插入安装有无纺布的注入注射器，使用定量(set)中的注射器注入制备的BIOPEX。
(比较例5)
除了使用上述比较例2中制作的PLLA的无纺布以外，与实施例3同样地进行实验。
图6是表示如下状态的照片：在实施例3及比较例5中，将安装有袋状无纺布的注入注射器插入玻璃瓶中制作的不均一形状模型内，且注入BIOPEX前的状态。
图7是表示实施例3及比较例5中注入BIOPEX过程中的状态的照片，实施例3中的用PHA制作的无纺布可以根据BIOPEX的注入量如橡胶气球般伸长。另一方面，对于比较例5中的用PLLA制作的无纺布，水泥从袋表面浸出，成为小块。
图8是比较例5中的从横向观察到的在注入BIOPEX过程中的状态的放大照片，由照片可知，由PLLA制作的无纺布欠缺伸长性，因此在伸长一定程度以上之后，即使增加BIOPEX的注入压力也不会再伸长，BIOPEX从无纺布的间隙浸出。
与此相比，由PHA制作的无纺布富有伸长性，因此如图9所示，随着注入BIOPEX而伸长，即使插入部位是不均匀的形状，也可确认到其以随着该形状将间隙包埋的方式伸长。
[甲基丙烯酸甲酯系骨水泥的注入实验]
(实施例4)
将上述实施例2中制作的海绵状材料制成袋状，安装在Ostron II中的注入注射器的前端，用丝线绑住根部将其固定。搅拌方法及填充方法除了着色为粉色以外，按照所附的说明书制备甲基丙烯酸甲酯的糊料。接着使用定量(set)中的注射器向袋状的海绵状材料内注入制备的甲基丙烯酸甲酯的糊料。
(比较例6)
除了使用上述比较例3中制作的PLLA的海绵状材料以外，与实施例4同样地进行了实验。
图10是注入甲基丙烯酸甲酯系骨水泥并经过了20分钟后的照片。由图10可知，几乎未确认到由PHA制作的海绵状材料从外部着色。另一方面，与由PHA制作的海绵状材料进行比较，由PLLA制作的海绵状材料确认到了变色。考虑其原因在于：甲基丙烯酸甲酯在固化时放热，因此与由PHA制作的海绵状材料相比，由PLLA制作的海绵状材料的纤维与甲基丙烯酸甲酯系骨水泥进行反应，纤维结构产生散乱。由以上结果确认到：本发明的由包含PHA的材料制作的海绵状材料即使对于固化时放热的甲基丙烯酸甲酯系骨水泥而言，也具有泄漏防止效果。
[生物分解性骨髓内钉的制作]
(实施例5)
首先，使用编绳机制作PLLA的线的圆绳。编绳机使用Marusan台式编绳机CK-N(圆井纤维机械株式会社)。PLLA的线使用直径0.2mm的单丝，使用12根编织针进行平织，制作了直径5mm左右的筒状的圆绳。
接着，将制作的圆绳裁切成150mm的长度，叠层3层，向内侧插入直径为4mm聚四氟乙烯管。接着，使用刷子没有遗漏地涂布约10mL的溶剂，使叠层的圆绳之间溶接。溶剂使用的是：向二氯甲烷(试剂特级，和光纯药公司制)和甲醇(和光一级，和光纯药公司制)以3∶1的比例混合的溶液中、以2重量％的比例溶解了PLLA所得到的溶剂。
叠层3层后的圆绳溶接后，将插入的聚四氟乙烯管拔出，最后将端部切齐，制作出外径约5mm、内径约4mm的骨髓内钉。
[脆性骨折动物的制作]
为制作伴有骨脆性的骨质疏松症动物模型，使用生后20～25周、体重约3.5kg的雌兔，按照Castaneda等的方法，摘除卵巢2周后，以1.0mg/kg/天肌肉注射糖皮质激素，实施共计4周。接着，使用电动刀具将大腿骨远端部制成1/2周性的骨折，为制作用于插入骨髓内钉的空间，使用钻孔机铰刀在兔的大腿骨远端部(膝关节软骨面)制成直径7mm的小孔，实施髓内铰孔，将其作为脆性骨折兔模型。
[脆性骨折动物的实验]
(实施例6)
使用4只上述[脆性骨折动物的制作]中制作的脆性骨折兔模型进行动物实验。在全身麻醉下，从上述小孔向大腿骨髓内插入实施例5中制作的骨髓内钉。插入时，使用上述实施例1中制作的PHA无纺布将骨髓内钉的周围包裹，使得在注入BIOPEX时糊料不会泄漏至骨外。BIOPEX的制备与上述实施例3同样地进行。注入后约15分钟BIOPEX的固化基本完成。
(比较例7)
除了未使用骨髓内钉及PHA无纺布以外，按照与实施例6同样的顺序，对4只脆性骨折兔模型羽注入BIOPEX。
兔子在术后1～2小时从麻醉开始觉醒，开始步行。在经过1周后及经过1个月后对其拍摄X光照片，结果实施例6的4只兔子中，在经1周后，有1只可见骨干部骨折，其他3只如图11(a)所示，确认经1个月之后未再发生骨折，顺利痊愈。
另一方面，对于比较例7的4只兔子，也在经过1周后及经过1个月后对其拍摄X光照片，结果4只兔子中的1只在经1个月后未再发现骨折，其他3只如图11(b)所示，确认在1周后再次骨折。由上述结果可见将骨髓内钉和BIOPEX组合使用的疗法的有用性。
