CN1042151A - 喜树硷精氨酸盐制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是抗癌药物新制剂喜树硷的L-精氨酸盐的制备方法。它的特点是喜树硷与L-精氨酸水溶液，在适当的溶剂中，在一定的温度和pH值下，反应得喜树硷精氨酸盐。反应中精氨酸是过量的，其作用是可增加该盐在水溶液中的稳定性，同时又是有保肝作用。该盐抑癌作用比喜树硷钠盐稍强，具有明显的肝靶向性。不仅克服了喜树硷钠盐毒性大，稳定性差等缺点，而且向临床提供了一种疗效确切的肝靶向型抗肿瘤药物。

Description

本发明属于新制剂喜树硷精氨酸盐的一种制备方法。

喜树硷为从珙

科植物喜树中提取的抗肿瘤生物硷，我国喜树硷植物资源丰富。喜树硷从1970年开始在国内临床应用，因其在水中溶解度低于0.001%，而多以喜树硷的钠盐用于临床。据上海报导喜树硷治疗胃癌、直肠癌、绒癌、肝癌、肺癌、食道癌等1000余例，证明对胃癌、直肠癌、绒癌等有较好的近期疗效，胃癌有效率达60%左右，对肿块缩小，幽门梗阻症状消除较5-氟脲嘧啶、噻

哌等化疗药物佳;对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌也有较高疗效，切除原发病灶后，转移灶有消退可能，较化疗药物6-巯基嘌呤、5-氟脲嘧啶、氨甲

呤优越，（医药工业第7期1页，1972）;据武汉报导喜树硷治疗23例晚期胃癌，对胃底贲门癌疗效最好，高达87.5%。喜树硷除有较高抑瘤活性外，对抑制肿瘤疼痛亦有明显效果。喜树硷的临床毒性主要表现在泌尿系统、心血管系统及消化系统等，以泌尿系统最为突出，如发生尿频、尿痛及血尿等较为严重，一般出现在200mg累积量时最为明显。其次是消化道反应，如腹泻、上消化道出血、局限性腹胀等（武汉新医药第1期20页，1972）。

70年代后期，国内开始把重点放在治疗原发性肝癌和白血病上，将喜树硷结晶制成靶向型混悬液，静脉注射后能使药物浓集于肝、脾和骨髓。据上海报导，在有统计的肝区或肿块缩小的224例中，165例缩小大于2cm，使一些处于切除边缘或根本不能切除的患者经喜树硷治疗后获得切除机会。大量临床资料证明：喜树硷的抗癌作用是肯定的，特别是对消化道癌及淋巴细胞性白血病疗效尤为显著。可惜由于药物制剂等因素不能消除喜树硷固有的毒副反应，例如喜树硷钠盐注射液容易氧化，而氧化后毒性增大，而供静脉注射肝靶向型喜树硷混悬液粒子直径要求十分严格，一般在2.0μm以下，但制品贮存中粒径增大，故迄今未能进行大批量生产。

本发明的目的在于寻找并制备喜树硷的一种新的有机盐类，既能增加在水中的溶解度，提高其在人体内的抗肿瘤活性，又能降低其毒副作用，其化学性质又比较稳定，使喜树硷在临床上的作用得到充分发挥，为肿瘤患者提供一种疗效可靠、用药安全、价格低廉的药物。

Kagitani        Yoshio等〔Japan        Kokai        76，44623（C、A、85∶68297）〕报导了乙酰水杨酸精氨酸盐的工业化制法。乙酰水杨酸在水中溶解度很低（0.3%），无法制成注射液，只是将乙酰水杨酸与硷性游离氨基酸L-精氨酸结合成盐，该盐极易溶解于水中，在水中溶解度大于40%，可供制成粉针剂。该盐不稳定，每0.9g需加入0.1g精氨酸作稳定剂。

但至今尚未见到关于喜树硷有机盐类的报导。

本发明的目的是这样实现的：将喜树硷初生态的微晶体与游离L-精氨酸的水溶液在溶剂中反应，在适宜的温度与PH值下，使喜树硷分子中内酯环开裂，裂环产生的羟基与L-精氨酸的硷性较强的氨基相结合生成盐，得喜树硷精氨酸盐。

该工艺的关键是反应液的硷性及L-精氨酸的用量。反应必须是在硷性条件下进行，否则内酯环不能开裂，也不可能与L-精氨酸形成有机盐。

由于喜树硷的精氨酸盐与L-精氨酸的溶解度相似，用一般方法很难将反应过量的L-精氨酸分离除净。而在制剂中只有过量的L-精氨酸的存在（硷性），此盐才能稳定。L-精氨酸本身又有保肝作用，因此不必将过量的L-精氨酸分离除去。

