CN104173505B - 一种中药复方提取物的制备方法及其制备的中药复方提取物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种中药提取物的制备方法及其制备的中药提取物。所述中药复方提取物的原料药组成为:黄芪 30‑60重量份、女贞子 9‑15重量份、益母草 9‑30重量份、乌梅 3‑10重量份、黄连 2‑9重量份、肉桂 1‑5重量份、密蒙花 3‑9重量份;所述制备方法包括:肉桂提取挥发油,挥发油用β‑环糊精包合;肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅先用乙醇溶液I提取,再经过大孔吸附树脂精制,得干浸膏粉1;黄连和益母草先用乙醇溶液III提取,再经过离子交换树脂精制,得干浸膏粉2;干浸膏粉1和干浸膏粉2以及挥发油包合物,混合均匀,即得所述中药复方提取物。本发明制备方法显著提高了所述中药复方提取物的活性物质含量和药理作用。
Description
技术领域
本发明属于中药领域,具体涉及一种用于糖尿病视网膜病变的中药复方提取物的制备方法及其制备的中药复方提取物和用途。
背景技术
糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,简称DR),是糖尿病严重而常见的眼部并发症之一。随着糖尿病病程的延长,DR的发生率亦随之增高。病程8年以上者中,糖尿病视网膜病变发生率约为50%。该病早期症状不明显,易被忽视,晚期又没有特效的控制方法,疾病缠绵,顽固难治。本病失治,后果严重,是导致成人失明的主要原因,致盲率高达8-12%,对患病人群的生活质量造成了严重不良影响。因此,DR的防治已成为当今医学领域急需解决的重大攻关课题,日益受到国内外医学界和医药工作者的高度重视。但是,目前国内外尚缺乏治疗本病的有效药物。为了满足日益扩大的市场需求,预防和延缓糖尿病患者视网膜病变的疾病进程,提高广大糖尿病患者的生活质量,发挥中医药治疗疑难疾病等优势病种的特长,开展治疗DR的中药新药具有十分重要的社会意义和经济价值。
在申请人早前的一件名为“一种治疗早期糖尿病视网膜病变的中药制剂”专利中(专利号ZL200610087540.3,授权公告日2009年9月16日),公开了一种治疗早期糖尿病视网膜病变的中药制剂,处方组成为:
黄芪 30-60g、女贞子 9-15g、益母草 9-30g、乌梅 3-10g、黄连 2-9g、肉桂 2-5g、密蒙花 3-9g。
该专利文件还公开了上述中药制剂的制备方法,即:(1)取相应配比的各种药组分七剂;(2)用清洁冷水浸泡30分钟;(3)放入煎药机中,加入2500毫升浸泡水,煎煮40分钟,机械挤压出药汁;(4)分装14个密封塑料袋中,每袋175毫升。
上述方法仅是中药煎剂的简单制备方法,并没有考虑如何充分提取出药物中的有效成分,使药材资源浪费严重,但是药效作用不显著;同时水煎剂带来服用量大,口感差,不方便携带,不宜长期储存的问题。
因此,有必要在充分考虑处方中各味药物的活性成分在种类、结构、理化性质上的差异的基础上,对上述提取工艺进行优化,以期在减少单次服用量的同时,显著提高药效,为患者提供更好的治疗糖尿病视网膜病变的药物。
发明内容
针对上述问题,本发明的一个目的在于提供一种治疗糖尿病视网膜病变的中药复方提取物的制备方法。与现有技术的水煎煮法比较,本发明所述制备方法引入大孔吸附树脂和离子交换树脂进行精制,显著降低口服剂量,单位制剂中活性物质的含量更高、药效更显著。
为了实现上述发明目的,本发明采用了如下的技术方案:
一种中药复方提取物的制备方法,所述中药复方提取物的原料药组成为:
黄芪 30-60重量份、女贞子 9-15重量份、益母草 9-30重量份、乌梅 3-10重量份、黄连 2-9重量份、肉桂 1-5重量份、密蒙花 3-9重量份;
所述制备方法包括如下步骤:
(1)按照所述重量份准备各原料药;
(2)肉桂提取挥发油,肉桂药渣备用,挥发油用β-环糊精包合,得挥发油包合物;
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,用体积百分比浓度为30%-80%的乙醇溶液I提取,醇提取液回收乙醇,浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1;
(4)步骤(3)得到的提取浸膏1上大孔吸附树脂,用水洗脱,弃去水洗液,再用体积百分比浓度为30%-100%的乙醇溶液II洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,浓缩,干燥,得浸膏粉1;
(5)益母草、黄连加体积百分比浓度为30%-80%的乙醇溶液III提取,醇提取液回收乙醇,浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)步骤(5)得到的提取浸膏2上酸性阳离子交换树脂,用水洗脱,弃去水洗液,再用洗脱剂洗脱至生物碱反应呈阴性为止,收集洗脱液,浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)将所述浸膏粉1、浸膏粉2和挥发油包合物混合均匀,即得所述中药复方提取物。
上述原料药的单位处方组成优选为:
黄芪 30g、女贞子 15g、益母草 15g、乌梅 9g、黄连 6g、肉桂 1g、密蒙花 6g。
优选的,所述步骤(2)中,肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油,水的重量为药材重量的6-16倍,提取时间为3-7小时。
更优选的,所述步骤(2)中,肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油,水的重量为药材重量的8倍,提取时间5小时。
还优选的,所述步骤(2)中,挥发油先用无水乙醇溶解,再与β-环糊精水溶液进行包合。
更优选的,所述步骤(2)中,所述无水乙醇的体积为挥发油体积的1-3倍,更优选为挥发油体积的2倍。
更优选的,所述步骤(2)中,β-环糊精的重量是挥发油体积的6-20倍,进一步优选为挥发油体积的10倍。
