CN104164079A - 磁性荧光发光pH敏感聚氨酯材料的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种磁性荧光发光pH敏感聚氨酯材料的制备方法，属于高分子生物医用材料领域。本发明的目的是把磁性粒子包覆到带有荧光性质的pH响应性聚合物胶束里，会使该聚合物具有双重形态成像性质的磁性荧光发光pH敏感聚氨酯材料的制备方法。本发明的步骤是：合成环境pH敏感性荧光发光聚氨酯材料；然后采用四氧化三铁磁性粒子进行包覆而获得。本发明把磁性粒子包覆到带有荧光性质的pH响应性聚合物胶束里，会使该聚合物具有双重形态成像性质。因此，通过结合双重形态成像的方法去克服目前单一成像的缺点。

Description

磁性荧光发光pH敏感聚氨酯材料的制备方法

技术领域

本发明属于高分子生物医用材料领域。 

背景技术

聚氨酯材料由于软硬段的不相容性，存在明显的微相分离结构，其中软段提供弹性，硬段起到增强填充和交联作用，这种多相高分子具有机械强度高，血液相容性好，组织相容性优异等性能。所以聚氨酯材料在生物医药领域得到了广泛的应用，如人造器官、医用导管、计划生育用品、可控缓释药物、医用黏合剂、医疗器械、医用辅材等许多医学治疗领域。 

所谓环境pH敏感性高分子材料就是随外界pH值的变化而产生体积或形态改变的高分子材料，这种变化是基于分子水平上的刺激响应性。pH敏感性高分子材料可应用于药物可控释放体系、酶的固定、物料分离、蛋白质的传递、分子成像等。 

在生物医学应用方面，分子成像对于无创性诊断是一种有效的工具，例如病态肿瘤的诊断、药物监督治疗的发现和发展、跟踪和识别细胞和分子水平的基础生物信息等。但是各种成像技术往往依赖于使用的靶向目标和对可激活评估数量的报告、可视化的目标、生物过程和体内细胞。由于单一的成像模式自身的局限性，在科学研究中它不能提供充足的信息。 

发明内容

本发明的目的是把磁性粒子包覆到带有荧光性质的pH响应性聚合物胶束里，会使该聚合物具有双重形态成像性质的磁性荧光发光pH敏感聚氨酯材料的制备方法。 

本发明的步骤是： 

a、合成环境pH敏感性荧光发光聚氨酯材料：

①将脂肪族二异氰酸酯或芳香族二异氰酸酯10~50份、聚醚二元醇10~50份、2,2’-双（羟甲基）丙酸10~50份、藻红B或异硫氰酸荧光素1份，1,4-双（2-羟乙基）哌嗪10~50份，用二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮做溶剂，用三乙胺催化剂0.1~1份，加入到带有磁性转子的烧瓶中，把烧瓶置入70~85 °C油浴锅内，在氮气保护下，反应6小时；其中聚醚二元醇分子量为200~10000；

②降至室温，持续反应12小时，然后将反应产物溶液滴加到乙醚中沉降，经过滤，干燥后，即可得到pH敏感性荧光发光聚氨酯材料；

b、将50~90份的上述产物加入到带有磁性转子的烧瓶中，然后加入10~50份通过氯化铁、氯化亚铁和氢氧化钠共沉淀方法合成的四氧化三铁磁性粒子，加入去离子水为总重量的2倍，将烧瓶置入到90℃的油浴锅内，在氮气的保护下，持续反应20min，然后用去离子水清洗反应产物3遍，最终产物放入60℃的真空烘箱里干燥，获得最终产物，即为pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料。

本发明中聚醚二元醇分子量为200~10000。 

本发明把磁性粒子包覆到带有荧光性质的pH响应性聚合物胶束里，会使该聚合物具有双重形态成像性质。因此，通过结合双重形态成像的方法去克服目前单一成像的缺点。例如正电子发射断层扫描（PET）和计算机断层扫描(CT)同时使用可以提高功能性成像的灵敏度；核磁共振成像（MR）和光学成像共同使用可以在解剖中提供清晰的信息。因此，PET和CT的结合可以应用于高灵敏度的功能性成像和解剖中。另外其它几种光学成像技术的结合也能为疾病检测和诊断提供清晰的影像信息，例如MR/optical结合与PET/optical结合等。 

