CN104203246A - 治疗妇科疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总地涉及用于治疗需要的患者中的妇科疾病及其相关失能症状中的联合产品，所述药物联合产品为了使用，包括共同给药用于口服给药的包含第一种孕酮受体调节剂的合适药物组合物和适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂的药物组合物。

Description

治疗妇科疾病的方法
技术领域
本发明总地涉及用于治疗需要的患者中的妇科疾病及其相关失能症状中的联合产品，所述药物联合产品为了使用，包括共同给药用于口服给药的包含第一种孕酮受体调节剂的合适药物组合物和适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂的药物组合物。
发明背景
许多妇科疾病影响女性，如子宫纤维瘤、子宫内膜异位、内在性子宫内膜异位症、异常的子宫出血和功能失调性子宫出血。
目前用于子宫纤维瘤的治疗是给药如促性腺激素-释放激素(GnRH)类似物的药物或外科手术，包括为保持生育力的子宫动脉栓塞术(embolysis)(UAE)和子宫肌瘤切除术，或针对有症状的纤维瘤的子宫切除术。这些治疗与副作用(GnRH)相关或影响了生活质量(子宫切除术)。
目前使用的药品，即非甾体抗炎药(NSAID)和激素治疗，如达那唑(danazol)、黄体酮或GnRH激动剂，只是减轻了少于一半的病人的疼痛症状。
用于治疗妇科疾病的选择性孕酮受体调节剂正在研发中。用于子宫平滑肌瘤的医学治疗的Asoprisnil和CDB-4124两者都在研究中。CDB-4124已经完成了研究其在子宫内膜异位和子宫纤维瘤治疗中的功效的各种临床试验。
尽管这些SPRM对于子宫纤维瘤的治疗是有效的，但副作用(如，子宫内膜增生)的产生限制了它们的给药不能超过三个月。
在最近的研究中，在患有子宫纤维瘤的病人中，在三个月的治疗阶段期间，给药了醋酸乌利司他(UPA，CDB-2914)，显示出对出血的控制、纤维瘤体积的减小和病人生活质量的提高是有效的(Donnez等，New English Journal of Medicine，2012年2月2日)
尽管存在治疗，但对于用于治疗妇科疾病及其相关的失能症状的有效且更好地长期治疗仍然存在着明显未满足的需求，特别是就提高疗效、减少副作用、减少子宫内膜增生、提高子宫内膜安全性以及在子宫内膜水平局部地维持孕酮受体调节剂作用而言。
发明概述
本发明提供了一种改进的且可靠的用于治疗需要的患者中的妇科疾病及其相关的失能症状中的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
还公开了一种用于抑制需要的患者中的子宫纤维瘤的联合产品，所述联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
还公开了一种用于抑制需要的患者中的子宫内膜增生的联合产品，所述联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
进一步公开了用于减小需要的患者中的肌瘤体积的联合产品，所述联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
发明详述
在一个方面中，本发明提供了用于治疗需要的患者中的妇科疾病及其相关失能症状中的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
如本文中所用的，术语“妇科疾病”是指雌激素依赖性病症，其选自子宫纤维瘤、子宫内膜异位、内在性子宫内膜异位症、过量的子宫出血、异常的子宫出血和功能失调性子宫出血或这些疾病中的一种或多种的组合。
子宫纤维瘤是起源于子宫的平滑肌层、子宫肌层和附带的结缔组织的良性非癌性肿瘤。子宫纤维瘤也称为肌瘤、子宫肥大、子宫平滑肌肉瘤、平滑肌瘤、肌瘤、纤维肌瘤、平滑肌纤维肌瘤(leiofibromyoma)、纤维平滑肌瘤(fibroleiomyoma)、纤维瘤、子宫肌层肥大、子宫纤维变性和纤维化子宫炎(fibrotic metritis)。纤维瘤是女性中最常见的良性肿瘤，在生育年龄的女性中有20-40％的发病率(Wallach EE，Vlahos NF.“Uterine myomas:an overviewof development,clinical features,and management(子宫肌瘤：发展、临床特征和控制综述)”，Obstet Gynecol 104(2004)，pp.393-406)
大部分纤维瘤是无症状的，但接近一半的患有纤维瘤的女性具有明显的并且常常失能的症状，包括月经过多、骨盆疼痛、痛经和压力效应。此外，扭曲子宫腔的纤维瘤对生育具有不利影响(AmericanSociety for Reproductive Medicine.Myomas and reproductivefunction，Fertil Steril 2008；90:125-130和Somigliana E，Vercellini P，Daguati R等，Fibroids and female reproduction:a critical analysis of the evidence(纤维瘤和女性生育：证据的关键分析)，Hum Reprod Update 2007；13:465-476和KolankayaA，Arici A.Myomas and assisted reproductive technologies:whenand how to act？(肌瘤和相关生育技术：什么时候起作用和怎样起作用？)，Obstet Gynecol Clin North Am 2006；33:145-52和DonnezJ，Jadoul P.What are the implications of myomas on fertility？A need for a debate？(肌瘤对生育力的意义是什么？需要争辩么？)，Hum Reprod 2002；17:1424-1430)。
在这样的女性中，严重的子宫出血是用药咨询、外科手术和损失工作日的主要原因(Collins J，Crosignani PG.Endometrialbleeding.Hum Reprod Update 2007；13:421-31)。
子宫内膜异位的特征在于在子宫腔外存在子宫内膜样组织，最常见是在腹膜腔中。子宫内膜异位几乎只影响绝经前期的女性，并且是高发病率和高未能诊断的病症。估计在美国存在7百万子宫内膜异位病人，欧洲12-14百万子宫内膜异位病人，全世界剩下的地方估计8千万病人。子宫内膜异位是慢性骨盆疼痛、性交困难和低生育力(sub-fertility)的主要原因。
内在性子宫内膜异位症，也称为子宫腺肌症，其特征在于在肌肉中发现了异位的线性组织的存在。通常是指子宫肌层(子宫的厚肌肉层)内异位的子宫内膜组织(子宫的内膜层)。该病症通常在35至50岁之间的女性中发现。患有内在性子宫内膜异位症的病人可以具有疼痛和/或过多的月经。然而，因为子宫内膜腺可以包裹在子宫肌层中，可能具有增强的疼痛，但没有增加出血。在内在性子宫内膜异位症中，基底子宫内膜渗透至增生的子宫肌层纤维中。因此，与功能层不同，基底层没有随着月经周期经历典型的周期性变化。
