CN104162184B - 一种复合医用敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复合医用敷料及其制备方法，属于医用敷料技术领域。该复合医用敷料通过使有机季铵盐复合在细菌纤维素膜上，制备得到的医用敷料不仅具有良好的生物相容性，利于减轻伤口疼痛并促进伤口愈合，而且具有良好的杀菌、抑菌功能。本发明还公开了一种复合医用敷料的制备方法，包括：将有机季铵盐溶液与负纯化后的细菌纤维素膜进行复合，使有机硅季铵盐复合到细菌纤维素膜上，制备得到具有良好的生物相容性和良好的杀菌、抑菌功能的复合医用敷料。该方法简单，易操作，便于规模化应用。
Description
技术领域
本发明涉及医用敷料领域，特别涉及一种复合医用敷料及其制备方法。
背景技术
医用敷料是一种用来覆盖烧伤、创伤、溃疡等伤口的医疗用品，其功能是控制伤口渗出液蒸发，提供有利于伤口愈合的湿润环境，并避免伤口被细菌感染。随着医疗科学的进步，对医用敷料的需求愈来愈广泛，有必要提供一种医用敷料及其制备方法。
现有技术通过将脱脂纱布进行碱化后，将其放入有机硅季铵盐溶液中，于25-70℃下恒温水浴反应0.5-7h，经有机溶液洗涤并干燥后，得到季铵化的医用敷料。
发明人发现现有技术至少存在以下问题：
现有技术医用敷料与皮肤的生物相容性差，不利于减轻伤口疼痛及促进伤口愈合。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种药效持续时间长的复合医用敷料及其制备方法。为了解决上述技术问题，提供以下的技术方案：
第一方面，本发明提供了一种复合医用敷料，包括：细菌纤维素膜和有机硅季铵盐。
作为优选，所述细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜。
作为优选，所述细菌纤维素膜具有三维多孔网络结构。
具体地，所述有机硅季铵盐分布在所述细菌纤维素膜的表面及内部。
作为优选，所述有机硅季铵盐均匀分布在所述细菌纤维素膜的表面及内部。
具体地，所述有机硅季铵盐与所述细菌纤维素膜的质量比为0.1:100-10:100。
作为优选，所述有机硅季铵盐与所述细菌纤维素膜的质量比为0.1:100-5:100。
作为优选，所述有机硅季铵盐与所述细菌纤维素膜的质量比为1:100。
具体地，作为优选，所述有机硅季铵盐通过交联剂交联到所述细菌纤维素膜上。
作为优选，所述交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种。
作为优选，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3-5:0.5-1。
作为优选，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。
具体地，作为优选，所述交联剂的量使所述有机硅季铵盐完全交联到所述细菌纤维素膜上。
作为优选，所述交联剂与所述有机硅季铵盐的质量比为1:5-10。
具体地，所述有机硅季铵盐的结构式如下：
或
其中，R为水解基团，R1为烃基、含氧基团或含氮基团，R2为碳原子数为1-20的烃基，X为酸根阴离子。
具体地，所述水解基团选自酯基、酰胺基、苷基、酸酐基团或酰卤基团。
具体地，所述细菌纤维素膜具有三维多孔网络结构。
作为优选，所述细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜。
第二方面，本发明还提供了一种复合医用敷料的制备方法，所述方法包括：
步骤a、纯化细菌纤维素膜，直到所述细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜；
步骤b、配制浓度为0.0025-0.04g/ml的有机硅季铵盐溶液；
步骤c、对所述纯化的细菌纤维素膜与所述有机硅季铵盐溶液进行复合，得到所述复合医用敷料；
所述步骤a和所述步骤b没有先后顺序的限制。
具体地，所述步骤a具体为：
使用水清洗细菌纤维素膜，直至所述细菌纤维素膜的pH大于等于5；