更优选的,所述步骤(2)中,所述β-环糊精水溶液,水重量为β-环糊精重量的15-40倍;进一步优选的,水的重量为β-环糊精重量的25倍。
所述步骤(2)优选的技术方案为:
肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油,水的重量是肉桂重量的6-16倍,提取时间为3-7小时;蒸馏后的水溶液另器收集,肉桂药渣备用;挥发油加1-3倍体积的无水乙醇溶解,得到挥发油乙醇液;称取重量为挥发油体积6-20倍的β-环糊精,加入β-环糊精重量15-40倍的水,混合均匀,得到β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物。
所述步骤(2)更优选的技术方案为:
肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油,水的重量是肉桂重量的10倍,提取时间为5小时;蒸馏后的水溶液另器收集,肉桂药渣备用;挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解,得到挥发油乙醇液;称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精,加入β-环糊精重量25倍的水,混合均匀,得到β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物。
优选的,所述步骤(3)中,乙醇溶液I的体积百分比浓度为40%-70%,更优选为50%。
还优选的,所述步骤(3)中,乙醇溶液I的体积为所述药材总重量的6-14倍;更优选的,乙醇溶液I的体积为所述药材总重量的10倍。
还优选的,所述步骤(3)中,提取2-3次,每次0.5-2小时;更优选的,提取2次,每次1.5小时。
优选的,所述步骤(4)中,所述大孔吸附树脂选自非极性或弱极性大孔吸附树脂中的一种;更优选自AB-8、D101、HP-20和HPD400中的一种。
还优选的,所述步骤(4)中,水的用量为柱体积的4-8倍;更优选的,水的用量为柱体积的5倍。
还优选的,所述步骤(4)中,所述乙醇溶液II的体积百分比浓度为40%-80%;更优选为70%。
还优选的,所述步骤(4)中,所述乙醇溶液II的用量为柱体积的3-8倍;更优选为柱体积的5倍。
优选的,所述步骤(5)中,乙醇溶液III的体积百分比浓度为40%-70%,更优选为60%。
还优选的,所述步骤(5)中,乙醇溶液III的体积为所述药材总重量的6-14倍;更优选的,乙醇溶液III的体积为所述药材总重量的10倍。
还优选的,所述步骤(5)中,提取2-3次,每次0.5-2小时;更优选的,提取3次,每次1.5小时。
优选的,所述步骤(6)中,离子交换树脂选自强酸性阳离子交换树脂。
还优选的,所述步骤(6)中,提取浸膏2先调pH值1-3,再上离子交换树脂;更优选的,提取浸膏2先调pH值2。
还优选的,所述步骤(6)中,水的用量为柱体积的8-14倍;更优选的,水的用量为柱体积的10倍。
还优选的,所述步骤(6)中,所述洗脱剂选自5%-12%的氨水溶液、含氨的10%-70%的乙醇溶液、2%-10%的盐酸溶液和1-3mol/L氯化钠溶液中的一种;更优选的,所述洗脱剂为含5%氨水的50%乙醇溶液。
还优选的,所述洗脱剂的用量为柱体积的3-12倍;更优选的,所述洗脱剂的用量为柱体积的8倍。
作为本发明的一个优选实施方式,所述制备方法的具体操作步骤如下:
(1)按照所述重量份准备原料药;
(2)肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油,水的重量是肉桂重量的6-16倍,提取时间为3-7小时;蒸馏后的水溶液另器收集,肉桂药渣备用;挥发油加1-3倍体积的无水乙醇溶解,得到挥发油乙醇液;称取重量为挥发油体积6-20倍的β-环糊精,加入β-环糊精重量15-40倍的水,混合均匀,得到β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物;
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,用体积为药材重量6-14倍的体积百分浓度为30%-80%的乙醇溶液I加热回流提取2-3次,每次0.5-2小时,滤过,合并各次乙醇提取液,回收乙醇至无醇味,加入步骤(2)得到蒸馏后的水溶液,继续减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1;
(4)步骤(3)得到的浸膏上大孔吸附树脂,用4-8倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用3-8倍柱体积的体积百分浓度30%-100%的乙醇溶液II洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,减压浓缩,干燥,得浸膏粉1;
(5)益母草、黄连加药材重量6-14倍的30%-80%乙醇溶液III提取2-3次,每次0.5-2小时,合并各次乙醇提取液,回收乙醇,减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)步骤(5)得到的提取浸膏2调pH值1-3,上离子交换树脂,用8-14倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用3-12倍柱体积所述洗脱剂进行洗脱,收集洗脱液,浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)合并所述浸膏粉1、浸膏粉2和挥发油包合物,混合均匀,即得所述中药复方提取物。
作为本发明的一个更优选的实施方式,所述制备方法的具体操作步骤如下:
(1)按照所述重量份准备原料药;
