CN104193627B - 一种氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸药物共晶及其制备方法 - Google Patents
一种氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸药物共晶及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104193627B CN104193627B CN201410405692.8A CN201410405692A CN104193627B CN 104193627 B CN104193627 B CN 104193627B CN 201410405692 A CN201410405692 A CN 201410405692A CN 104193627 B CN104193627 B CN 104193627B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ambroxol
- pharmaceutical
- crystals
- solvent
- pca
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型的氨溴索药物共晶及其制备方法。本发明制备得到的氨溴索药物共晶空间群为单斜晶系，一个氨溴索分子，一个3,4-二羟基苯甲酸和一个甲醇分子通过氢键结合在一起构成了氨溴索药物共晶的基本单元。本发明药物共晶制备过程选用的溶剂为甲醇和水的混合溶剂，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中就会有晶体析出。本发明制备的药物共晶在继承了原有的盐酸氨溴索的促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留等特质外，稳定性有明显提高。
Description
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型的氨溴索药物共晶及其制备方法。
背景技术
1989年，晶体工程被G.R.Desiraju定义为：通过分子堆积理解分子之间相互作用，用以设计具有某种物理和化学性质的新材料。如果说，分子是原子通过共价键连接而形成的，那么分子通过分子间的相互作用所形成的就是固体超分子（晶体）。不论构筑单元的化学类型以及这些构筑单元间是由何种分子间力连接的，晶体工程已经成为一门利用分子（离子）间相互作用来合理地设计、控制晶体结构以得到有价值的新材料。配位键和氢键都具有方向性并且都有一定的强度，已成为在晶体工程中实现对分子排列进行控制的两种重要手段。通过观测、理解配位键和氢键对分子排列的协同作用，有助于我们设计和控制超分子结构。晶体学家和结构化学家多年来致力于晶体工程研究，目的是为了更好地了解不同类型的分子间相互作用，来设计新颖的晶体材料。
药品是关系到广大人民群众生命安危与健康的特殊商品，考虑到储存、服用与携带的方便及制造成本等诸多因素，大部分药物都设计成固体剂型，而在药物的各种固体形态中，晶型药物由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用． 晶型药物包括了药物的多晶型水合物、溶剂化物和盐类。药物活性分子( API) 通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性。
最新研究发现，这些官能团能够利用氢键或者其它非共价键作用而与其它有机分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物，即药物共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择。被引入的有机分子，也称为共晶试剂，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸及食品添加剂等，因此，对于一个给定的药物，可能生成数以百计的药物共晶，为剂型设计提供了更多的选择． 此外，新的药物共晶可获得知识产权保护，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。
超分子化学在药物开发中的应用研究是国际学术界和工业界共同关注的一个热点。药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力( 如氢键) 而形成的一种新晶型，它可改善药物活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。
氨溴索的药用功能主要有以下几点: 溶解黏痰、痰液排出功能、抗氧化作用及清除自由基、促进肺表面活性物质(PS)的合成和释放，氨其中溴索溶解粘痰的机制①抑制DNA分解②促使气管支气管粘液细胞的溶酶体释放,使痰液中的酸性粘蛋纤维断裂③抑制气管、支气管腺体粘蛋白的分泌④增加呼吸道浆液分泌,使得粘痰被稀释。由于其稳定性和溶解度方面的不足，该化合物以盐酸氨溴索的形式获得了美国食品药品管理局(FDA)批准，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。我们通过对大量酸进行了筛选，获得了氨溴索与其它酸结合的形式，且具有良好的稳定性和溶解度，比如3,4-二羟基苯甲酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的氨溴索药物共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行了表征。
本发明所选用原料药氨溴索作为药物活性成分，氨溴索的化学名称为4-[（2-氨基-3,5-二溴苄基）氨基]环己醇，分子式为C13H18Br2N2O，其其结构式如a所示；对羟基苯甲酸分子式为C7H6O4，其结构式如b所示；甲醇的分子式为CH3OH，其结构式如c所示。
结构式
本发明制备得到的氨溴索药物共晶，其结构简单概括如下：一个氨溴索分子，一个3,4-二羟基苯甲酸和一个甲醇分子通过氢键结合在一起构成氨溴索药物共晶的基本单元，其中一个3,4-二羟基苯甲酸分子中的O（O1，O4）原子作为氢键的给予体，一个氨溴索分子中的O（O10）原子和甲醇分子中的O（O11）原子作为氢键的接受体而形成二个氢键。
本发明制备得到的氨溴索药物共晶空间群为单斜晶系，其轴长：a=15.046~15.446，b=8.4014~8.8014， c=18.504~18.904，α=90,β=102.67~103.07,γ=90, XRD谱特征峰值出现在：9.6~9.8°,11.78~11.98°,12.22~12.42°,17.66~17.86°, 19.4~19.6°, 20.34~20.54°, 20.56~20.76°,21.1~21.3°,22.06~22.26°,22.8~23.0°,23.76~23.96°,24.44~24.64°,24.82~25,02°,25.24~25.44°,26.52~26.72°,27.76~27.86°,29.04~29.24°,31.14~31.34°,32.52~32.72°,32.92~33.12°,35.24~35.44°。