本发明主要是由脂肪族二异氰酸酯或芳香族二异氰酸酯、聚醚二元醇、带有双羟基的有机类物质以及小分子扩链剂合成的。其中脂肪族二异氰酸酯和扩链剂构成了该聚氨酯材料的硬段，聚醚二元醇构成了该聚氨酯材料的软段，带有双羟基荧光物质使该聚氨酯材料具有荧光性能，同时带有双羟基的二级胺或三级胺基团的有机类分子和含有氨基的二级胺或三级胺基团的有机类分子提供了该聚氨酯材料的pH敏感性，具有磁性性质的粒子使该聚氨酯材料具有磁性性能。 

附图说明

图1是本发明pH敏感性荧光发光聚氨酯材料的合成过程； 

图2是本发明原位包覆的方法合成环境pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料的过程；

图3是本发明蒸发溶剂的方法合成环境pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料的过程；

图4是本发明接枝的方法合成环境pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料的过程；

图5是本发明环境pH敏感性聚氨酯材料的核磁共振谱图；

图6是本发明环境pH敏感性聚氨酯材料的红外光谱图。

具体实施方式

 本发明的步骤是： 

a、合成环境pH敏感性荧光发光聚氨酯材料：

①将脂肪族二异氰酸酯或芳香族二异氰酸酯10~50份、聚醚二元醇10~50份、2,2’-双（羟甲基）丙酸10~50份、藻红B或异硫氰酸荧光素1份，1,4-双（2-羟乙基）哌嗪10~50份，用二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮做溶剂，用三乙胺催化剂0.1~1份，加入到带有磁性转子的烧瓶中，把烧瓶置入70~85 °C油浴锅内，在氮气保护下，反应6小时；其中聚醚二元醇分子量为200~10000；

②降至室温，持续反应12小时，然后将反应产物溶液滴加到乙醚中沉降，经过滤，干燥后，即可得到pH敏感性荧光发光聚氨酯材料；

b、将50~90份的上述产物加入到带有磁性转子的烧瓶中，然后加入10~50份通过氯化铁、氯化亚铁和氢氧化钠共沉淀方法合成的四氧化三铁磁性粒子，加入去离子水为总重量的2倍，将烧瓶置入到90℃的油浴锅内，在氮气的保护下，持续反应20min，然后用去离子水清洗反应产物3遍，最终产物放入60℃的真空烘箱里干燥，获得最终产物，即为pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料。

本发明中聚醚二元醇分子量为200~10000。 

以下对本发明做进一步详细的描述： 

本发明提供了3种pH敏感性磁性荧光发光聚氨酯材料制备的合成方法。

第一种通过原位包覆方法制备pH敏感性磁性荧光发光聚氨酯材料： 

（1）将脂肪族二异氰酸酯（或芳香族二异氰酸酯）、聚醚二元醇、2,2’-双（羟甲基）丙酸、藻红B或异硫氰酸荧光素（FITC）、1,4-双（2-羟乙基）哌嗪（HEP），溶解于有机溶剂中，在带有磁性转子的烧瓶中，70-85°C油浴，氮气保护下反应6个小时。

（2）降至室温后继续反应12小时，出料。 

（3）将反应产物溶液在乙醚溶剂中沉降即可得到pH响应性荧光发光聚氨酯材料。 

（4）为了提高该产品的分子量所以在反应6小时后降至室温再继续反应12小时。为了提高产品的纯度，反应产物经过沉降过滤后放入真空箱内，在真空箱内干燥72小时除去剩余乙醚溶剂。 

（5）采用共沉淀法获得Fe₃O₄磁性粒子，使用氯化亚铁和氯化铁与氢氧化钠溶液反应制备，且该方法获得的四氧化三铁粒子能够均匀地分散在水溶液中。利用原位包覆的方法把Fe₃O₄纳米粒子密封在环境pH敏感性荧光发光聚氨酯中。合成方法如下：将氯化亚铁和氯化铁混合物加入到带有磁性转子的烧瓶中，随后加入pH响应性荧光发光聚氨酯材料，再注入去离子水到反应体系中。将烧瓶置于90^oC的油浴锅内加热，氮气的保护下持续搅拌20min。之后继续将氢氧化钠溶液加入到反应体系中，在同样的条件下反应物被持续搅拌15min钟后反应结束，用去离子水清洗3遍反应产物，放入到60^oC的真空烘箱里干燥，最后剩下的黑色粉末即为pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料。 

