CN104174024A - 一种肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于高分子材料及药物制剂技术领域，具体涉及一种由肉豆蔻酸介导的具有脑部靶向功能的聚合物胶束递药系统的制备与应用。该脑靶向聚合物胶束递药系统由具有脑靶向功能材料（I）、两亲性聚合物材料（II）和抗肿瘤药物构建成包载抗肿瘤药物的聚合物胶束递药系统；本发明通过体内外活性评价，证明了具有脑靶向功能的聚合物胶束递药系统明显优于普通聚合物胶束递药系统，其能跨越血-脑屏障将药物递送至脑内，能够显著提高药物在脑部的蓄积，具有明显的抗肿瘤效果，可用于提高抗肿瘤药物对脑部肿瘤的治疗效果。具有良好的应用前景。

Description

一种肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统及其制备方法和应用

技术领域

本发明属高分子材料及药物制剂技术领域，涉及新型的脑部靶向聚合物胶束递药系统，具体涉及一种肉豆蔻酸介导的聚合物胶束脑靶向递药系统及其制备方法和应用。

背景技术

研究报道，脑部肿瘤是一类中枢神经系统常见的恶性疾病，包括脑部原发肿瘤和脑部转移肿瘤。由于脑部肿瘤部位接近患者中枢神经系统，临床一般手术难以完全清除其常易导致肿瘤复发。因此，临床上通常采用手术切除脑部肿瘤结合化疗用于肿瘤复发的防治。

迄今为止，针对脑部肿瘤治疗的靶向递药系统多采用脑靶向或肿瘤靶向（一级靶向）纳米递药系统。该类靶向纳米递药系统是利用脑毛细血管内皮细胞特异表达的受体，或脑部肿瘤组织新生血管内皮细胞或肿瘤细胞特异表达的受体与纳米递药系统的特异识别与结合，以实现抗肿瘤药物的靶向递送。

血-脑屏障（BBB）是位于血液与脑、脊髓的神经元细胞之间的一种调节界面，对中枢神经系统（CNS）与外周血液之间物质交换起调节作用。研究显示：BBB有三层结构：内层为脑毛细血管内皮细胞(BCECs)及其之间的紧密连接，中间层为基膜和周细胞，外层为星形胶质细胞和细胞外基质，其中BCECs及其紧密连接是构成BBB屏障的主要因素。实践显示，由于BBB和脑脊液屏障(BCSFB)的存在，使几乎所有大分子药物和98%的治疗、诊断脑部疾病药物无法进入大脑及中枢神经系统。究其原因，其中除了药物本身的脂溶性、相对分子质量和形成氢键的能力等是造成药物难以通过BBB的原因外，BBB还具有外向通量机制，即通过BBB上的P-糖肽将某些药物从大脑内运出；此外，BBB上存在的“酶化血脑屏障”，即高活性的神经肽降解酶，如与毛细血管结合的胺肽酶、内肽酶、血管紧张素转化酶（ACE）等，也使得与肽偶联的药物因代谢不稳定而影响了对脑部疾病的治疗。因此，BBB既有效保护了脑组织，同时也给药物治疗脑部疾病制造了难以逾越的屏障。

目前，有关克服BBB增加药物脑内递送的方法有：按给药方式划分为侵入性和非侵入性两大类。侵袭性的给药方法包括高渗休克、颈动脉注射血管活性物质和直接脑内注射给药；该方法虽然有效,但可能造成脑部感染、BBB的损伤以及外科性损伤，而且给药方式复杂，病人顺应性差，不适宜作为常规的治疗和诊断方案。相比而言，非侵入性给药方法具有更广阔的临床应用前景；非侵入性的给药方法主要包括：药物的结构修饰、化学传递系统、载体介导转运、胞吞转运和鼻腔给药系统。前述方法均需要对药物进行一定的化学修饰，这对于药物的化学结构、理化性质等要求较高，具有较大的局限性。