氨溴索药物共晶热重曲线在，133-136℃开始第一步分解，在180~185℃开始第二步分解,在297-302℃开始第三步分解，总共失重82%。本发明制备的药物共晶在继承了原有的盐酸氨溴索药物的治疗化痰等特质外，稳定性有明显的改观。
发明药物共晶的制备方法为溶剂室温挥发法，所选溶剂为甲醇和水的混合溶剂，由于所选的有机溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中即有晶体析出来。其步骤如下：
（1）将氨溴索1 ~1.7mmol放入装有25~30ml甲醇与水的混合溶剂烧杯中，至于搅拌器上搅拌10min~30min，滴加1 ~1.7mmol 3,4-二羟基苯甲酸，再搅拌30min~60min, 使氨溴索和3,4-二羟基苯甲酸充分反应：
（2）静置挥发5-7天后，容器中开始析出无色透明针状晶体，即氨溴索药物共晶。
本发明检测药物共晶结构及其性能的仪器如下：
1、共晶结构由X射线单晶衍射仪测定，全称为a Rigaku SCXmini diffractometer
2、粉末衍射仪是由德国Bruker公司生产的，型号为D8-Discover，Cu-Kα（λ=1.54056 Å），管电压40KV，管电流30mA，扫描速度8°/min。
3、热重曲线由METTLER TOLEDO公司生产， 型号为STARe System，采用氮气气氛，升温速率10℃/min。
氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸的破坏性实验数据如下：
稳定性实验结论：通过各种影响因素实验，氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸共晶的纯度比原料药氨溴索的纯度提高了0.38%，同时在各种破坏性实验中，通过对实验数据的分析，对氧化破化的稳定性提高最大，可能是由于3,4-二羟基苯甲酸的存在，导致了该结果，共晶的稳定性要明显高于氨溴索本身。
氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸的加速实验相关数据如下：
加速实验结果分析：氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸形成的共晶在加速实验过程中，各项指标符合要求，杂质增长不明显。
附图说明
图1：氨溴索药物共晶结构单元示意图：
如图所示，其中一个3,4-二羟基苯甲酸分子中的O（O1，O4）原子作为氢键的给予体，一个氨溴索分子中的O（O10）原子和甲醇分子中的O（O11）原子作为氢键的接受体而形成二个氢键，其轴长：a=15.046~15.446，b=8.4014~8.8014， c=18.504~18.904，α=90,β=102.67~103.07,γ=90。
图2：氨溴索药物共晶的XRD图谱
如图所示，从合成的该共晶的X-射线衍射峰中可以看出在9.7°,11.88°,12.32°,17.76°,19.5°,20.44°,20.66°,21.2°,22.16°,22.9°,23.86°,24.54°,24.92°,25.34°,26.62°,27.86°,29.14°,31.24°,32.62°,33.02°,35.34°。出现一系列特征峰。
图3：氨溴索药物共晶的热重图谱
该图谱在氮气的氛围测试条件下，氨溴索药物共晶Ⅲ热重曲线，133-136℃开始第一步分解，在180~185℃开始第二步分解,在297-302℃开始第三步分解，总共失重82%
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1：使用氨溴索和3,4-二羟基苯甲酸合成共晶。
本发明使用的透明玻璃仪器为国外进口，容量为50ml。
称量：
氨溴索328mg投料，3,4-二羟基苯甲酸153mg，用分析天平准确称取。
原料药溶解：
用25ml移液管准确量取25ml甲醇和10ml于50ml烧杯中，搅拌10min，溶液变为澄清，搅拌30min。
溶剂室温挥发法：
待固体完全溶解后，取出搅拌子，用分析滤纸过滤到一个干净的50ml透明玻璃小瓶中，用保鲜膜封住瓶口，用针扎几个小孔，静置挥发。约6天后，瓶中有析出白色针状无色透明晶体。
Claims (2)
1.一种氨溴索药物共晶，其特征在于：该药物共晶是以氨溴索作为药物活性成分，以3,4-二羟基苯甲酸为反应物，在甲醇水的混合溶剂中形成的共晶，其空间群为单斜晶系，一个氨溴索分子，一个3,4-二羟基苯甲酸和一个甲醇分子通过氢键结合在一起构成氨溴索药物共晶的基本单元，其中一个3,4-二羟基苯甲酸分子中的O原子作为氢键的给予体，一个氨溴索分子和甲醇分子中的O原子作为氢键的接受体而形成二个氢键：其轴长：a=15.046~15.446，b=8.4014~8.8014， c=18.504~18.904，α=90,β=102.67~103.07,γ=90, XRD谱特征峰值出现在：9.6~9.8°,11.78~11.98°, 12.22~12.42°,17.66~17.86°,19.4~19.6°,20.34~20.54°,20.56~20.76°,21.1~21.3°,22.06~22.26°,22.8~23.0°,23.76~23.96°,24.44~24.64°,24.82~25.02°,25.24~25.44°,26.52~26.72°,27.76~27.86°,29.04~29.24°,31.14~31.34°,32.52~32.72°,32.92~33.12°,35.24~35.44°。
2.根据权利要求1所述的氨溴索药物共晶，采用溶剂室温挥发法制备，其特征在于所选溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇与水的体积比例为1.5~2.5:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410405692.8A CN104193627B (zh) | 2014-08-18 | 2014-08-18 | 一种氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸药物共晶及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410405692.8A CN104193627B (zh) | 2014-08-18 | 2014-08-18 | 一种氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸药物共晶及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104193627A CN104193627A (zh) | 2014-12-10 |
| CN104193627B true CN104193627B (zh) | 2016-05-25 |
Family