许多女性具有月经周期的变化，如频率、持续时间或流量的变化，或周期之间的出血。这种异常的子宫出血(AUB)可能具有各种原因，其中一些是良性的。但当AUB涉及直接影响月经周期的激素的变化时，将所述病症称为功能失调性子宫出血(DUB)。
功能失调性子宫出血的发病率是高的，并且代表了生育年龄女性的妇科会诊的最常见原因之一。只能在排除异常子宫出血的其他器官性和结构性原因后，才能诊断为DUB。功能失调性出血的特征在于月经过多(过量的周期性出血，大于或等于80ml/周期)(Gleesen等，Eur J Obstet Gynecol Renrod Biol.48(3)207-214(1993))、子宫出血(异常的周期频率)、正常周期外的出血或没有正常周期的出血。
本发明还考虑了用于治疗需要的患者中的妇科疾病相关的失能症状中的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
如本文中所用的，术语“相关的失能症状”是指与本发明的妇科疾病相关的症状，并且包括不育、肌瘤体积、子宫内膜增生(肥大)、子宫出血、月经过多(menorrhagia)、月经过多(menometrorrhagia)、子宫出血、无月经、痛经、严重的急性或慢性压迫、慢性骨盆疼痛、周期前和周期中疼痛、性交疼痛、下背疼痛、排便疼痛(尤其是月经期间)、月经期间排尿疼痛、月经间疼痛、由膀胱压迫引起的子宫症状(例如，尿频或尿急)或由肠压迫引起的肠症状(例如，便秘)。
通常，本发明的“患者”是本领域公知的，并且本文中用来指哺乳动物，并且更优选人类，并且甚至更优选人类女性。
已知本发明的“孕酮受体调节剂”或PRM在哺乳动物发育和体内平衡中起着重要作用。已知孕酮是乳腺发育、排胚珠和维持妊娠所需的。孕酮受体配体激动剂(黄体酮)广泛用于各种妇科疾病的治疗中，包括子宫内膜异位和异常的子宫出血。然而，黄体酮的长期使用有时候与不可接受的副作用相关。
优选，本发明的孕酮受体调节剂是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，或其任何代谢物。如本文中所用，“选择性孕酮受体调节剂”或“SPRM”表示根据研究的生物作用，在体内情况中，在临床上对各种孕酮靶标组织发挥相关组织选择性孕酮激动剂、拮抗剂或部分(混合)激动剂/拮抗剂作用的一类孕酮受体配体(Smith CL和O'Malley BW，2004，Coregulator function:a key to understanding tissue specificityof selective receptor modulators(共同调节剂功能：理解选择性受体调节剂的组织特异性的关键)，Endocr Rev 25:45-71)。
如本文中所用的“活性代谢物”是指通过指定化合物(在本发明的情况中，为PRM或SPRM)或其盐在体内的代谢产生的并且呈现出与指定的PRM或SPRM相同生物活性的产物。这样的代谢物例如可以获自给药的PRM或SPRM，或其盐的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶分裂等。
在整个申请文件中(说明书和权利要求)并且为了易于阅读，术语“孕酮受体调节剂”、“选择性孕酮受体调节剂(SPRM)”和“其活性代谢物”还涉及所述代表性孕酮受体调节剂、选择性孕酮受体调节剂或其活性代谢物的盐。
通常，本发明的SPRM或其任何活性代谢物将选自包含以下物质的非限制性组：醋酸乌利司他(CDB-2914)、米非司酮(mifepristone)、asoprisnil、proellex(17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(CDB-4124))、奥那司酮(onapristone)、org33628、tanaproget、tanaproget-combo、WAY 166989、NSP 989、NSP-combo、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮(RU-38486)、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-18-甲基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-D-同型-4,9(10),16-雌三烯-3-酮、11β-(4-甲氧基苯基)-17β-羟基-17α-乙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17α-羟基-17β-(3-羟基-丙基)-13α-甲基-4,9-孕二烯-3-酮、(Z)-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-雌-4-烯-3-酮-5、11β-(4-(乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4、9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(氰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮或11β-(4-(3-吡啶基)-o-亚苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮。
优选，本发明的SPRM是醋酸乌利司他，也称为CDB-2914。醋酸乌利司他的化学式为17α-乙酰氧基-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮。其是公知的甾族化合物，更具体是19-去甲孕酮，其具有抗孕激素和抗糖皮质激素活性。这种化合物，及其制备方法，描述于美国专利No.4,954,490、5,073,548和5,929,262，以及国际专利申请WO2004/065405和WO2004/078709中。这种化合物的特性进一步描述于Blithe等，2003中。
可以使用本领域已知的常规技术来鉴定醋酸乌利司他或其盐的活性代谢物，并且使用如本文中所述那些的测试来测定其活性。这样的代谢物可以例如获自给药的醋酸乌利司他或其盐的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶分裂等。因此，本发明包括乌利司他或其盐的代谢物，包括通过以下方法产生的化合物，所述方法包括将本发明的化合物接触哺乳动物一段足以产生其代谢产物的时间。这样的代谢物还可以通过相应的醋酸乌利司他或其盐在体外氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化或酶分裂来产生。醋酸乌利司他(CDB-2914)的代谢物的实例，包括Attardi等，2004中所述的那些，例如，单脱甲基CDB-2914(CDB-3877)；二脱甲基CDB-2914(CDB-3963)；17α-羟基CDB-2914(CDB-3236)；CDB-2914的芳香族A-环衍生物(CDB-4183)。
通常，用于本发明使用的联合产品包括给药适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物。