肉豆蔻酸（MC）又称为十四烷酸，是一种饱和脂肪酸。目前已知大约有100多种肉豆蔻酸化蛋白，研究显示，它们大多可以与细胞膜结合，其中肉豆蔻酸化为这类蛋白嵌入细胞膜磷脂双分子层提供了能量。尽管目前尚不能确定细胞膜上是否存在肉豆蔻酸受体，但是大量实验研究数据表明肉豆蔻酸化有利于蛋白与膜结合，推测其原因可能为：①肉豆蔻酸化提高了疏水性，有利于蛋白嵌入磷脂双分子层，每一个CH₂单位可提供0.8kca/mol的能量，大约10个CH₂单位的能量就可以将其从水相渗入油相；②肉豆蔻酸化影响G糖蛋白受体结合，G糖蛋白α亚单位是G糖蛋白受体的结合部位，其N端含有头豆蔻酸化的甘氨酸-棕榈酸半胱氨酸残基；与该亚单位对应的脂肪酸化二肽可以影响M胆碱受体结合，肉豆蔻酸-甘氨酸丝氨酸二肽可以竞争性抑制M₁、M₂胆碱受体；棕榈酸-丝氨酸类似物只能影响M₂受体结合，不影响M₁受体结合。有研究报道肉豆蔻酸显示有脑靶向行为，将肉豆蔻酸与聚精氨酸结合，可见在脑部神经元部位有积累。

迄今为止，关于肉豆蔻酸介导的脑部靶向聚合物胶束递药系统的制备和应用尚无相关文献报道。本发明的申请人拟提供一种可提高聚合物胶束递药系统的入脑量，提高疗效、降低毒副作用的肉豆蔻酸介导的脑部靶向聚合物胶束递药系统。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的脑靶向递药系统，具体涉及一种肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统，尤其是一种能够穿透血脑屏障，实现脑内递药的肉豆蔻酸-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺聚合物胶束递药系统。

本递药系统能通过静脉给药途径将化疗药物、诊断药物递送入脑内，发挥治疗和诊断作用。

本发明进一步提供了上述聚合物递药系统的制备方法及应用。

本发明的脑靶向聚合物胶束递药系统，包括靶向分子、载体和药物，所述的靶向分子为肉豆蔻酸，所述的载体为两亲性嵌段共聚物在适当条件下自发形成具有核-壳结构的聚合物胶束，通过包载或吸附方式载药，能够明显提高药物透过BBB的入脑量。

本发明中，载体材料选用以下两亲性嵌段共聚物：

两亲性聚合物材料的疏水片段A为磷脂酰乙醇胺；两亲性聚合物材料的亲水片段B或C为分子量不同的聚乙二醇，分子量为1000-20000 Da，优选分子量2000-5000 Da；其中：上述两亲性嵌段共聚物的亲水片段B是一端为含活泼氨基的聚乙二醇衍生物，亲水片段C是一端为甲氧基的聚乙二醇。

本发明中，采用肉豆蔻酸为脑靶向分子。

本发明的递药系统中，载药方式为包裹或者静电吸附方式。

本发明所递送的药物可以是诊断药物、化疗药物中的一种或几种。

其中，

诊断药物选自：核医学诊断药物如放射性同位素碘、锝或铟，磁共振诊断药物如金属离子钆；

化疗药物是指具有脑部疾病治疗作用的化合物，选自紫杉醇（PTX）、多西紫杉醇（DTX）、阿霉素（DOX）、喜树碱、羟基喜树碱和9-硝基喜树碱或左旋多巴（L-DOPA）。

本发明的聚合物胶束其粒径为7-30nm。

更具体的，本发明的一种肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，由具有脑靶向功能材料（I）、两亲性聚合物材料（II）和抗肿瘤药物构建成包载抗肿瘤药物的聚合物胶束递药系统；其中：脑靶向功能材料（I）由经肉豆蔻酸修饰的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺组成；两亲性聚合物材料（II）由甲氧基封端的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺组成。

本发明中，脑靶向功能材料中的聚乙二醇分子量在2000-5000之间，两亲性聚合物材料中的聚乙二醇分子量在1000-5000之间。

本发明中，脑靶向功能材料和两亲性聚合物材料中的磷脂酰乙醇胺，可以是饱和脂肪酸磷脂酰乙醇胺或不饱和脂肪酸磷脂酰乙醇胺。

本发明中，抗肿瘤药物为亲脂性化疗药物，选自紫杉醇和多烯紫杉醇、喜树碱和羟基喜树碱或9-硝基喜树碱、阿霉素等中的一种或两种及以上药物。

本发明中，脑靶向功能材料（I）占两亲性聚合物材料（II）的2%-20%（摩尔比）。

本发明的肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统通过下述方法制备：

采用薄膜水化法，分别将脑靶向功能材料（I）、两亲性聚合物材料（II）和抗肿瘤药物共溶于有机溶剂，成膜后加入水化介质如生理盐水或磷酸缓冲液进行水化制备得到；包括步骤： 