本发明提供的制备方法中的脂肪族二异氰酸酯可选用六亚甲基二异氰酸酯。 

本发明提供的制备方法中的聚醚二元醇可选用聚乙二醇（分子量为2000）。 

本发明提供的制备方法中的有机胺类催化剂可选用三乙胺。 

本发明提供的制备方法中的有机溶剂可选用DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮。 

本发明提供的制备方法中的有机醚类可选用乙醚。 

第二种通过蒸发溶剂方法制备pH敏感性磁性荧光发光聚氨酯材料： 

（1）将脂肪族二异氰酸酯（或芳香族二异氰酸酯）、聚醚二元醇、2,2’-双（羟甲基）丙酸、藻红B或异硫氰酸荧光素（FITC）、1,4-双（2-羟乙基）哌嗪（HEP），溶解于有机溶剂，加入到带有磁性转子的烧瓶中，在70-85°C油浴锅中，氮气保护的条件下反应6个小时。

（2）为了提高该聚合物的分子量降至室温后继续反应12小时，溶液不需要沉淀处理，待用。 

（3）采用油酸亚铁和油酸铁热分解方法获得Fe₃O₄磁性粒子，取油酸亚铁和油酸铁加入1-十八碳稀中，并置于烧瓶中，置于90^oC油浴锅内，在真空状态下除去体系中的水和氧。随后将烧瓶放置在300^oC加热套内，搅拌30min后即可产生四氧化三铁磁性粒子。把溶液在氯仿、丙酮和无水乙醇混合溶液进行沉降处理，离心20min，将获得的四氧化三铁磁性粒子分散在氯仿中待用。 

（4）利用溶剂蒸发的方法将Fe₃O₄纳米粒子包覆于pH响应性荧光发光聚氨酯中。方法如下：将四氧化三铁氯仿溶液和聚氨酯混合，旋转蒸发除去体系中的有机溶剂，再将残留在烧瓶内壁上的产物分散在去离子水中。通过冻干，获得的产物为pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料。 

本发明提供的制备方法中的脂肪族二异氰酸酯可选用六亚甲基二异氰酸酯、二异氰酸酯甲基乙酸酯。 

本发明提供的制备方法中的聚醚二元醇可选用聚乙二醇（分子量为2000）。 

本本发明提供的制备方法中的有机胺类催化剂可选用三乙胺。 

本发明提供的制备方法中用于沉降的混合溶液组成为氯仿、丙酮和无水乙醇混合液。 

第三种通过接枝方法制备pH敏感性磁性荧光发光聚氨酯材料： 

（1）将脂肪族二异氰酸酯（或芳香族二异氰酸酯）、聚醚二元醇、2,2’-双（羟甲基）丙酸、带有羟基的荧光分子藻红B或异硫氰酸荧光素（FITC）、1,4-双（2-羟乙基）哌嗪（HEP），溶解于有机溶剂，加入到带有磁性转子的烧瓶中，在70-85°C油浴锅中，氮气保护的条件下反应6个小时。

（2）为了提高该聚合物的分子量降至室温继续反应12小时后，聚合物混合溶液不用沉淀处理，待用。 

（3）采用共沉淀法获得Fe₃O₄磁性粒子，制备过程已在方法一中介绍。然后，用接枝的方法将Fe₃O₄磁性粒子接到pH响应性荧光聚氨酯材料。方法如下：通过共沉淀法获得Fe₃O₄磁性粒子，经过酸洗和醇洗后，加入3-氨基丙基-三甲氧基硅烷（APTMS），经8h机械搅拌后，使Fe₃O₄磁性粒子表面带有氨基基团，待用。向步骤（2）中所获得的聚合物混合溶液加入二环己基碳二亚胺（DCC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）活化羧基基团，将含有氨基基团的Fe₃O₄磁性粒子接枝到聚合物链上。最终经过去离子水清洗、干燥，获得的产物为pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料。 