[强度试验]
(实施例7)
将2个外径16mm×内径13mm×长35mm的丙烯酸管纵向排列并将其作为模型框，预先轻轻地将其缠绕成筒状。将上述实施例1中制作的PHA无纺布包裹在除了将外径设定为约10mm、内径设定为约7mm以外均按照与实施例5相同的方法所制作的骨髓内钉(裁切成长65mm)上，并插入丙烯酸管内。接着，分别使用恒温器(ISU Z U SKM-111S)将BIOPEX粉剂、使用水浴(EYELA NTT-220)将相同液剂预先加热至30℃，并按照与上述实施例3相同地制备BIOPEX糊料后，从骨髓内钉的内侧注入糊料，制成试验片。需要说明的是，注入后将其在模拟体液(SBF)中浸渍10分钟，使用恒温器(ISUZU SKM-114S)保持在37℃。
使用上述制作的试验片，进行了三点弯曲试验。三点弯曲试验使用图12(a)所示的强度试验机(MTS 858 Mini Bionix II)，在压头速度0.5mm/分钟的条件下进行。图12(b)是试样与压头部分的放大照片。需要说明的是，实施例7及后述的比较例8、9的n数设定为5。
(比较例8)
除了未使用骨髓内钉以外，与实施例7相同地制作试验片，进行了三点弯曲试验。
(比较例9)
除了未使用骨髓内钉及PHA无纺布以外，与实施例7相同地制作试验片，进行了三点弯曲试验。
图13是表示有骨髓内钉(实施例7)及无骨髓内钉(比较例8、9)的强度试验结果(应力-位移图)，表示压头的移动时间和弯曲应力值之间的关系的图。需要说明的是，图13～15中，BP意指BIOPEX。此外，比较例8、9的强度试验结果几乎为相同的结果，在图13中以一个图表示。由图13可知：通过装入骨髓内钉，即使施加长时间的应力也不会断裂，弯曲强度显著增加。
图14表示有骨髓内钉(实施例7)及无骨髓内钉(比较例8、9)的弯曲应力的最大值，可知通过装入骨髓内钉，弯曲应力的最大值提高4～5倍。
图15表示对有骨髓内钉(实施例7)及无骨髓内钉(比较例8、9)的破坏所需要的能量进行比较，若装入骨髓内钉，则破坏所需要的能量进一步提高。
由上述结果可知：与单独使用具有骨传导性而优选、但弯折及弯曲较弱的BIOPEX的情况相比较，通过将本发明的由包含PHA的材料制作的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉及骨水泥组合使用，强度得到显著提高。因此，对于使用现有的甲基丙烯酸甲酯进行骨折治疗的部位，也可以利用具有骨传导性的骨水泥。
工业实用性
按照本发明，通过使用由包含PHA的材料制作的三维结构体，可以在对骨折部位进行治疗时，防止骨水泥泄漏至骨外。此外，本发明的由包含PHA的材料制作的三维结构体具有耐热性，因此，可用于防止包括固化时放热的甲基丙烯酸甲酯在内无论任何种类的骨水泥的泄漏，可进一步提高手术的安全性，因而在医院、急救中心等医疗机构或大学医学部等研究机构、教育机构，可作为骨折部位的治疗材料加以利用。

Claims (10)

1.一种骨填充材料注入用袋状三维结构体，其由包含聚羟基链烷酸酯的材料制作的直径1～100μm的纤维堆积而成，所述三维结构体用于在向骨折部位注入骨水泥时防止骨水泥泄漏。
2.根据权利要求1所述的骨填充材料注入用袋状三维结构体，其中，所述聚羟基链烷酸酯为选自3-羟基丁酸、3-羟基戊酸、4-羟基丁酸中的至少2种的共聚物。
3.根据权利要求1所述的骨填充材料注入用袋状三维结构体，其中，所述三维结构体伸长200％以上。
4.根据权利要求2所述的骨填充材料注入用袋状三维结构体，其中，所述三维结构体伸长200％以上。
5.一种骨填充材料的制备用试剂盒，其包含：
权利要求1～4中任一项所述的三维结构体以及骨水泥。
6.根据权利要求5所述的骨填充材料的制备用试剂盒，其中，所述骨水泥选自甲基丙烯酸甲酯或具有骨传导性的材料。
7.一种骨填充材料的制备用试剂盒，其包含：
权利要求1～4中任一项所述的三维结构体、由生物分解性材料制作的骨髓内钉以及骨水泥。
8.根据权利要求7所述的骨填充材料的制备用试剂盒，其中，所述骨髓内钉是具有可将骨水泥漏出的尺寸的网状结构的筒状物。
9.根据权利要求7所述的骨填充材料的制备用试剂盒，其中，所述骨水泥选自甲基丙烯酸甲酯或具有骨传导性的材料。
10.根据权利要求8所述的骨填充材料的制备用试剂盒，其中，所述骨水泥选自甲基丙烯酸甲酯或具有骨传导性的材料。
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