将所述的脑靶向功能材料（I）和两亲性聚合物材料（II）、抗肿瘤药物溶解后成膜，再加入适当的水化介质（如：生理盐水、磷酸盐缓冲液、5%葡萄糖溶液）水化形成聚合物胶束，其中脑靶向功能材料（I）与两亲性聚合物材料（II）的摩尔比为5%、10%、15%或20%。

本发明制得的肉豆蔻酸-聚合物胶束脑靶向递药系统通过香豆素-6和近红外染料DiR荧光标记示踪技术进行体外BCECs细胞摄取和小鼠活体、离体脑靶向表征，并通过肉豆蔻酸-聚合物胶束包载难溶性化学药物，本发明的实施例中选用多西紫杉醇，进行了实验小鼠体内外抗脑胶质瘤药效学评价实验。

结果显示，制得的脑部靶向聚合物胶束递药系统具有专一的脑部靶向性，能克服BBB而特异递送抗肿瘤药物（如：紫杉醇、多烯紫杉醇，喜树碱、羟基喜树碱或9-硝基喜树碱等亲脂性药物）到达脑内，具有高效、低毒抗脑部肿瘤的特性。

本发明的肉豆蔻酸-聚合物胶束脑靶向递药系统具有如下优点：

通过体内外试验表明，所述的脑部靶向聚合物胶束递药系统可以达到特异的脑部靶向效果，增强荧光探针在脑部的分布，并使包载抗肿瘤药物（如多西紫杉醇）的聚合物胶束递药系统具有良好的抗脑胶质瘤治疗效果。

本发明技术优点

一、发明了新型的脑靶向功能材料，有利于提高聚合物胶束跨越BBB后进入脑内量。与目前具有脑靶向功能的单克隆抗体、转铁蛋白、乳铁蛋白、阳离子白蛋白、RVG等蛋白多肽脑靶向分子相比，本发明所采用的肉豆蔻酸等具有分子量小、无免疫原性、制备方法简单、价廉易得等优点。

二、提供了脑部靶向聚合物胶束递药系统的功能材料制备及其组合方式，制备方法简单易行，便于后续开发和产业化。

三、脑靶向聚合物胶束递药系统有利于提高抗肿瘤药物在脑内的浓集程度，改善药物对脑部肿瘤的治疗效果。

附图说明

图1：MC-PEG-DSPE的 ¹ H-NMR图谱，

图中显示，合成产物在0.8-1.5ppm之间有二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的特征峰，在3.2-4.0ppm之间出现聚乙二醇的特征峰，在6.8-7.8ppm出现了肉豆蔻酸的特征峰，MC-PEG-DSPE得到确认。

图2：肉豆蔻酸-聚合物胶束（MC-micelles）的BCECs细胞定性摄取，

其中，A、B为游离C6组的明场和暗场，C、D为mPEG-micelles/C6组的明场和暗场，E、F为MC-micelles/C6组的明场和暗场；给药1 h后，游离C6、mPEG-micelles/C6和MC-micelles/C6均可进入细胞，但MC-micelles/C6胶束组的细胞荧光强度高于游离C6组和mPEG-micelles/C6组；经MC修饰的聚合物胶束可以增加BCECs细胞对C6的摄取。

图3：肉豆蔻酸-聚合物胶束（MC-micelles）的BCECs细胞对定量摄取，

其中，A为游离C6组，B为mPEG-micelles/C6组，C为MC-micelles/C6组；给药1 h后游离C6、mPEG-micelles/C6和MC-micelles/C6均可进入细胞，其摄取率分别为75%、79.42%和92.88%，MC-micelles/C6组的细胞荧光强度显著高于游离C6组与mPEG-micelles/C6组（P＜0.05），MC-聚合物胶束可以增加BCECs细胞对C6的摄取，未修饰的胶束则无此优势。