本发明提供的制备方法中的脂肪族二异氰酸酯可选用六亚甲基二异氰酸酯、二异氰酸酯甲基乙酸酯。 

本发明提供的制备方法中的聚醚二元醇可选用聚乙二醇（分子量为2000）。 

本本发明提供的制备方法中的有机胺类催化剂可选用三乙胺。 

本发明提供的制备方法中的酸液可选用氯化氢盐酸溶液。 

本发明提供的制备方法中的醇液可选用无水乙醇溶液。 

本发明提供的制备方法中的活化羧基基团选用DCC和NHS活化。 

本发明提供的制备方法中的有机醚类可选用乙醚。 

实例1：

1．实例选用二异氰酸酯类为六亚甲基二异氰酸酯（HDI），并取50份。

2．实例选用聚醚型二元醇为聚乙二醇（分子量为2000），并取10份。 

3．实例选用2，2-双（羟甲基）丙酸（DMPA），并取20份。 

4．实例选用1，4-双（2羟乙基）哌嗪（HEP），并取20份。 

5．实例选用藻红B或异硫氰酸荧光素（FITC），并取1份。 

6．实例选用的有机胺类催化剂为三乙胺，并取0.1份。 

7．实例选用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。 

8．实例是把以上反应物质加入带有磁力转子的烧瓶中，并把烧瓶放入温度为70 °C的油浴锅内在氮气保护下反应6小时。 

9. 实例中为了提高产物的分子量，将反应体系降至室温后再继续反应12小时。 

10.实例中的产物溶液被逐滴滴加到乙醚溶剂中进行沉降。之后把聚合产物过滤出来，放入真空箱内抽真空72小时，得到纯净的产品。 

11. 实例选用氯化铁、氯化亚铁和氢氧化钠共沉淀法制备四氧化三铁磁性粒子。 

12. 实例选用的氯化亚铁为10份。 

13. 实例选用的氯化铁盐为20份。 

14. 实例选用的氢氧化钠溶液为80份。 

15. 实例把12-13的反应物和50份去离子水倒入烧瓶中，经30min反应，即可得到Fe₃O₄磁性粒子。 

16. 实例选用90份合成的pH响应性荧光聚氨酯材料去包覆四氧化三铁磁性粒子。 

17. 实例选用10份合成四氧化三铁磁性粒子去制备环境pH响应性磁性荧光发光医用聚氨酯材料制 

18. 实例中最后的产物用去离子水清洗3遍，干燥。

实例2：

1．实例选用的二异氰酸酯类为六亚甲基二异氰酸酯（HDI），并取50份。

2．实例选用的聚醚型二元醇为聚乙二醇（分子量为2000），并取10份。 

3．实例选用的带羧基的双羟基有机类物质为2，2-双（羟甲基）丙酸（DMPA），并取20份。 

4．实例选用的带有二级胺或三级胺基团的双羟基有机类物质为1，4-双（2羟乙基）哌嗪（HEP），并取20份。 

5．实例选用藻红B或异硫氰酸荧光素（FITC），并取1份。 

6．实例选用的有机胺类催化剂为三乙胺，并取0.1份。 

7．实例选用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。 

8．实例把以上反应物质加入带有磁力转子的烧瓶中，并把烧瓶放入温度为70 °C的油浴锅内在氮气保护下反应6小时。 

9. 实例中为了提高产物的分子量，将反应体系降至室温后再继续反应12小时。 

10. 实例产物溶液逐不需要沉降，过滤处理，放置待用。 

11. 实例选用油酸亚铁和油酸铁热分解法制备四氧化三铁磁性粒子。 

12. 实例选用氯化亚铁为10份。 

13. 实例选用氯化铁盐为20份。 

14. 实例选用的油酸钠为30份。 

15. 实例选用的1-十八碳稀为80份。 

16. 实例将12-15的反应物注入到烧瓶中，再放到90^oC油浴锅内，在真空下，除去体系中的水和氧。再把该体系置入300^oC的加热套内，反应30min，即可得到Fe₃O₄磁性粒子。 

17. 实例将Fe₃O₄磁性粒子混合溶液经氯仿、丙酮和无水乙醇混合液沉降后，经300rpm离心机离心作用，可得四氧化三铁磁性粒子，并把四氧化三铁磁性粒子保存在无水氯仿溶剂中，待用。 