(2)肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油,水的重量是肉桂重量的10倍,提取时间为5小时;蒸馏后的水溶液另器收集,肉桂药渣备用;挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解,得到挥发油乙醇液;称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精,加入β-环糊精重量25倍的水,混合均匀,得到β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物;
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为50%的乙醇溶液加热回流提取2次,每次1.5小时,滤过,合并两次乙醇提取液,回收乙醇至无醇味,加入步骤(2)得到蒸馏后的水溶液,继续减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1;
(4)步骤(3)得到的浸膏上大孔吸附树脂,用5倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用5倍柱体积的体积百分浓度70%的乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,减压浓缩,干燥,得浸膏粉1;
(5)益母草、黄连加药材重量10倍的60%乙醇溶液提取3次,每次1.5小时,合并三次乙醇提取液,回收乙醇,减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)步骤(5)得到的提取浸膏2调pH值2,上离子交换树脂,用10倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用8倍柱体积含5%氨水的50%乙醇溶液进行洗脱,收集洗脱液,浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)合并所述浸膏粉1、浸膏粉2和挥发油包合物,混合均匀,即得所述中药复方提取物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述制备方法制备得到的中药复方提取物。
本发明还有一个目的在于,提供上述中药复方提取物在制备治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用。
上述应用中,所述中药复方提取物加入或者不加入所述药学上可以接受的辅料,制备成临床上可以接受的制剂。
本发明所述药学上可以接受的辅料,可以包括但不限于:
稀释剂:例如选自淀粉、糊精、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝凝胶、β-环糊精、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠中的一种或多种。
粘合剂:例如选自蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
润滑剂:例如选自十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
矫味剂:例如选自糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、甜菊苷以及香精类中的一种或多种。
本发明的有益技术效果在于:(1)采用不同的溶剂对方中不同的药味、不同的有效成分采取分类提取,尽可能将方中有效成分提取完全,从而提高疗效、节约中药资源。(2)本发明在提取和精制方面,充分考虑处方中各味药物的活性成分,并引入大孔吸附树脂和离子交换树脂等分离手段对处方中有效成分进行精制。本发明处方中黄芪、女贞子、乌梅、密蒙花主要含皂苷、黄酮类成分,采用大孔吸附树脂法对其进行精制。黄连和益母草中主要含生物碱类成分,采用离子交换树脂法对其进行精制,使得主要有效成分得到了富集。(3)精制后样品,即保证了有效成分,又降低口服剂量,便于制成片剂、胶囊等现代剂型,能提高患者顺应性。(4)肉桂提取挥发油,并采用β-环糊精技术进行包合,最大限度地保留了挥发油的含量,保存了其药效物质(有文献报道,肉桂挥发油具有一定降低血糖作用,且呈现剂量依赖性),从而保证了其药效的充分发挥;而传统水煎煮则几乎没有任何保留挥发油。
药效学实验(试验例2)从改善糖尿病大鼠血液流变学、视网膜毛细血管形态学方面证明,本发明所述方法在不同工艺条件下制备得到的提取物,改善糖尿病大鼠视网膜微血管病变的作用都强于现有技术中的水煎剂。说明本发明所述制备方法得到的提取物与原制剂(水煎剂)比较,具有更好的疗效。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1的柱状图显示的是试验例1中,本发明所述制备方法与现有技术对主要药效成分提取率的比较。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等,如无特殊说明,均为市售购买产品。
实施例1 一种中药复方提取物的制备方法及其制备的中药复方提取物
原料药处方:
黄芪 6kg、女贞子 3kg、益母草 3kg、乌梅 1.8kg、黄连 1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花 1.2kg
所述制备方法的具体步骤如下:
(1)按照处方准备各味药材。
(2)肉桂加药材重量10倍的水,用水蒸气蒸馏法提取挥发油,蒸馏后的水溶液另器收集,药渣备用;挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解;取重量10倍于挥发油体积的β-环糊精,加β-环糊精重量25倍的水制成的β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物。