在用于本发明使用的联合产品的一个实施方案中，第一种和/或第二种孕酮受体调节剂是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，或其任何活性代谢物。
在用于本发明使用的另一个实施方案中，第一种和第二种孕酮受体调节剂(或选择性孕酮受体调节剂)是相同的。
在用于本发明使用的联合产品中，将适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物给药于需要的患者。
如本文中所用的，术语“适用于口服给药”是指配制用于口服给药的第一种孕酮受体调节剂的任何药物制剂。这种药物组合物选自包含牙膏、片剂、胶囊、锭剂、丸剂和溶液的非限制性组。
对于本发明的药物传送方法的简述，参见，Langer，Science 249:1527-1533(1990)，将其按引用并入本文中。用于制备可给药的化合物的方法是已知的或是本领域技术人员显而易见的，并且更详细地描述于例如Remington’s Pharmaceutical Science，第17版，MackPublishing Company，Easton，Pa.(1985)。将其按引用并入本文中。
优选立即释放制剂的单位剂量。口服固体剂型优选是压片或胶囊。
压片可以含有稀释剂，以提高PRM、SPRM或其活性代谢物的体积，使得可以生产实用大小的压片。粘合剂，其是影响了粉末状材料的粘聚性的试剂，也可能是需要的。可以使用聚烯吡酮、淀粉、明胶、糖(如，乳糖或葡萄糖)以及天然和合成树胶。在片剂中，崩解剂通常是需要的，以促进片剂的分解。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻酸、树胶和交联聚合物。最后，在片剂中包括少量的称为润滑剂和助流剂的材料，以防止片剂材料在制造过程中粘附在表面上以及促进粉末材料在制造过程中的流动特征。胶体二氧化硅最常用作助流剂，而如滑石、硬脂酸镁或硬脂酸这样的化合物最常用作润滑剂。用于生产和制造压片的程序是本领域技术人员公知的(参见Remington)。
胶囊是优选使用硬或软胶囊壳作为用于孕酮剂或孕酮受体调节剂和惰性成分的混合物的容器的固体剂型。用于生产和制造硬胶囊和软弹性胶囊的程序是本领域公知的(参见Remington)。
在其中在溶液中包括PRM、SPRM或其活性代谢物的情况中，制剂可以含有悬浮剂，如例如，其中，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏铝酸(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物。
悬浮液还可以包括螯合剂，其中，如乙二胺四乙酸、其衍生物和盐、二羟乙基甘氨酸、柠檬酸和酒石酸。此外，例如，可以通过使用涂层材料，如卵磷脂，在分散体的情况中通过维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂，如之前提及的那些，来维持悬浮液适当的流动性。用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性的、药物学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或(a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，如甘油；(d)崩解剂，如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，如石蜡；(f)吸收促进剂，如季铵化合物；(g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可以包含缓冲剂。
优选，PRM或SPRM，例如，醋酸乌利司他，以1至50mg，优选1至30mg，更优选1至20mg，甚至更优选1至12mg，最优选1mg，2mg，3mg，4mg，5mg，6mg，7mg，8mg，9mg，10mg，11mg或12mg的治疗日有效量来口服给药。给药期优选为一周到长达3个月，更优选1周至1个月。
如本文中所用的，术语“适用于阴道和/或子宫内给药”是指为阴道和/或子宫内给药而配制的或适于阴道和/或子宫内给药的第二种孕酮受体调节剂的任何药物制剂。这种药物组合物可以选自阴道栓剂、阴道环、阴道凝胶或泡沫、阴道片、阴道插入物、阴道膏剂/霜剂、卵或子宫内传送系统。
在本发明的一些实施方案中，适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物是阴道内或阴道环的形式。这些环是由惰性弹性体材料制成的环状物质，其可以以不需要医疗辅助的简单方式引入阴道中。环安置在阴道的后壁和耻骨上缘之间。在专利和非专利文献同样地描述了许多类型的阴道环。参见，例如，U.S.专利4,012,496和4,155,991(都是Schopfiin等)；4,292,965(Nash)(其教导了三层环)；3,545,439(Duncan)；3,920,805(Roseman)；3,991,760和3,995,634(都是Drobish等)；3,995,633(Gougeon)；4,250,611和4,286,587(都是Wong)；4,596,576(de Nijs)；W095/00199(Lehtinen等)；NL 8500-470-A；和Apter等，Contraception 42:285-295(1990)；Burton等，Contraception 27:221-230(1978)；Burton等，Contraception 19:507-516(1979)；Jackanicz，Contraception24:323-339(1981)；Sivin等，Contraception 24:341-358(1981)；Timmer等，Contraception 43:629-642(1990)；Toivonen，Contraception 20:511-518(1979)；和Sitruk Ware等，ContemporaryClin.Gynecol.&Obstet.2:287-98(2002)。
许多基础环设计是本领域已知的，例如，同质环、双层环、Roseman环和三层环。参见，例如，Weiner等，Acta Obstet Gynecol.Scand，增补54，1977p.35；Roseman的U.S.专利3,920,805和Schopflen的U.S.专利4,012,496。Duncan的U.S.专利3,545,439和Victor等，Contraception 12:261，1975。Schoepflin等的U.S.专利4,012,496、U.S.专利5,972,372。用于本发明中的阴道环可以是WO2006/010097(THE POPULATION COUNCIL,INC.和LABORATOIRE HRAPHARMA)中描述的那些。
提供从阴道环持续释放活性成分的合适材料包括例如硅酮、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)或聚氨酯(PU)。优选的材料是EVA和PU。