将水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05-1.5mol/L的无机碱溶液中，升温至60-110℃，搅拌1-24h后取出所述细菌纤维素膜，用水清洗至所述细菌纤维素膜的pH为4-8以及所述细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于等于0.25EU/ml，得到所述纯化的细菌纤维素膜。
具体地，所述步骤b具体为：
将有机硅季铵盐加入水中，搅拌至完全溶解，继续加入水，使得所述有机硅季铵盐的浓度为0.0025-0.04g/ml，搅拌均匀，得到所述有机硅季铵盐溶液。
具体地，所述步骤c中，通过浸泡、流延、喷涂或交联的方式，对所述纯化的细菌纤维素膜与所述有机硅季铵盐溶液进行复合。
作为优选，所述步骤c具体为：在20℃-60℃下，将所述纯化的细菌纤维素膜置于含有所述有机硅季铵盐溶液的密闭容器内，所述纯化的细菌纤维素膜在所述有机硅季铵盐溶液内浸泡1-24小时，每隔10-30分钟搅拌一次，得到所述复合医用敷料。
作为优选，所述步骤c具体为：在20℃-60℃下，使用注射器或移液器将所述有机硅季铵盐溶液均匀地滴加到所述纯化的细菌纤维素膜的表面，得到所述复合医用敷料，在此过程中，所述有机硅季铵盐溶液在每平方厘米所述纯化的细菌纤维素膜上的滴加量为1.0mL-50.0mL。
作为优选，所述步骤c具体为：将所述纯化的细菌纤维素膜贴在平板上，使用喷涂器将所述有机硅季铵盐溶液均匀地喷涂到所述纯化的细菌纤维素膜表面，得到所述复合医用敷料，在此过程中，所述喷涂器与所述纯化的细菌纤维素膜的垂直距离为5-20cm，喷射直径为5-15cm，所述有机硅季铵盐溶液在每平方厘米所述纯化的细菌纤维素膜上的喷涂量为1.0mL-50.0mL。
作为优选，所述步骤c具体为：向所述有机硅季铵盐溶液中加入交联剂，制备交联剂-有机硅季铵盐溶液，使得所述交联剂-有机硅季铵盐溶液中所述交联剂的浓度为0.1％-5.0％；向所述交联剂-有机硅季铵盐溶液中加入所述纯化的细菌纤维素膜；在预设温度下，使所述有机硅季铵盐通过所述交联剂与所述细菌纤维素膜进行交联反应预设的时间，得到所述复合医用敷料。
具体地，作为优选，所述交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺中的至少一种。
作为优选，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3-5:0.5-1。
作为优选，所述1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。
第三方面，本发明提供了一种细菌纤维素膜、有机硅季铵盐同时在复合医用敷料中的应用。
第四方面，本发明提供了一种细菌纤维素膜、有机硅季铵盐和交联剂同时在复合医用敷料中的应用。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：
本发明实施例提供了一种复合医用敷料，包括：细菌纤维素膜和有机季铵盐，通过使有机季铵盐分布在细菌纤维素膜上，制备得到复合医用敷料。由于细菌纤维素膜良好的生物相容性及有机季铵盐良好的杀菌效果，所述制备的医用敷料不仅具有良好的生物相容性，利于减轻伤口疼痛并促进伤口愈合，而且具有良好的杀菌、抑菌功能。
本发明实施例还提供了一种复合医用敷料的制备方法，包括：将有机季铵盐溶液与负纯化后的细菌纤维素膜进行复合，使有机硅季铵盐复合到细菌纤维素膜上，制备得到复合医用敷料。所制备的医用敷料不仅具有良好的生物相容性，还具有良好的杀菌、抑菌功能。该方法简单，易操作，便于规模化应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图2是本发明又一实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图3是本发明又一实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图4是本发明又一实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图5是本发明又一实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图6是本发明又一实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图；