ID=52079039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410405692.8A Active CN104193627B (zh) | 2014-08-18 | 2014-08-18 | 一种氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸药物共晶及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104193627B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106242982A (zh) * | 2015-05-15 | 2016-12-21 | 苗怡文 | 一种制备治疗呼吸系统疾病的盐酸氨溴索化合物晶体的方法 |
| CN105997902A (zh) * | 2015-05-15 | 2016-10-12 | 苗怡文 | 一种治疗呼吸系统疾病的药物盐酸氨溴索组合物 |
| CN106083743B (zh) * | 2016-06-20 | 2019-10-22 | 广州大学 | 一种作为药用预混辅料的甘氨酸酐共晶及制备方法和应用 |
| CN107417602A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-12-01 | 华东师范大学 | 一种5‑氨基水杨酸与2‑氨基吡啶的药物共晶及其制备方法 |
| CN107011261A (zh) * | 2017-05-15 | 2017-08-04 | 华东师范大学 | 一种烟酸药物共晶及其制备方法 |
| CN107827724B (zh) * | 2017-09-27 | 2021-02-05 | 湖南湘源美东医药科技有限公司 | 姜黄素-2,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103073477A (zh) * | 2013-01-24 | 2013-05-01 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 以3,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶及其制备方法 |
-
2014
- 2014-08-18 CN CN201410405692.8A patent/CN104193627B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103073477A (zh) * | 2013-01-24 | 2013-05-01 | 吉林三善恩科技开发有限公司 | 以3,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 盐酸氨溴索的合成;余茜 等;《中国现代应用药学》;20120331;第29卷(第3期);第230-232页 * |
| 超分子化学在药物共晶中的应用;陈嘉媚 等;《高等学校化学学报》;20110930;第32卷(第9期);第1996-2009页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104193627A (zh) | 2014-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104193627B (zh) | 一种氨溴索与3,4-二羟基苯甲酸药物共晶及其制备方法 | |
| Maheshwari et al. | Mixed hydrotropy: Novel science of solubility enhancement | |
| CN103655469B (zh) | 一种注射用硫辛酸注射液及其制备方法 | |
| BR112018073017B1 (pt) | Forma cristalina i de crisaborol na forma livre, método de preparação e uso da mesma | |
| CN104211604B (zh) | 一种氨溴索与对羟基苯甲酸的共晶及其制备方法 | |
| CN105193819A (zh) | 一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢替安组合物 | |
| CN103044364B (zh) | 一种卡巴他赛无定形晶及其制备方法 | |
| CN104211605B (zh) | 一种氨溴索与间羟基苯甲酸共晶及其制备方法 | |
| CN101768105A (zh) | 丁酸氯维地平的晶型 | |
| Yang et al. | Thermodynamic stability analysis of m-nisoldipine polymorphs | |
| CN103044353B (zh) | 一种非布索坦药物共晶及其制备方法 | |
| Chi et al. | The alkaloids of Fritillaria roylei. I. Isolation of peimine1 | |
| CN105693793B (zh) | 一种利巴韦林化合物及其药物组合物 | |
| CN103304597A (zh) | 一种磷酸肌酸钠化合物，其制备方法及其药物组合物及制备方法 | |
| CN104292116A (zh) | 一种氨溴索药物共晶及其制备方法 | |
| CN103755670B (zh) | 一种炎琥宁化合物及其药物组合物 | |
| CN105125558A (zh) | 一种抗菌药物盐酸头孢替安组合物 | |
| CN109369713A (zh) | 一种精草铵膦酸水合物晶体及其制备方法 | |
| CN103044307A (zh) | 以2,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶及其制备方法 | |
| CN107782804B (zh) | 检测盐酸非索非那定样品中有关物质的方法 | |
| CN103910747B (zh) | 一种奥氮平药物晶型f及其制备方法 | |
| CN103044306A (zh) | 一种新型吡拉西坦药物共晶及其制备方法 | |
| CN103073477A (zh) | 以3,4-二羟基苯甲酸为前驱体的吡拉西坦药物共晶及其制备方法 | |
| CN106565783A (zh) | 福沙匹坦双葡甲胺晶体化合物及其制备方法、药物组合物 | |
| CN103360457B (zh) | 一种雄甾烷二酮衍生物晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20171206 Address after: 223215 Huaian salty new material industrial park, Huaian, Jiangsu Province, Shi Lian Avenue Patentee after: Jiangsu rewin Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 223005 Huaian North Road, Jiangsu, No. 9 HANKOOK Patentee before: Jiangsu Chiatai Qingjiang Pharmaceutical Co., Ltd. |