图4：肉豆蔻酸-聚合物胶束/DiR的小鼠活体组织分布，

图中显示，小鼠尾静脉分别注射mPEG-micelles/DiR、MC-micelles/DiR后24小时，10%水合氯醛麻醉后的活体荧光成像图；左边一只为注射mPEG-micelles/DiR的小鼠，右边一只为注射MC-micelles/DiR的小鼠；荧光分布图结果显示，MC-micelles/DiR在小鼠脑内有明显荧光分布，而mPEG-micelles/DiR在脑内没有荧光分布，提示MC-micelles/DiR可以通过肉豆蔻酸介导穿透BBB入脑。

图5：肉豆蔻酸-聚合物胶束/DiR的小鼠离体组织分布，

图中显示，小鼠尾静脉分别注射mPEG-micelles/DiR和MC-micelles/DiR后不同时间点，10%水合氯醛麻醉，生理盐水心脏灌流后小鼠离体各脏器荧光分布图及半定量图；2小时、4小时、8小时、12小时的荧光分布结果显示，MC-micelles/DiR在小鼠脑内各个时间点均有明显荧光分布，提示MC-PEI-IR820可以通过肉豆蔻酸介导穿透BBB并在脑内分布。

图6：原位神经胶质瘤模型鼠中位生存时间图，

其中，MC-micelles/DTX组、mPEG-micelles/DTX组、Taxotere^?组和生理盐水（physiological saline）组的中位生存时间分别为43.8，32，27和22天，表明MC-micelles/DTX可以显著延长原位脑胶质瘤模型鼠的中位生存时间，具有良好的抗脑胶质瘤效果。

具体实施方式

通过以下实施例描述将有助于进一步理解本发明，但本发明并不限于如下描述范围。

实施例1

构建靶向功能材料（I），将靶向功能材料按一定比例与两亲性聚合物材料（II）、抗肿瘤药物制成聚合物胶束递药系统；其包括：

（1）肉豆蔻酸-聚合物胶束的荧光示踪

将肉豆蔻酸与氨基聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙醇胺置于室温下反应，产物通过透析法法纯化处理，

以脑靶向功能材料与两亲性聚合物材料摩尔比5:95，利用成膜水化法制备包载香豆素-6（C6）和DiR的聚合物胶束，通过凝胶色谱法除去游离荧光素；

（2）肉豆蔻酸-聚合物胶束/DTX的制备

以脑靶向功能材料与两亲性聚合物材料摩尔比5:95，利用成膜水化法制备包载化学药物多西紫杉醇（DTX）的聚合物胶束；

（3）BCECs细胞的摄取试验

利用荧光显微镜和流式细胞仪，测定脑毛细血管内皮细胞BCECs对包载C6的聚合物胶束递药系统的定性定量摄取情况；

（4）动物组织的分布试验

利用小动物活体成像系统，观察DiR标记的递药系统在正常小鼠体内的分布情况，并处死小鼠后观察各个脏器内荧光分布情况；

（5）肉豆蔻酸-聚合物胶束/DTX的效学评价

利用MTT法测定细胞水平上聚合物胶束对脑胶质瘤细胞U87 MG的生长抑制作用，结果显示聚合物胶束递药系统可以显著提高药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；原位脑胶质瘤模型鼠药效学试验提示肉豆蔻酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺递药系统具有良好的穿透BBB和脑部聚集效果，并且可以显著提高动物的生存时间。

实施例2  制备肉豆蔻酸-聚合物胶束/DTX（MC-micelles/DTX）

肉豆蔻酸-氨基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（MC-PEG-DSPE）：

称取适量的MC，溶于DMF中，加入一定量NHS、EDC·HCl活化3 h，离心取上清液；称取适量的 NH₂-PEG-DSPE于DMF中，将上清液逐滴加入，再加入50 μL的DIEA，室温下搅拌过夜；以冰乙醚对上述反应液进行沉淀、离心，真空干燥后用双蒸水分散干燥物，透析纯化，冷冻干燥即可得到白色固体MC-PEG-DSPE；采用¹H-NMR对其结构进行验证（500 MHz，CD₃Cl）（如图1所示），结果表明：该化合物在0.8-1.5ppm之间有二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的特征峰，在3.2-4.0ppm之间出现聚乙二醇的特征峰，在1.2-1.4ppm出现了肉豆蔻酸的特征峰，确认所获产品为MC-PEG-DSPE。