18. 实例选用的氯仿为100份。 

19. 实例选用的丙酮为200份。 

20. 实例选用的无水乙醇为200份。 

21. 实例选用90份合成的pH响应性荧光聚氨酯材料去包覆四氧化三铁磁性粒子。 

22. 实例选用10份合成四氧化三铁磁性粒子去制备环境pH响应性磁性荧光发光医用聚氨酯材料制 

23. 实例用蒸发溶剂的方法将四氧化三铁磁性粒子包覆于pH响应性荧光发光聚氨酯材料中。 

实例3：

1. 实例选用的二异氰酸酯类为六亚甲基二异氰酸酯（HDI），并取50份。

2. 实例选用的聚醚型二元醇为聚乙二醇（分子量为2000），并取10份。 

3. 实例选用的带羧基的双羟基有机类物质为2，2-双（羟甲基）丙酸（DMPA），并取40份。 

4. 实例选用藻红B或异硫氰酸荧光素（FITC），并取1份。 

5. 实例选用的有机胺类催化剂为三乙胺，并取0.1份。 

6. 实例选用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。 

7. 实例是把以上反应物质加入带有磁力转子的烧瓶中，并把烧瓶放入温度为70 °C的油浴锅内在真空条件，氮气保护下反应6小时。 

8. 实例为了提高产物的分子量，降至室温，再反应12小时。 

9. 实例是用50份N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和50份N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）去活化羧基基团，反应时间为2小时。 

10. 实例选用氯化铁、氯化亚铁和氢氧化钠共沉淀法制备四氧化三铁磁性粒子。 

11. 实例选用的氯化亚铁为10份。 

12. 实例选用的氯化铁盐为20份。 

13. 实例选用的氢氧化钠溶液为80份。 

14. 实例把11-13的反应物和50份去离子水倒入烧瓶中，经30min反应，即可得到Fe₃O₄磁性粒子。 

15. 实例把清洗过的Fe₃O₄磁性粒子置入100份的氯化氢盐酸溶液中，经超声酸洗30min。 

16. 实例把酸洗后的Fe₃O₄磁性粒子置入100份的无水乙醇溶液中，经超声醇洗30min。 

17. 实例把5份3-氨基丙基-三甲氧基硅烷（APTMS）加入到烧瓶中，在室温条件下，在机械搅拌下，反应8h，使Fe₃O₄磁性粒子表面接有氨基基团。 

18. 实例把17中的纯溶液用磁铁移除，加入100份DMF溶剂，待用。 

19. 实例取10份17中的磁性粒子DMF溶液加入到9中经活化羧基基团后的90份聚合物溶液中。在室温下，反应24h，最后产物溶液逐滴滴加到乙醚溶剂中进行沉降。放入真空箱内干燥，得到的产物即为pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料。 

Claims (2)

1.一种磁性荧光发光pH敏感聚氨酯材料的制备方法，其特征在于： 

a、合成环境pH敏感性荧光发光聚氨酯材料：

①将脂肪族二异氰酸酯或芳香族二异氰酸酯10~50份、聚醚二元醇10~50份、2,2’-双（羟甲基）丙酸10~50份、藻红B或异硫氰酸荧光素1份，1,4-双（2-羟乙基）哌嗪10~50份，用二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮做溶剂，用三乙胺催化剂0.1~1份，加入到带有磁性转子的烧瓶中，把烧瓶置入70~85 °C油浴锅内，在氮气保护下，反应6小时；其中聚醚二元醇分子量为200~10000；

②降至室温，持续反应12小时，然后将反应产物溶液滴加到乙醚中沉降，经过滤，干燥后，即可得到pH敏感性荧光发光聚氨酯材料；

b、将50~90份的上述产物加入到带有磁性转子的烧瓶中，然后加入10~50份通过氯化铁、氯化亚铁和氢氧化钠共沉淀方法合成的四氧化三铁磁性粒子，加入去离子水为总重量的2倍，将烧瓶置入到90℃的油浴锅内，在氮气的保护下，持续反应20min，然后用去离子水清洗反应产物3遍，最终产物放入60℃的真空烘箱里干燥，获得最终产物，即为pH响应性磁性荧光发光聚氨酯材料。

2.根据权利要求1所述的磁性荧光发光pH敏感聚氨酯材料的制备方法，其特征在于：聚醚二元醇分子量为200~10000。