图7是本发明又一实施方式提供的复合医用敷料的制备方法流程图。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地详细描述。
目前市场上常用的敷料多为纱布，其占市场份额约为70％-80％，但是在使用过程中，申请人发现，由纱布制备的敷料由于其较差的生物相容性，存在以下缺点：1)无法保持创面湿润，导致创面愈合延迟；2)纱布的纤维易脱落，造成异物反应，影响愈合；3)创面新生的肉芽组织易长入纱布的网眼中，换药时易引起肉芽组织损伤，不利于伤口的愈合。基于此，本发明提供一种具有良好的生物相容性，且利于伤口愈合的医用敷料。由于细菌纤维素膜是一种通过微生物发酵合成的，具有良好的生物活性、生物可降解性、生物适应性的高分子聚合物膜，其常用来制备医用敷料，具有如下优点：1)细菌纤维素具有高持水性和与皮肤的良好亲和与贴敷性，具有快速减轻疼痛、促进伤口愈合、减少感染几率、易于检查伤口、快速愈合，可随表皮再生而自然脱落，减少疤痕，降低治疗时间和成本等特性；2)细菌纤维素是潮湿情况下机械强度高，对液、气通透性好，与皮肤相容性好、无刺激，并且结构极为细密，隔离性和气体通透性均优于当今其他人造皮肤和外科敷料；3)细菌纤维素纤维比表面积大，表面孔隙率高，故表面吸附性高，有利于药物在其表面的吸附和释放。可开发为系列功能性药物敷料，尤其有利于大面积伤口的杀菌和皮肤表面给药，促进创面的快速愈合和康复。而有机硅季铵盐是一种性能优良的杀菌剂，其以有机硅作为媒介，将具有杀菌性能的阳离子基团强有力地吸附于细菌的表面，改变细菌细胞壁的通透性，使菌体内的酶、辅酶和代谢中间产物溢出，致使微生物停止呼吸功能而致死，从而达到杀菌、抑菌的作用。有机硅季铵盐抑菌范围广，尤其能有效地抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌和真菌。
基于上述，第一方面，本发明提供了一种复合医用敷料，包括：细菌纤维素膜和有机硅季铵盐。由于细菌纤维素膜良好的生物相容性及有机季铵盐良好的杀菌效果，所制备的医用敷料不仅具有良好的生物相容性，利于减轻伤口疼痛并促进伤口愈合，而且具有良好的杀菌、抑菌功能。
具体地，有机硅季铵盐分布在细菌纤维素膜的表面及内部，以避免所有的有机硅季铵盐均与伤口接触，并被伤口吸收，从而提高有机硅季铵盐在复合医用敷料中的缓释能力。更进一步地，为了使覆盖在伤口表面的敷料均能发挥药效，有机硅季铵盐均匀分布在细菌纤维素膜的表面及内部。
具体地，有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为0.1:100-10:100，以使有机硅季铵盐能够在均匀分布在细菌纤维素膜上的同时，不影响细菌纤维素膜的透水透气性。优选地，有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为0.1:100-5:100。更优选地，有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为1:100。
具体地，作为优选，有机硅季铵盐通过交联剂交联到细菌纤维素膜上。
为了提高有机硅季铵盐在细菌纤维素膜上的交联量以及结合力度，本发明通过使交联剂分别与有机硅季铵盐和细菌纤维素膜相结合，有机硅季铵盐将稳定地交联在细菌纤维素膜上，提高了有机硅季铵盐在复合医用敷料中的负载量，还加强了有机硅季铵盐在细菌纤维素膜表面的结合力度，使得所制备的复合医用敷料的性能更加持久稳定。
为了提高有机硅季铵盐在细菌纤维素膜上的交联量及交联力度，本发明提供的上述医用敷料中，作为优选，交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种。为了进一步提高交联效果，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3-5:0.5-1。更优选地，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。