适用于本发明的阴道和/或子宫内给药的药物组合物还可以采用非阴道环持续释放组合物的形式，例如，将提供PRM、SPRM或其活性代谢物的凝胶、泡沫和栓剂(例如，泡腾栓剂)。这些合适的药物组合物中的每一种将含有至少一种药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本领域技术人员可以选择合适材料来制备各种类型的持续释放组合物，例如，通过借助于本领域的标准教科书。
为了优选每日以0.1至20mg，优选0.20至12mg，0.20至10mg，甚至更优选0.25至5mg的治疗有效量释放，优选，PRM或SPRM，例如，醋酸乌利，进行阴道或子宫内给药。为了允许以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔释放SPRM，进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药。
还优选，第二种孕酮调节剂的治疗有效量低于第一种孕酮调节剂的治疗有效量。
如本文中所用的，术语“共同给药”，如在本发明中使用的，是指i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物接触需要的患者，优选人。
申请人已经发现了口服给药特定的SPRM时，尽管对本发明的妇科疾病和相关失能症状的治疗非常有效，但可能会导致一些缺点，特别是对子宫内膜的增厚作用。
UPA对三种不同的靶标组织：纤维瘤、垂体和子宫内膜，在中心和局部发挥了直接作用。对垂体的中心作用是基于UPA选择性地阻断了孕酮活性，降低了促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)分泌，同时保持绝经前雌激素水平。UPA对纤维瘤具有聚焦作用：其阻断了孕酮受体、抑制细胞增殖并诱导导致纤维瘤皱缩的凋亡。UPA还对子宫内膜发挥直接的作用。组织学变化称为孕酮受体调节剂相关子宫内膜变化(PAEC)。这些变化是可逆的，并且一旦停止治疗，将消失，并且月经重新开始。
已经证明了(Donnez等，NEJM，2012)每日给药UPA 5mg片剂(Esmya)，持续3个月，非常快速地控制了月经出血(<10天)并且通过随着时间减小肌瘤，显示出对靶标器官/组织(子宫肌层)/细胞(肌瘤)的局部作用。测量了UPA血浆浓度，并且将药物动力学参数与药效学参数相互关联起来：
-一旦每日约25ng/mL的UPA Cmax允许作用的快速起效，全身浓度快速到达脑部，以阻断垂体轴
-约3ng/mL的UPA稳态浓度允许连续局部UPA分布至靶标组织，因此通过对子宫内膜发挥局部作用维持出血控制和减小纤维瘤
使用UPA口服片剂和UPA阴道环的联合治疗使得提高了功效，由于单独的口服治疗和阴道环，这是通过结合了
1.初始口服给药作用的快速起效和出血控制
2.因为阴道环允许较高的局部UPA浓度，因此局部功效较高，局部传送维持了较好的作用
足以出人意料地，申请人已经发现了所述的共同给药，伴随地或相继地，对于治疗本发明的妇科疾病和相关的失能症状，提供了协同的治疗作用，而没有缺点，特别是对子宫内膜的增厚作用。
更出人意料地，申请人已经发现了以1至20mg，更优选1至12mg，最优选5mg的治疗日有效量口服给药SPRM，例如，醋酸乌利司他，结合以0.1至20mg，优选0.20至12mg，0.20至10mg，甚至更优选0.25至5mg，最优选1mg的治疗日有效量经由阴道和/或子宫内途径释放的SPRM，例如，醋酸乌利司他，对于治疗本发明的妇科疾病和相关的失能症状是有益的，而没有缺点，特别是对子宫内膜的增厚作用。
足以出人意料地，申请人已经发现了所述共同给药，伴随地或相继地，允许较低剂量的口服和阴道和/或子宫内药物组合物。
尽管不希望受到理论的束缚，申请人认为作用的快速起效结合较高的局部UPA浓度导致提高了对靶标器官/组织(子宫肌层)/细胞(肌瘤)的功效、控制出血、通过抑制肌瘤细胞增生减小了肌瘤体积、诱导肌瘤细胞凋亡并对血管生成因子具有积极作用，并且这没有子宫内膜的增厚作用。经由阴道和/或子宫内途径局部给药的SPRM，例如，醋酸乌利司他，显示出对子宫内膜安全性和维持SPRM作用的有益作用。
申请人已经发现了适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的每日给药，导致所述第一种孕酮受体及其主要代谢物的高全身性暴露(高血浆浓度)，因此允许对脑垂体(垂体)的孕酮受体快速起作用，并且对例如停止出血快速起效。然而，只有少部分(低浓度)的SPRM，例如，UPA，然后局部分布，以对子宫内膜组织发挥其作用，以降低肌瘤细胞的出血。
用于本发明使用的包含共同给药的口服第一种孕酮受体调节剂和阴道给药的第二种孕酮受体调节剂的组合物显示出用于治疗妇科疾病的有益作用。
出人意料地，本发明结合了以下的协同作用：
i)口服PRM或SPRM给药的优势，即，作用的快速起效、出血停止以及对症状的积极作用，以及连同
ii)阴道和/或子宫内PRM或SPRM给药的优势(例如，经由阴道环)，即较高局部浓度的PRM或SPRM，导致提高了功效、子宫内膜安全性和局部SPRM作用的维持。
共同给药可以是伴随地或按序地/相继地。
如本文中所用的，术语“伴随地”是指适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的给药，其随后立即，或在一定时间段后，接着适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药。或者，首先进行的给药可以是适用于阴道和/或子宫内给药的包含治疗有效量的第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药，其随后立即接着是适用于口服给药的包含第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药。
还可以考虑口服和阴道和/或子宫内给药阶段之间的重叠。
如本文中所用的，术语“分开地(包括按序或相继的给药)”是指适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药，接着是一段中断的时间段，在停止第一种PRM或第一种SPRM给药后，接着是适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的的药物组合物的给药。或者，首先进行的给药可以是适用于阴道和/或子宫内给药的包含治疗有效量的第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药，在一段中断的时间段后，其随后接着是适用于口服给药的包含第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药。
“中断的时间段”意思是适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药与适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药之间的时间段。或者，首先进行的给药可以是适用于阴道和/或子宫内给药的包含治疗有效量的第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药，在一段时间后，其随后接着是适用于口服给药的包含第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物的给药。所述时间段可以是数小时、数天、数周或数月。