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,加体积为药材重量10倍的体积百分浓度为60%的乙醇溶液回流提取2次,每次1.5小时,滤过,合并两次乙醇提取液,回收乙醇至无醇味,加入步骤(2)得到蒸馏后的水溶液,继续减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1。
(4)步骤(3)得到的提取浸膏1上AB-8大孔树脂,用5倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用5倍柱体积的体积百分浓度为70%的乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,减压干燥,得浸膏粉1。
(5)益母草、黄连加药材重量10倍的60%乙醇溶液提取3次,每次1.5小时,滤过,合并三次乙醇提取液,回收乙醇,减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)提取浸膏2调节pH值2,上(732)001×7阳离子交换树脂,用10倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用8倍柱体积含5%氨水的50%乙醇溶液进行洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,减压浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)将上述浸膏粉1、浸膏粉2与步骤(2)得到的挥发油包合物混合均匀,即得中药复方提取物790g。
实施例2 一种中药复方提取物的制备方法及其制备的中药复方提取物
原料药处方:
黄芪 6kg、女贞子 3kg、益母草 3kg、乌梅 1.8kg、黄连 1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花 1.2kg
所述制备方法的具体步骤如下:
(1)按照处方准备各味药材。
(2)肉桂加药材重量8倍的水,用水蒸气蒸馏法提取挥发油,蒸馏后的水溶液另器收集,药渣备用;挥发油加1倍体积无水乙醇溶解,取重量6倍于挥发油体积的β-环糊精,加β-环糊精重量15倍的水制成的β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物。
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,加体积为药材重量6倍的体积百分浓度为30%的乙醇溶液回流提取2次,每次0.5小时,滤过,合并两次乙醇提取液,回收乙醇至无醇味,加入步骤(2)得到蒸馏后的水溶液,继续减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1。
(4)步骤(3)得到的提取浸膏1上D101大孔树脂,用4倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用8倍柱体积的体积百分浓度为30%的乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,减压干燥,得浸膏粉1。
(5)益母草、黄连加药材重量6倍的30%乙醇溶液提取2次,每次0.5小时,滤过,合并两次乙醇提取液,回收乙醇,减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)提取浸膏2调节pH值1,上(732)001×7阳离子交换树脂,用8倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用12倍柱体积10%氨水溶液进行洗脱,收集洗脱液,回收乙醇,减压浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)将上述浸膏粉1、浸膏粉2与步骤(2)得到的挥发油包合物混合均匀,即得中药复方提取物730g。
实施例3 一种中药复方提取物的制备方法及其制备的中药复方提取物
原料药处方:
黄芪 6kg、女贞子 3kg、益母草 3kg、乌梅 1.8kg、黄连1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花 1.2kg
所述制备方法的具体步骤如下:
(1)按照处方准备各味药材。
(2)肉桂加药材重量12倍的水,用水蒸气蒸馏法提取挥发油,蒸馏后的水溶液另器收集,药渣备用;挥发油加3倍体积无水乙醇溶解,取重量20倍于挥发油体积的β-环糊精,加β-环糊精重量40倍的水制成的β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物。
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,加体积为药材重量14倍的体积百分浓度为80%的乙醇溶液回流提取3次,每次2小时,滤过,合并三次乙醇提取液,回收乙醇至无醇味,加入步骤(2)得到蒸馏后的水溶液,继续减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1。
(4)步骤(3)得到的提取浸膏1上HP-20大孔树脂,用8倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用3倍柱体积的体积百分浓度为100%的乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,减压干燥,得浸膏粉1。
(5)益母草、黄连加药材重量14倍的80%乙醇溶液提取3次,每次2小时,滤过,合并三次乙醇提取液,回收乙醇,减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)提取浸膏2调节pH值3,上(732)001×7阳离子交换树脂,用14倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用3倍柱体积的3mol/L氯化钠溶液进行洗脱,收集洗脱液,减压浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)将上述浸膏粉1、浸膏粉2与步骤(2)得到的挥发油包合物混合均匀,即得中药复方提取物750g。