由于交联剂不具有药效作用，如果其用量较多，则会影响细菌纤维素膜的性能；如果其用量较少，则会降低有机硅季铵盐的交联量，所以为了避免不具有药效的交联剂附着在细菌纤维素膜上，降低医用敷料的药效，本发明提供的上述复合医用敷料中，交联剂的量使有机硅季铵盐完全交联到细菌纤维素膜上为宜。具体地，交联剂与有机硅季铵盐的质量比为1:5-10。
为了保证有机硅季铵盐的杀菌效果，具体地，有机硅季铵盐的结构式如下：
或
其中，R为可水解基团，R1为烃基、含氧基团或含氮基团，R2为碳原子数为1-20的烃基，X为酸根阴离子。优选地，可水解基团选自酯基、酰胺基、苷基、酸酐基团或酰卤基团；R1为-(CH2)3NHCH2CH2-、-CH2COCH2CH2-或-CH2-。
为了提高细菌纤维素膜的比表面积和表面孔隙率，提高其表面吸附性，以吸附更多地有机硅季铵盐，增加医用敷料中有机硅季铵盐的负载量，并利于高负载量的有机硅季铵盐从医用敷料中的缓释，上述提供的各医用敷料中，细菌纤维素膜具有三维多孔网络结构。有机硅季铵盐均匀地分布在该三维多孔网络结构的表面及内部。为了使细菌纤维素膜保持较高的持水性和透水透气性，本发明细菌纤维素膜的孔隙率优选在80％以上。
进一步地，为了使细菌纤维素膜具有较高的生物相容性、抗拉强度和弹性模量，上述细菌纤维素膜优选为由选自无色杆菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，优选醋杆菌属，更优选为木醋杆菌。通过以上细菌发酵得到的细菌纤维素膜不仅具有较优的性能，且性能可调控，提高了其适应性。
第二方面，本发明实施方式提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图1为该制备方法流程图。如附图1所示，该方法包括：
步骤101、纯化细菌纤维素膜，直到细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜；
步骤102、配制浓度为0.0025-0.04g/ml的有机硅季铵盐溶液；
步骤103、对纯化的细菌纤维素膜与有机硅季铵盐溶液进行复合，得到复合医用敷料；
步骤101和步骤102没有先后顺序的限制。
对上述“步骤101和步骤102没有先后顺序的限制”进行举例如下：步骤101在先，步骤102在后；步骤102在先，步骤101在后；部分进行步骤101后进行步骤102，然后再继续进行步骤101直至完成；部分进行步骤102后进行步骤101，然后再继续进行步骤102直至完成；以及其它。
本发明将有机季铵盐溶液与负纯化后的细菌纤维素膜进行复合，使有机硅季铵盐复合到细菌纤维素膜上，制备得到复合医用敷料。所制备的医用敷料不仅具有良好的生物相容性，还具有良好的杀菌、抑菌功能。该方法简单，易操作，便于规模化应用。
进一步地，本发明实施方式还提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图2为该制备方法流程图，其中，本实施方式中步骤201至步骤203与上述实施方式中步骤101至步骤103对应相同。如附图2所示，该方法进一步地包括步骤204：对上述制备的复合医用敷料进行冻干处理，以保证医用敷料的组织结构活性及生物活性不发生改变，延长医用敷料的保质期。上述冻干处理时的操作参数以实现医用敷料完全干燥为宜。
更进一步地，本发明实施方式还提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图3为该制备方法流程图。如附图3所示，步骤301具体为：
使用水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH大于等于5；
将水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05-1.5mol/L的无机碱溶液中，升温至60-110℃，搅拌1-24h后取出该细菌纤维素膜，用水清洗至细菌纤维素膜的pH为4-8以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于等于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜。