通常，适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种选择性孕酮受体调节剂(如，醋酸乌利司他)或其任何活性代谢物的药物组合物将以1至20mg，更优选1至12mg，最优选5mg或10mg的治疗有效日剂量来给药，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月。所述第一种选择性孕酮受体调节剂(如，醋酸乌利司他)或其任何活性代谢物的给药然后将接着适用于阴道/子宫内给药的包含第二种选择性孕酮受体调节剂(如，醋酸乌利司他)或其任何活性代谢物的药物组合物的给药，以0.1至20mg，优选0.20至12mg，0.20至10mg，甚至更优选0.25至5mg的治疗有效日阴道和/或子宫内释放量来给药。进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
如本文中所用的，“治疗有效量”是改善或预防症状有效的含量。
根据用于本发明使用的联合产品，i)优选以1至20mg，更优选1至12mg，最优选5mg或10mg的剂量，通过口服途径，优选每日，给药适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，优选持续1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月的时间段和ii)优选以0.20至12mg，0.20至10mg，甚至更优选0.25至5mg的日释放剂量，给药适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何代谢物的药物组合物。进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
在合适的中断时间段后，可以重复所述给药方案。
在一个实施方案中，优选每日，以1至20mg，更优选1至12mg，最优选5mg或10mg，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的口服药物组合物，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月，接着以0.1至20mg，优选0.20至12mg，0.20至10mg，甚至更优选0.25mg、0.50mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.50mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.50mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg或5mg的日释放剂量，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的阴道和/或子宫内药物组合物。进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
在合适的中断时间段后，可以重复所述给药方案。
所述实施方案内的特定实施例如下：
优选每日，以5mg或10mg，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的口服药物组合物，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月，接着优选以0.25至5mg的日释放量，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的阴道和/或子宫内药物组合物。
进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
在合适的中断时间段后，可以重复所述给药方案。
优选每日，以5mg或10mg，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的口服药物组合物，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月，接着优选以0.25mg、1mg或5mg的日释放量，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的阴道和/或子宫内药物组合物。
进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
在合适的中断时间段后，可以重复所述给药方案。
优选每日，以5mg或10mg，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的口服药物组合物，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月，接着优选以0.25mg的日释放量，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的阴道和/或子宫内药物组合物。
进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
在合适的中断时间段后，可以重复所述给药方案。
优选每日，以5mg或10mg，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的口服药物组合物，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月，接着优选以1mg的日释放量，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的阴道和/或子宫内药物组合物。
进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
在合适的中断时间段后，可以重复所述给药方案。
优选每日，以5mg或10mg，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的口服药物组合物，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月，接着优选以5mg的日释放量，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的阴道和/或子宫内药物组合物。
进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
在合适的中断时间段后，可以重复所述给药方案。
在另一个实施方案中，优选以0.1至20mg，优选0.20至12mg，0.20至10mg，甚至更优选0.25mg，0.50mg，0.75mg，1mg，1.25mg，1.5mg，1.75mg，2mg，2.25mg，2.50mg，2.75mg，3mg，3.25mg，3.50mg，3.75mg，4mg，4.25mg，4.5mg，4.75mg或5mg的日释放量，给药包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的阴道和/或子宫内药物组合物。
进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