    制备包载DTX的聚合物胶束：

称取适量多西紫杉醇（DTX）和mPEG-DSPE，溶于乙腈中，将两者涡旋混匀，将上述溶液置旋转蒸发仪上，37℃减压水化成膜2 h，采用3 mL水化介质进行水化，将所得纳米递药系统用0.22 μm微孔滤膜过滤，得到未修饰的DTX聚合物胶束（mPEG-micelles/DTX）；

采用相同的制备工艺，并在处方中加入5%（MC-PEG-DSPE/mPEG-DSPE摩尔比）的MC-PEG-DSPE，制备得到载有DTX的肉豆蔻酸（MC）修饰的胶束（MC-micelles/DTX）。

实施例3  肉豆蔻酸-聚合物胶束（MC-micelles）的BCECs细胞摄取试验

制备肉豆蔻酸-聚合物胶束/C6（MC-micelles/C6）：

采用成膜水化法，制备香豆素-6（C6）标记的mPEG-micelles，具体制备方法如下：将mPEG-DSPE与50 μg荧光染料C6混合，涡旋1 min，于37℃旋转蒸干成膜，真空干燥除去残留有机溶剂，加入HEPES（pH 7.4，10 mmol/L）200 μL，涡旋10 min，37 ℃水浴振摇2 h，采用凝胶过滤色谱法，以G50为填料，HEPES为洗脱介质除去未包载的C6，过0.22 μm的微孔滤膜后，得到mPEG-micelles/C6；采用相同的制备工艺，以MC-PEG-DSPE与mPEG-DSPE摩尔比5:95，制得MC-micelles/C6，用荧光分光光度计测定C6含量，由标准曲线计算含量；

肉豆蔻酸-聚合物胶束/C6（MC-micelles/C6）的BCECs细胞定性摄取试验：

取对数生长期的BCECs细胞，用0.25 %胰蛋白酶消化并吹打成单个细胞，将细胞悬浮在含有含10%FBS和1%青霉素-链霉素的DMEM培养液中，计数，以每个孔20000个细胞接种于24孔板中，每孔体积1 mL，二氧化碳培养箱内培养24 h后，用pH 7.4的PBS洗2遍，加入游离C6、mPEG-micelles/C6和MC-micelles/C6各1 mL，其中C6的浓度为0.05 μg/mL，氧化碳箱内孵育1 h后终止，PBS洗涤3次，细胞以10%多聚甲醛溶液固定15 min，PBS洗涤3次，以DAPI（1 μg/mL）染核10 min，再用PBS洗涤3次，最后以缓冲甘油封片，置于荧光显微镜下观察，结果显示，BCECs对MC-micelles/C6的摄取量明显高于游离C6和mPEG-micelles/C6（如图2所示）；

肉豆蔻酸-聚合物胶束/C6（MC-micelles/C6）的BCECs细胞定量摄取试验：

取对数生长期的BCECs细胞，用0.25 %胰蛋白酶消化并吹打成单个细胞，将细胞悬浮在含有含10%FBS和1%青霉素-链霉素的DMEM培养液中，计数，以每个孔20000个细胞接种于24孔板中，每孔体积1 mL，二氧化碳培养箱内培养24 h后，用pH 7.4的PBS洗2遍，加入游离C6、mPEG-micelles/C6和MC-micelles/C6各1 mL，其中C6的浓度为25 ng/mL，氧化碳箱内孵育1 h后终止，PBS洗涤3次，加入适量胰酶将细胞消化离心后，弃去上清液，用pH 7.4的PBS洗涤细胞2次，并最终使细胞混悬在0.5 mL的PBS中，以流式细胞仪检测各个时间点肿瘤细胞中荧光强度所占比例，结果显示，BCECs对MC-micelles/C6的摄取量明显高于游离C6和mPEG-micelles/C6（如图3所示）。