实施例4 一种中药复方提取物的制备方法及其制备的中药复方提取物
原料药处方“
黄芪 6kg、女贞子 3kg、益母草 3kg、乌梅 1.8kg、黄连 1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花 1.2kg
所述制备方法的具体步骤为:
(1)按照处方准备各味药材。
(2)肉桂加药材重量8倍的水,用水蒸气蒸馏法提取挥发油,蒸馏后的水溶液另器收集,药渣备用;挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解;取重量20倍于挥发油体积的β-环糊精,加β-环糊精重量30倍的水制成的β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物。
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,加体积为药材重量10倍的体积百分浓度为40%的乙醇溶回流提取2次,每次1.5小时,滤过,合并两次乙醇提取液,回收乙醇至无醇味,加入步骤(2)得到蒸馏后的水溶液,继续减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1。
(4)步骤(3)得到的提取浸膏1上AB-8大孔树脂,用5倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用5倍柱体积的体积百分浓度为50%的乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,减压干燥,得浸膏粉1。
(5)益母草、黄连加药材重量10倍的40%乙醇溶液提取3次,每次1.5小时,滤过,合并三次乙醇提取液,回收乙醇,减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)提取浸膏2调节pH值2,上(732)001×7阳离子交换树脂,用10倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用10倍柱体积的8%盐酸溶液进行洗脱,收集洗脱液,回收溶剂,减压浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)将上述浸膏粉1、浸膏粉2与步骤(2)得到的挥发油包合物混合均匀,即得中药复方提取物770g。
对比例1 一种中药煎剂的制备方法及其制备的中药煎剂
原料药处方:
黄芪 6kg、女贞子 3kg、益母草 3kg、乌梅 1.8kg、黄连 1.2kg、肉桂0.2kg、密蒙花 1.2kg
所述中药组合物的制备方法,具体步骤为:
(1)按照处方准备各味药材。
(2)取各味药材,用清洁冷水浸泡30分钟,放入煎药机中,加入71.43升浸泡水,煎煮40分钟,机械挤压出药汁,减压浓缩至18.74升,即得所述中药煎剂。
(3)喷雾干燥,得到浸膏4.15kg。
试验例1 本发明所述中药复方提取物与现有技术的比较
测试样品:
1)本发明实施例1-4制备的中药复方提取物
2)对比例制备的中药煎剂的干浸膏
试验方法:
1)黄芪甲苷的含量测定
色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水(35:65)为流动相;蒸发光散射检测器检测。
对照品溶液的制备:取黄芪甲苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含0.3mg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:取测试样品3g,精密称定,精密加甲醇100ml,称定重量,加热回流1小时,放冷,再称定重量,用甲醇补足重量,摇匀,过滤,弃去初滤液,精密吸取续滤液50ml,蒸干,加水25ml使溶解,用水饱和正丁醇振摇提取4次,每次25ml,合并正丁醇,用氨试液充分洗涤3次,每次40ml,弃去氨液,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇溶解,转移至5ml量瓶中,加甲醇至刻度,摇匀,即得。
药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》283页黄芪药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。
测定法:分别精密吸取对照品溶液10μl、30μl,供试品溶液20μl,注入液相色谱仪,测定,用外标两点法对数方程计算,即得。
提取率=黄芪甲苷总量/投入药材中含黄芪甲苷总量×100%
2)蒙花苷的含量测定
色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水-醋酸(45:54.5:0.5)为流动相,检测波长为326nm。
对照品溶液的制备:取蒙花苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含0.3mg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:取测试样品1g,精密称定,精密加50%乙醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用50%甲醇补足重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》308页密蒙花药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。测定法:分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
提取率=蒙花苷总量/投入药材中含蒙花苷总量×100%
3)小檗碱的含量测定