所述给药接着是包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的口服药物组合物的给药，优选以1至20mg，更优选1至12mg，最优选5mg或10mg的日剂量给药，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月。
所述实施方案内的特定实施例如下：
阴道和/或子宫内药物组合物包含PRM或SPRM，例如，醋酸乌利司他，优选使用0.1mg至5mg的日释放量。
进行适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物的给药，使得SPRM以1周至长达10年，优选1周至长达5年，更优选1周至长达1年或1周至长达3个月或1周至长达1个月的剂量间隔来释放。
所述给药接着是包含PRM或SPRM(例如，醋酸乌利司他)的口服药物组合物的给药，优选以5mg或10mg给药，优选1周至长达3个月，更优选1周至长达1个月。
本发明还设想了药物学上可接受的盐形式的醋酸乌利司他或其代谢物的用途。这样的盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、金盐和银盐。还考虑了用药物学上可接受的胺形成的盐，所述胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等。特定的碱性化合物也形成药物学上可接受的盐，例如，酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可以与强酸形成盐，而具有碱性取代基(如，氨基)的化合物也与弱酸形成盐。用于盐形成的合适的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、帕莫酸、甲磺酸以及本领域技术人员公知的其他矿物酸和羧酸。以常规方式，通过将游离碱形式接触足量的所需的酸，以产生盐，从而制得盐。可以通过用合适的稀碱溶液，如稀释的含水NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠，处理盐，来再生游离碱形式。游离碱形式在特定的物理特性中，与其各自的盐形式有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但对于本发明的目的，酸和碱盐在其他方面与其各自的游离碱形式是等价的。
确定所有这样的碱和酸盐是本发明范围内的药物学上可接受的盐，并且对于本发明的目的，认为所有的酸和碱盐与相应化合物的游离形式是等价的。
在第二个方面中，本发明提供了用于治疗需要的患者中的子宫纤维瘤治疗中的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
在第三个方面中，本发明提供了用于抑制需要的患者中的子宫内膜增生中的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
在第四个方面中，本发明提供了用于抑制或治疗需要的患者中的子宫内膜异位的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
在第五个方面中，本发明提供了用于抑制或治疗需要的患者中的内在性子宫内膜异位症的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
在第六个方面中，本发明提供了用于减少需要的患者中的子宫出血的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
在第七个方面中，本发明提供了用于减小需要的患者中的肌瘤体积的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
药盒也在本发明的范围内，所述药盒包含如本文中所述的适用于口服和阴道和/或子宫内给药的药物组合物(或其任何活性代谢物)，任选含有反应物和/或使用说明书。替换地，或另外地，药盒可以进一步包括从商业和使用者立场需要的其他材料。
适用于口服或阴道和/或子宫内给药的药物组合物，第一种和第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物，以及治疗有效量，如上文所述。
本领域技术人员将认识到本文中所述的本发明易于进行特意描述的那些以外的改变和变化。将理解本发明包括所有这样的改变和变化，而没有脱离其精神或实质性的特征。本发明还包括本说明书中单独或共同地涉及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征的全部组合或任何两个或多个。因此认为本发明的公开内容在所有方面中是说明性的，而不是限制性的，本发明的范围由所附权利要求来表示，并且其中包括在等价含义和范围内的所有变化。
在整个说明书中引用了各种参考文献，在此将每一篇的全部按引用并入本文中。
参照以下的实施例将更全面地理解之前的描述。然而，这样的实施例是实施本发明方法的示例，并不是用来限制本发明的范围。
实施例
实施例1：口服药物组合物
1.1通过湿法制粒产生的醋酸乌利司他片剂
10mg片剂：
表1
10mg片剂 10mg片剂
成分 一片中以mg计的含量 一片中以wt％计的含量
醋酸乌利司他 10.00 10
乳糖一水合物 79.00 79
聚维酮 5.00 5
交联羧甲基纤维素钠 5.00 5
硬脂酸镁 1.00 1
总计 100.00 100
1.2通过直接压片生产的醋酸乌利司他片剂
10mg片剂：
表2
10mg片剂 10mg片剂
成分 一片中以mg计的含量 一片中以wt％计的含量
醋酸乌利司他 10.00 6.7
甘露醇 41.00 27
微晶纤维素 91.00 61
交联羧甲基纤维素钠 2.50 1.7
硬脂酸镁 1.50 1
滑石 4.00 2.6
总计 150.00 100
通过混合甘露醇和醋酸乌利司他，然后过筛，例如，使用315μm的粒度，并且加入微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠来生产该片剂。然后将滑石和硬脂酸镁作为润滑剂加入混合物中，并且均化。通过混合物的直接压制来实现压片。
可以调节赋形剂的含量(例如，减半或加倍)，同时保持相同的wt％比例。因此可以制备具有75、150、300mg总重的片剂，含有如表2中所述的10mg醋酸乌利司他和相同的赋形剂。
5mg片剂：
表3
成分 一片中以mg计的含量 一片中以wt％计的含量
醋酸乌利司他 5.00 6.7
甘露醇 20.50 27
微晶纤维素 45.50 61
交联羧甲基纤维素钠 1.25 1.7
滑石 2.00 2.6
硬脂酸镁 0.75 1
总计 75.00 100
实施例2：阴道药物组合物
通过使用常规技术制备了阴道环(VR)。例如，可以按照WO2006/010097中公开的来制备UPA阴道环。
2.1基于硅酮的阴道环(VR)实例
具有大约1.5mg日体外释放速率的VR
醋酸乌利司他(CDB-2914)1.5mg/天阴道环(VR)由如下组成：惰性硅酮弹性体核心环，具有5.8cm的核心直径和6.4mm的横截面，被外层覆盖，所述外层由硅酮弹性体基质中的30％CDB-2914组成。核心环加外环具有6.0cm的直径和8.3mm的横截面。该剂型含有大约1.29g的CDB-2914和8.47g的MED 4211。VR的总重大约为9.8g。