本发明所制得的喜树硷精氨酸盐具有以下特点：

1、该盐的毒性比喜树硷钠盐明显降低，其LD₅₀值是喜树硷钠盐的4、17倍（喜树硷钠盐LD₅₀为47、5mg/kg，喜树硷精氨酸盐LD₅₀为198、5mg/kg），临床应用价值远比喜树硷钠盐和喜树硷混悬液为高。

2、该盐给药后有明显的体内分布靶向性，单独给药后主要浓集于肝脏和消化道，而且持续的时间长，在其它器官组织中的分布量较少。L-精氨酸为保肝药物，能保护正常肝细胞不受伤害。将该盐制成注射液或包封于脂质体内，则能进一步提高对肝、肺的靶向性，实验证明能使喜树硷在肝、肺中的浓度分别比其它组织提高10和100倍。因此，适用于治疗肝癌和肺癌。

3、实验证明：该盐的抑瘤活性较强。对S₁₈₀抑瘤率分别为52%（5mg/kg，单独使用）和74%（5mg/kg，包封于脂质体内）;对肝癌实体瘤抑瘤率分别为53.1%（5mg/kg，单独使用）和82%（5mg/kg，包封于脂质体内），对EAC（艾氏腹水癌）有显著的抑制作用，可使小鼠生命延长率达到126%，部分小鼠腹水消失，能长期存活。说明该盐的抑瘤活性比喜树硷钠盐稍强。肿瘤相伴免疫测定证实，该盐对机体免疫系统的抑制作用远比喜树硷钠盐轻微。

4、该盐的理化稳定性比喜树硷钠盐和喜树硷混悬液高，不仅热稳定性高，而且受^-OH离子催化作用减弱，室温贮存两年不变色，也不析出结晶，能克服喜树硷钠盐氧化毒性增大的问题。

5、该盐极易溶于水，常温下溶解度超过10%，比喜树硷钠盐的水溶性高得多，除可制备脂质体等肝靶向型制剂外，尚可制备多种高浓度喜树硷。

6、该盐采用一次开环反应制备，方法简便，收率高达100%，不会出现副反应和残留有机溶剂问题。

实施例

一、取喜树硷5.0g（0.0143摩尔），加入氯仿-甲醇（1∶1）混合液50ml，置水浴上加温至溶解，在回流搅拌下，缓缓滴加L-精氨酸水溶液〔25g（0.143摩尔）L-精氨酸溶于30ml蒸馏水中〕，继续回流30分钟至反应液基本澄明后，趁热过滤，滤液回收氯仿、甲醇。取残留水溶液冷冻干燥，得喜树硷精氨酸盐针片状黄色结晶，共30g（含过量L-精氨酸）。

化学结构式

喜树硷精氨酸盐

喜树硷

红外光谱cm^-11750cm^-1（内酯环上的羰基）

1650cm^-1（杂环上的羰基）

喜树硷精氨酸盐

红外光谱cm^-11580cm^-1（羧基中的羰基）

1650cm^-1（杂环上羰基）

二、取喜树硷0.5g（0.000143摩尔），加入二甲基亚砜10ml，置水浴中加温至溶解，在回流搅拌下，缓缓滴加0.25g（0.000143摩尔）L-精氨酸溶于蒸馏水的溶液，继续回流至溶液澄明，10分钟后，减压回收二甲基亚砜。将得到的干涸物与2.5g（0.00143摩尔）L-精氨酸混合，加入少量水加温溶解后，趁热过滤，滤液冷冻干燥，得喜树硷精氨酸盐针片状黄色结晶3.25g（含过量的L-精氨酸盐）。

三、取喜树硷3.0g（0.00862摩尔），加氯仿-乙醇（1∶2）混合液20ml，置水浴中加温溶解，在回流搅拌下，一次加入L-精氨酸水溶液（将18g（0.1034摩尔）L-精氨酸溶于50ml蒸馏水中），继续回流至反应液澄明。回收氯仿，剩余水溶液冷冻干燥。得喜树硷精氨酸盐针片状黄色结晶21g（含过量L-精氨酸）。

Claims (4)

1、一种喜树硷精氨酸盐制剂的制备方法，其特征是以喜树硷和L-精氨酸水溶液为原料进行反应制得。

2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在成盐反应中所用的原料喜树硷与L-精氨酸的分子比为1∶10～12。

3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所用溶剂可分别采用氯仿-甲醇、氯仿-乙醇、二甲基亚砜及水。

4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在成盐反应时，反应温度为溶剂回流温度。