色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(50:50)(每100ml加入十二烷基硫酸钠0.4g,再以磷酸调节pH值为4.0)为流动相,检测波长为345nm
对照品溶液的制备:取盐酸小檗碱对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:取测试样品0.3g,精密称定,精密加甲醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》285页黄连药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
提取率=小檗碱总量/投入药材中含小檗碱总量×100%
4)益母草碱的含量测定
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以乙腈-0.4%辛烷磺酸钠的0.1%磷酸溶液(24:76)为流动相,检测波长为277nm。
对照品溶液的制备:取益母草碱对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含0.03mg的溶液,作为对照品溶液。
供试品溶液的制备:取测试样品2g,精密称定,精密加75%甲醇25ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用75%甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》272页益母草药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
提取率=益母草碱总量/投入药材中含益母草碱总量×100%
5)桂皮醛的含量测定
色谱条件:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水(35:75)为流动相;检测波长为290nm。
对照品溶液的制备:取桂皮醛对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1ml含l0μg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:取测试样品0.5g,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入甲醇25ml,称定重量,超声处理(功率350W,频率35kHz)10分钟,放置过夜,同法超声处理一次,再称定重量,用甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,即得。
药材供试品溶液的制备:按2010年版《中国药典》127页肉桂药材【含量测定】项下“供试品溶液的制备”方法制备。
测定法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
提取率=桂皮醛总量/投入药材中含桂皮醛总量×100%
试验结果:见表1和图1。
1)表1显示,本发明所述制备方法,不同工艺参数下制备的提取物,检测的各个成分的提取率均高于相同原料药处方的对比例的煎剂;尤其是桂皮醛,在对比例的煎剂中未测出。
2)实施例1的中药复方提取物,其黄芪甲苷、蒙花苷和小檗碱的量及提取率高于其它实施例,其次是实施例4的中药复方提取物。
表1 对比例与实施例药效成分对比表
试验结论:
1)本发明所述制备方法制备得到的所述中药提取物中,药效成分的含量及提取率均明显高于对比例,使本发明所述的中药提取物在临床应用时具有更加可靠的药效学物质基础。
2)黄芪甲苷、蒙花苷和小檗碱是治疗糖尿病及糖尿病视网膜病变的有效成分。实施例1和4的中药复方提取物中,上述三种成分的含量均高于实施例2和3。因此,实施例1和4的中药提取物的制备方法是本发明优选的,更优选的是实施例1所述的制备方法。
试验例2 本发明所述中药复方提取物对STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜病变的影响
糖尿病视网膜病变为糖尿病长期发展导致的眼底微血管病变,其主要病理改变是因长期高血糖直接或间接影响其血液流变性,最终造成视网膜血管结构的损伤和功能改变。STZ诱导的糖尿病大鼠模型是目前国际上比较公认的糖尿病模型,经长期造模后逐步形成糖尿病视网膜病变。本试验采用一次腹腔注STZ的方法制备糖尿病大鼠模型,通过药物干预比较本发明所述制备方法与现有技术所制备的提取物对糖尿病大鼠视网膜微血管病变的影响。
1、实验方法
1.1 动物分组
取SPF级SD大鼠,适应性饲养1周后,随机分成2组:空白组(15只),糖尿病组(100只)。所有动物禁食16h后,空白组大鼠腹腔注射(i.p.)55mg/kg的0.01mol/L,pH4.4柠檬酸缓冲液;糖尿病组大鼠腹腔注射1%STZ 55mg/kg(临时溶于0.01mol/L,pH4.4的柠檬酸缓冲液中)。造模1周后尾静脉取血测空腹血糖,以血糖≥16.7mmol/L为模型成功标准。血糖未达标的大鼠再补加STZ 40mg/kg,7天后再次检测其空腹血糖,筛选两次造模成功的大鼠(两次成功率为90%)。将符合糖尿病标准的大鼠按血糖、体重水平再随机分为6组,模型组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、对比例组,每组15只。
该处方人用剂量为:人每天用生药量82g/60kg,即1.4g/kg。根据折算系数表,查出大鼠体重折算系数为6.25,折算大鼠的等效剂量为6.25×1.4g/kg=8.75g/kg,即8.75g生药量/kg。除模型组外,各组的给药剂量折算成生药都为8.75g生药量/kg。
1.2 药物干预