具有大约2.5mg日体外释放速率的VR
醋酸乌利司他(CDB-2914)2.5mg/天VR由如下组成：惰性硅酮弹性体核心环，具有5.9cm的核心直径和8.0mm的横截面，被外层覆盖，所述外层由硅酮弹性体基质中的30％CDB-2914组成。核心环加外环具有6.1cm的直径和10mm的横截面。该剂型含有大约1.62g的CDB-2914和12.18g的MED 4211。VR的总重大约为13.8g。
2.2基于聚氨酯的阴道环(VR)实例
具有大约1.5mg日体外释放速率的VR
醋酸乌利司他(CDB-2914)1.5mg/天VR由装载了药物物质(醋酸乌利司他)(CDB-2914)的聚氨酯基质组成。外部聚氨酯层用作用于零级传送的速率控制膜。
具有大约2.5mg日体外释放速率的VR
醋酸乌利司他(CDB-2914)2.5mg/天VR由如下组成：聚氨酯核心环，具有5.9cm的核心直径和8.0mm的横截面，被外层覆盖，所述外层由聚氨酯弹性体基质中的30％CDB-2914组成。核心环加外环具有6.1cm的直径和10mm的横截面。
2.3基于乙烯醋酸乙烯酯的阴道环(VR)实例
具有大约1.5mg日体外释放速率的VR
醋酸乌利司他(CDB-2914)1.5mg/天VR由装载了8％的CDB-2914的乙烯醋酸乙烯酯基质组成。
具有大约2.5mg日体外释放速率的VR
醋酸乌利司他(CDB-2914)2.5mg/天VR由装载了13％的CDB-2914的乙烯醋酸乙烯酯基质组成。
2.4基于聚氨酯的阴道环(VR)的其他实例
2.5基于乙烯醋酸乙烯酯的阴道环(VR)的其他实例
实施例3：
四臂、平行设计、随机、双盲研究，来评价通过口服途径或通过阴道给药的Esmya(UPA 5mg片剂)vs.(UPA 1mg EVA阴道环)，vs.Esmya(UPA 5mg片剂)+(UPA 1mg EVA阴道环)联合以及vs.安慰剂阴道环在通过超声波证实的患有子宫纤维瘤的绝经前女性治疗中的安全性、药物动力学和功效。
主要结果测量：
阴道出血：从基线到治疗12周的阴道出血变化
次要结果测量：
UPA的血液水平：在基线、2周(12mg臂的子集)和12周时测定UPA的血液水平
子宫纤维瘤大小：在基线vs12周证实的子宫纤维瘤的大小变化，通过MRI来评价
阴道出血强度：在基线vs12周记录的阴道出血天数和出血强度
子宫内膜厚度：通过超声波评价的从基线到12周的子宫内膜厚度的变化
生活质量的变化：使用子宫纤维瘤症状和生活质量调查表(UFSQOL)的生活质量变化。

Claims (38)

1.一种用于需要的患者中的妇科疾病及其相关失能症状治疗中的联合产品，所述药物联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
2.权利要求1的联合产品，其中第一种和第二种孕酮受体调节剂是相同的。
3.权利要求1或2的联合产品，其中第一种和/或第二种孕酮受体调节剂是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，或其任何活性代谢物。
4.权利要求3的联合产品，其中SPRM，或其任何活性代谢物，选自醋酸乌利司他(CDB-2914)、米非司酮(mifepristone)、asoprisnil、proellex(17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(CDB-4124))、奥那司酮(onapristone)、org33628、tanaproget、tanaproget-combo、WAY 166989、NSP 989、NSP-combo、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮(RU-38486)、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-18-甲基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-D-同型-4,9(10),16-雌三烯-3-酮、11β-(4-甲氧基苯基)-17β-羟基-17α-乙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17α-羟基-17β-(3-羟基-丙基)-13α-甲基-4,9-孕二烯-3-酮、(Z)-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-雌-4-烯-3-酮-5、11β-(4-(乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4、9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(氰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮或11β-(4-(3-吡啶基)-o-亚苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮。
5.之前任一项权利要求的联合产品，其中适用于口服给药的药物组合物选自牙膏、片剂、胶囊、锭剂、丸剂和溶液。
6.之前任一项权利要求的联合产品，其中适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物选自阴道栓剂、阴道环、阴道凝胶或泡沫、阴道片剂、阴道插入物、阴道膏剂/霜剂、胚珠和子宫内传送系统。
7.之前任一项权利要求的联合产品，其中
以协同有效量共同给药i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物和ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂的药物组合物。
8.权利要求7的联合产品，其中第一种和第二种SPRM是相同的，并且是醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何活性代谢物。
9.之前任一项权利要求的联合产品，其中以5至20mg的治疗有效日剂量口服给药醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
10.权利要求9的联合产品，其中以5或10mg的治疗有效日剂量口服给药醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
11.权利要求9的联合产品，其中以5mg的治疗有效日剂量口服给药醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
12.之前任一项权利要求的联合产品，其中以0.1至20mg的有效日释放量来释放适用于阴道和/或子宫内给药的醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
13.权利要求12的联合产品，其中以0.25至5mg的有效日释放量来释放适用于阴道和/或子宫内给药的醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