实施例4  肉豆蔻酸-聚合物胶束（MC-micelles）的脑内靶向递药动物试验

    肉豆蔻酸-聚合物胶束/DiR小鼠活体组织分布：

分别制备MC-micelles/DiR、mPEG-micelles/DiR聚合物胶束,其中DiR的用量为15.6 μg，小鼠尾静脉注射100μL/只，分别于给药后1、2、4、8、12和24小时用10%水合氯醛麻醉小鼠，在活体动物成像系统内观察小鼠体内荧光分布，分布图结果显示，MC-micelles/DiR在小鼠脑内有明显荧光分布，而mPEG-micelles/DiR在脑内未见有荧光分布，提示MC-micelles可以通过肉豆蔻酸介导穿透BBB入脑（如图4所示）。

肉豆蔻酸-聚合物胶束/DiR小鼠离体组织分布：

分别制备MC-micelles/DiR、mPEG-micelles/DiR聚合物胶束,其中DiR的用量为15.6 μg，小鼠尾静脉注射100μL/只，分别于给药后1、2、4、8和12小时用10%水合氯醛麻醉小鼠，心脏灌流生理盐水100ml/只，取心、肺、肝、脾、肾和脑等脏器置于活体动物成像系统内观察并进行半定量测定，各脏器荧光分布结果显示，MC-micelles/DiR在小鼠脑内有明显荧光分布，提示MC-micelles可以通过肉豆蔻酸介导穿透BBB并在脑内分布（如图5所示）。

实施例5  

肉豆蔻酸-聚合物胶束/DTX（MC-micelles/DTX）抗原位脑胶质瘤的药效学评价

取对数生长期的U87 MG细胞，消化细胞并计数，用适量的PBS缓冲液悬浮，每只裸鼠接种8×10⁵个细胞（分散于5 μL PBS 缓冲液中），实验前将裸鼠用7%水合氯醛麻醉后，用脑立体定位仪固定，将悬浮细胞接种于纹状体部位；

将原位脑肿瘤模型裸鼠随机分成5组（n=9），分别在第6、9、12、15天注射250 μl生理盐水（physiological saline）、mPEG-micelles/DTX、MC-micelles/DTX和Texotere^?，单次DTX的注射剂量为8 mg/kg，记录模型裸鼠的生存时间，结果显示，MC-micelles/DTX可显著延长原位脑胶质瘤模型鼠的中位生存时间（如图6所示）。

Claims (10)

1.一种肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，由具有脑靶向功能材料（I）、两亲性聚合物材料（II）和抗肿瘤药物构建成包载抗肿瘤药物的聚合物胶束递药系统；

其中：脑靶向功能材料（I）由经肉豆蔻酸修饰的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺组成；两亲性聚合物材料（II）由甲氧基封端的聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺组成。

2.根据权利要求1所述的肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述的脑靶向功能材料中的聚乙二醇分子量在2000-5000之间，所述的两亲性聚合物材料中的聚乙二醇分子量在1000-5000之间。

3.根据权利要求1所述的肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述的脑靶向功能材料和两亲性聚合物材料中的磷脂酰乙醇胺，是饱和脂肪酸磷脂酰乙醇胺或不饱和脂肪酸磷脂酰乙醇胺。

4.根据权利要求1所述的肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为亲脂性化疗药物，选自紫杉醇或多烯紫杉醇、喜树碱或羟基喜树碱或9-硝基喜树碱或阿霉素中的一种或两种及以上药物。

5.根据权利要求1所述的肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统，其特征在于，所述的脑靶向功能材料（I）占两亲性聚合物材料（II）的2%-20%。

6.权利要求1所述的肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统的制备方法，其特征在于，采用薄膜水化法，分别将所述的脑靶向功能材料（I）、两亲性聚合物材料（II）和抗肿瘤药物共溶于有机溶剂，成膜后加入水化介质进行水化制得。

7.按权利要求6的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤： 

将所述的脑靶向功能材料（I）和两亲性聚合物材料（II）、抗肿瘤药物溶解后成膜，再加入适当的水化介质水化形成聚合物胶束，其中脑靶向功能材料（I）与两亲性聚合物材料（II）的摩尔比为5%、10%、15%或20%。

8.按权利要求6或7的方法，其特征在于，所述的水化介质选自生理盐水、磷酸盐缓冲液或5%葡萄糖溶液。

9.权利要求1的肉豆蔻酸介导的脑靶向聚合物胶束递药系统在制备治疗脑肿瘤药物中的用途。

10.按权利要求9的用途，其特征在于，所述的脑肿是脑胶质瘤。