实施例1组(实施例1制备得到的提取物,加去离子水制成0.0843g/ml的溶液,给药剂量:5ml/kg)、实施例2组(实施例2制备得到的提取物,加去离子水制成0.0779g/ml的溶液,给药剂量:5ml/kg)、实施例3组(实施例3制备得到的提取物,加去离子水制成0.0800g/ml的溶液,给药剂量:5ml/kg)、实施例4组(实施例4制备得到的提取物,加去离子水制成0.0822g/ml的溶液,给药剂量:5ml/kg)、对比例组(对比例制备得到的药物组合物,加去离子水制成0.221g/ml的溶液,给药剂量:10ml/kg),模型组和空白对照组给予相应体积的去离子水,灌胃给药,每天给药1次,共给药3个月。给药期间给予充足的饮水、食物,每日更换垫料。
1.3 指标检测
1.3.1 血液流变学检测
实验结束时,大鼠腹主动脉取血,肝素抗凝,3000r/min,离心15min,留取血浆。用血液粘度仪测定不同切变率下的全血粘度和血浆粘度;用红细胞变形聚集仪测定红细胞聚集指数,实验结果见表2。
1.3.2 视网膜毛细血管形态学变化
采用大鼠视网膜铺片法观察其视网膜毛细血管形态学变化。大鼠麻醉后,用生理盐水经心脏灌注冲干净血液,当眼球由红润变为苍白后,摘取带有视神经的眼球,固定于4℃ 4%PFA48-72h。从4%PFA中取出眼球,流水轻轻冲洗10min,放入盛有PBS的培养皿中;从睫状体后部沿锅齿缘环形剪开巩膜,去除角膜及晶状体,将后眼杯以视乳头为中心桔瓣样切成3块,小心分离出视网膜;PBS(0.01mol/L pH7.4)漂洗l0min,置于0.15mol/L pH7.4甘氨酸缓冲液中浸泡过夜;3%胰蛋白酶(现用现配)37℃空气浴振荡器消化视网膜2-4h,随时观察,待内界膜边缘浮起,与视网膜剩余部分即将分离时,终止消化;转移视网膜到0.1MPBS中,轻轻吸吹除去内界膜,再反复轻吹、吸打,仅剩下一层透明的血管网,漂取并平铺于防脱载坡片上,置室温自然干燥后,存放于4℃切片盒中以备PAS染色,中性树胶封固,备用。
2、实验结果
2.1 各处理组对糖尿病大鼠血液流变学的影响
2.1.1与空白组比较,模型组大鼠的红细胞聚集指数、全血粘度(高切、中切、低切)、血浆粘度水平都显著增加(P<0.01),说明造模成功。
2.1.2 与模型组比较,实施例1、2、3、4组和对比例组的红细胞聚集指数、全血粘度(中切、低切)、血浆粘度水平都显著或极显著降低(P<0.05或P<0.01),其中实施例1、2、3、4组的各项检测指标的下降更显著,下降程度均大于对比例组。实施例1组与对比例组比较,具有极显著差异(P<0.01);实施例2、3、4组与对比例组比较,具有显著差异(P<0.05)。各组作用大小的排序为:实施例1组>实施例4组>实施例3组>实施例2组>对比例组。
实施例1-4与对比例的原料药处方相同,不同之处在于制备方法,以及由不同制备方法导致的提取物的差异。本发明所述制备方法制备得到的中药复方提取物在改善糖尿病大鼠血液流变学方面的作用优于现有技术制备的水煎剂。因此,本发明所述制备方法是提高药物疗效的原因所在。正是制备方法的改进,才药效作用得到显著提高。特别的,实施例1制备的中药复方提取物的治疗效果明显强于其它各实施例组。因此,实施例1的制备方法是本发明最优选的,其次是实施例4,再次是实施例3,再次是实施例2的制备方法。
表2 对糖尿病大鼠血液流变学的影响
注:“**”表示与空白组相比,p<0.01;“#”表示与模型组相比,p<0.05,“##”表示与模型组相比,p<0.01;“▲”表示与对比例组相比,p<0.05,“▲▲”表示与对比例组相比,p<0.01。
2.2 各处理组对大鼠视网膜毛细血管形态学的影响
经视网膜铺片阅片分析,各处理组大鼠视网膜毛细血管形态学观察结果如下:
空白组:大鼠的视网膜毛细血管分布有规则,走向柔和,管径粗细均匀;视网膜动静脉贯穿于其中,动脉染色较深,静脉染色较浅;内皮细胞位于毛细血管的中央,核较大,染色较浅;周细胞位于毛细血管的管腔外侧,核较小,染色较深。
模型组:大鼠视网膜毛细血管排列异常紊乱,走向非常不规则;部分毛细血管管腔粗细不等,或节段膨大或退化,呈囊样扩张,或血管退化,管腔闭锁,形成无细胞毛细血管,出现无灌注区;血管干涸硬化情况明显;视网膜静脉扩张现象明显;同时周细胞数目减少。但未见毛细血管瘤。
与模型组比较,对比例组的大鼠的视网膜毛细血管走向不规则现象明显减少,周细胞数目增多,无细胞毛细血管数目减少。
与模型组比较,实施例1、2、3、4组大鼠的视网膜毛细血管走向基本正常,周细胞数目增多,无细胞毛细血管数目减少,减少的数量均优于对比例组。
因此,本发明所述制备方法制备得到的中药复方提取物对糖尿病大鼠视网膜微血管病变有改善作用,且优于现有技术制备的煎剂。说明制备方法的改进显著提高了复方组合物的药理作用。
总之,试验例1的药学数据证明,本发明所述方法制备的实施例1-4的中药复方提取物的药效物质的含量高于现有制备工艺的煎剂相应成分。从决定药物作用强弱的药效学物质基础的角度看,本发明按照各药材的特点设计并经过优化的提取工艺优于煎剂的制备工艺。
此外,试验例2的药效实验结果也证明,本发明所述方法制备的实施例1-4的中药复方提取物对糖尿病大鼠血液流变学和视网膜毛细血管形态学的改善作用均优于现有技术制备的水煎剂组,说明本发明所述制备方法制备得到的提取物有改善糖尿病大鼠视网膜微血管病变的作用,且优于现有技术制备的水煎剂,本发明的制备技术显著提高了复方组合物的药理作用。
实施例5 一种中药片剂
原料药处方:
黄芪 12kg、女贞子 3kg、益母草 2kg、乌梅 2kg、黄连 1.8kg、肉桂 1kg、密蒙花 2kg
按照实施例1所述的制备方法步骤(1)-(6)制备得到挥发油包合物、浸膏粉1和浸膏粉2。取浸膏粉1和浸膏粉2,加入微晶纤维素250g、甘露醇60g、山梨醇25g、低取代羟丙基纤维素30g、硬脂酸镁15g和步骤(2)得到的β-环糊精包合物,混合均匀,直接压片,得到片剂1.45kg,片重:0.42g/片。
用量用法:口服,一次4片,一日3次;饭后服用或遵医嘱。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明,本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (9)
1.一种中药复方提取物的制备方法,所述中药复方提取物的原料药组成为:
黄芪30-60重量份、女贞子9-15重量份、益母草9-30重量份、乌梅3-10重量份、黄连2-9重量份、肉桂1-5重量份、密蒙花3-9重量份;