14.权利要求12的联合产品，其中以1mg的有效日释放量来释放适用于阴道和/或子宫内给药的醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
15.之前任一项权利要求的联合产品，其中妇科疾病选自子宫纤维瘤、子宫内膜异位、内在性子宫内膜异位症、过量子宫出血、异常的子宫出血或功能失调性子宫出血。
16.之前任一项权利要求的联合产品，其中相关的失能症状选自子宫内膜增生、子宫出血或肌瘤体积。
17.一种用于抑制需要的患者中的子宫内膜增生的联合产品，所述联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
18.一种用于减少需要的患者中的子宫出血的联合产品，所述联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
19.一种用于减小需要的患者中的肌瘤体积的联合产品，所述联合产品包含
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，
其特征在于伴随地或分开地共同给药所述适用于口服给药的药物组合物和所述适用于阴道和/或子宫内给药的药物组合物。
20.一种用于治疗需要的患者中的妇科疾病及其相关失能症状的方法，所述方法包括伴随地或分开地共同给药
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物。
21.权利要求20的方法，其中第一种和第二种孕酮受体调节剂是相同的。
22.权利要求20或21的方法，其中第一种和/或第二种孕酮受体调节剂是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，或其任何活性代谢物。
23.权利要求22的方法，其中SPRM，或其任何活性代谢物，选自醋酸乌利司他(CDB-2914)、米非司酮、asoprisnil、proellex(17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(CDB-4124))、奥那司酮、org33628、tanaproget、tanaproget-combo、WAY 166989、NSP 989、NSP-combo、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮(RU-38486)、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-18-甲基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-D-同型-4,9(10),16-雌三烯-3-酮、11β-(4-甲氧基苯基)-17β-羟基-17α-乙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17α-羟基-17β-(3-羟基-丙基)-13α-甲基-4,9-孕二烯-3-酮、(Z)-11β-(4-(N,N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-雌-4-烯-3-酮-5、11β-(4-(乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4、9(10)-雌二烯-3-酮、11β-(4-(氰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮或11β-(4-(3-吡啶基)-o-亚苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基-丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮。
24.之前任一项权利要求的方法，其中适用于口服给药的有效量的第一种孕酮受体调节剂选自牙膏、片剂、胶囊、锭剂、丸剂和溶液。
25.之前任一项权利要求的方法，其中适用于阴道和/或子宫内给药的有效量的第二种孕酮受体调节剂选自阴道栓剂、阴道环、阴道凝胶或泡沫、阴道片剂、阴道插入物、阴道膏剂/霜剂、胚珠和子宫内传送系统。
26.之前任一项权利要求的方法，其中
以协同有效量共同给药i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物和ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂的药物组合物。
27.权利要求26的方法，其中第一种和第二种SPRM是相同的，并且是醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何活性代谢物。
28.之前任一项权利要求的方法，其中以5至20mg的治疗有效日剂量口服给药醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
29.权利要求28的方法，其中以5或10mg的治疗有效日剂量口服给药醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
30.权利要求28的方法，其中以5mg的治疗有效日剂量口服给药醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
31.之前任一项权利要求的方法，其中以0.1至20mg的有效日释放量来释放适用于阴道和/或子宫内给药的醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
32.权利要求31的方法，其中以0.25至5mg的有效日释放量来释放适用于阴道和/或子宫内给药的醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
33.权利要求31的方法，其中以1mg的有效日释放量来释放适用于阴道和/或子宫内给药的醋酸乌利司他(CDB-2914)或其任何代谢物。
34.之前任一项权利要求的方法，其中妇科疾病选自子宫纤维瘤、子宫内膜异位、内在性子宫内膜异位症、异常的子宫出血或功能失调性子宫出血。
35.之前任一项权利要求的方法，其中相关的失能症状选自子宫内膜增生、子宫出血或肌瘤体积。
36.一种抑制需要的患者中的子宫内膜增生的方法，所述方法包括伴随地或分开地共同给药
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物。
37.一种用于减少需要的患者中的子宫出血的方法，所述方法包括伴随地或分开地共同给药
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物。
38.一种用于减小需要的患者中的肌瘤体积的方法，所述方法包括伴随地或分开地共同给药
i)适用于口服给药的包含治疗有效量的第一种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物，和
ii)适用于阴道和/或子宫内给药的包含第二种孕酮受体调节剂或其任何活性代谢物的药物组合物。
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