其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
(1)按照所述重量份准备原料药;
(2)肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油,水的重量是肉桂重量的6-16倍,提取时间为3-7小时;蒸馏后的水溶液另器收集,肉桂药渣备用;挥发油加1-3倍体积的无水乙醇溶解,得到挥发油乙醇液;称取重量为挥发油体积6-20倍的β-环糊精,加入β-环糊精重量15-40倍的水,混合均匀,得到β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物;
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,用体积为药材重量6-14倍的体积百分浓度为30%-80%的乙醇溶液I加热回流提取2-3次,每次0.5-2小时,滤过,合并各次乙醇提取液,回收乙醇至无醇味,加入步骤(2)得到蒸馏后的水溶液,继续减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1;
(4)步骤(3)得到的浸膏上大孔吸附树脂,用4-8倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用3-8倍柱体积的体积百分浓度30%-100%的乙醇溶液II洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,减压浓缩,干燥,得浸膏粉1;
(5)益母草、黄连加药材重量6-14倍的30%-80%乙醇溶液III提取2-3次,每次0.5-2小时,合并各次乙醇提取液,回收乙醇,减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)步骤(5)得到的提取浸膏2调pH值1-3,上离子交换树脂,用8-14倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用3-12倍柱体积洗脱剂进行洗脱,所述洗脱剂选自5%-12%的氨水溶液、含氨的10%-70%的乙醇溶液、2%-10%的盐酸溶液和1-3mol/L氯化钠溶液中的一种,收集洗脱液,浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)合并所述浸膏粉1、浸膏粉2和挥发油包合物,混合均匀,即得所述中药复方提取物。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述原料药的单位处方组成为:
黄芪30g、女贞子15g、益母草15g、乌梅9g、黄连6g、肉桂1g、密蒙花6g。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中,所述大孔吸附树脂优选自AB-8、D101、HP-20和HPD400中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(6)中,离子交换树脂选自强酸性阳离子交换树脂。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(6)中,所述洗脱剂为含5%氨水的50%乙醇溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法的具体操作步骤如下:
(1)按照所述重量份准备原料药;
(2)肉桂用水蒸气蒸馏法提取挥发油,蒸馏后的水溶液另器收集,肉桂药渣备用;挥发油加2倍体积的无水乙醇溶解,得到挥发油乙醇液;称取重量为挥发油体积10倍的β-环糊精,加入β-环糊精重量25倍的水,混合均匀,得到β-环糊精水溶液;在转速150转/分钟下,缓慢向所述β-环糊精水溶液加入挥发油乙醇液,加入完毕后,继续搅拌1.5小时,冷藏12小时,过滤,将滤得物在45℃下低温烘干,得白色疏松的挥发油包合物;
(3)步骤(2)得到的肉桂药渣与黄芪、女贞子、密蒙花、乌梅合并,用体积为药材重量10倍的体积百分浓度为50%的乙醇溶液加热回流提取2次,每次1.5小时,滤过,合并两次乙醇提取液,回收乙醇至无醇味,加入步骤(2)得到蒸馏后的水溶液,继续减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏1;
(4)步骤(3)得到的浸膏上大孔吸附树脂,用5倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用5倍柱体积的体积百分浓度70%的乙醇溶液洗脱,收集乙醇洗脱部分,回收乙醇,减压浓缩,干燥,得浸膏粉1;
(5)益母草、黄连加药材重量10倍的60%乙醇溶液提取3次,每次1.5小时,合并三次乙醇提取液,回收乙醇,减压浓缩至80℃时测定相对密度为1.10-1.20的浸膏,得提取浸膏2;
(6)步骤(5)得到的提取浸膏2调pH值2,上离子交换树脂,用10倍柱体积的水洗脱,弃去水洗液,再用8倍柱体积含5%氨水的50%乙醇溶液进行洗脱,收集洗脱液,浓缩,干燥,得浸膏粉2;
(7)合并所述浸膏粉1、浸膏粉2和挥发油包合物,混合均匀,即得所述中药复方提取物。
7.权利要求1至6中任一项所述的制备方法制备得到的治疗糖尿病视网膜病变的中药复方提取物。
8.权利要求7所述的中药复方提取物在制备治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述中药复方提取物加入或者不加入药学上可以接受的辅料,制备成临床上可以接受的制剂。
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- 2014-07-25 CN CN201410360230.9A patent/CN104173505B/zh active Active
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