通过对步骤301的上述具体限定，实现对细菌纤维素膜较好的纯化效果，保证细菌纤维素膜上的肉眼不可见杂质完全去除，提高所制备的医用敷料的使用安全性。其中，优选地，无机碱溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水中的至少一种；优选地，无机碱溶液的浓度为0.5-1mol/L，更优选为0.8mol/L；上述无机碱溶液浸泡细菌纤维素膜的温度优选85-90℃，更优选为90℃；搅拌时间优选8-15h，更优选为12h。作为优选，上述用到的水均为纯水、超滤水或超纯水。
具体地，在上述医用敷料的制备方法中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜。更具体地，细菌纤维素膜具有三维多孔网络结构，以提高提高其表面吸附胶原蛋白的能力。
具体地，步骤302为：
将有机硅季铵盐加入水中，搅拌至完全溶解，继续加入水，使得有机硅季铵盐的浓度为0.0025-0.04g/ml，搅拌均匀，得到有机硅季铵盐溶液。
作为优选，上述用到的水均为纯水、超滤水或超纯水。
本发明实施方式中，为了保证交联效果，将有机硅季铵盐溶液的浓度控制在0.0025-0.04g/ml，优选0.02-0.04g/ml，更优选为0.025g/ml。
具体地，步骤303为：
在20℃-60℃下，通过浸泡、流延、喷涂或交联的方式，对纯化的细菌纤维素膜与有机硅季铵盐溶液进行复合，得到复合医用敷料。
为了进一步提高所制备的复合医用敷料的保质期，本发明实施方式还包括步骤304：对制备的复合医用敷料进行冻干处理，然后对其进行密封包装及Co60辐照灭菌处理(辐照灭菌剂量为25kGy)。
更进一步地，本发明实施方式还提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图4为该制备方法流程图，其中，步骤401、402和404均与上述实施方式中步骤301、302和304相同。
如附图4所示，本发明实施方式中步骤403具体为：将纯化的细菌纤维素膜置于含有机硅季铵盐溶液的密闭容器内，使纯化的细菌纤维素膜在有机硅季铵盐溶液内浸泡1-24小时，每隔10-30分钟搅拌一次，得到复合医用敷料。
步骤403中，通过浸泡的方式，将有机硅季铵盐复合到细菌纤维素膜上。为了使有机硅季铵盐在细菌纤维素膜上均匀负载，每隔10-30分钟搅拌一次。该方式简单易行，适应性较高。其中，搅拌的力度使不破坏细菌纤维素膜的结构为宜。
更进一步地，本发明实施方式还提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图5为该制备方法流程图，其中，步骤501、502和504均与上述实施方式中步骤401、402和404相同。
如附图5所示，本发明实施方式中步骤503具体为：使用注射器或移液器将有机硅季铵盐溶液均匀地滴加到纯化的细菌纤维素膜的表面，得到复合医用敷料，在此过程中，有机硅季铵盐溶液在每平方厘米纯化的细菌纤维素膜上的滴加量为1.0mL-50.0mL。
步骤503中，通过流延的方式，将有机硅季铵盐复合到细菌纤维素膜上。为了使有机硅季铵盐在细菌纤维素膜上均匀负载，有机硅季铵盐溶液在每平方厘米纯化的细菌纤维素膜上的滴加量为1.0mL-50.0mL。
更进一步地，本发明实施方式还提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图6为该制备方法流程图，其中，步骤601、602和604均与上述实施方式中步骤501、502和504相同。
如附图6所示，本发明实施方式中步骤603具体为：将纯化的细菌纤维素膜贴在平板上，使用喷涂器将有机硅季铵盐溶液均匀地喷涂到纯化的细菌纤维素膜表面，得到复合医用敷料，在此过程中，喷涂器与纯化的细菌纤维素膜的垂直距离为5-20cm，喷射直径为5-15cm，有机硅季铵盐溶液在每平方厘米纯化的细菌纤维素膜上的喷涂量为1.0mL-50.0mL。
步骤603中，通过流延的方式，将有机硅季铵盐复合到细菌纤维素膜上。为了使有机硅季铵盐在细菌纤维素膜上均匀负载，控制喷涂器与纯化的细菌纤维素膜的垂直距离为5-20cm，喷射直径为5-15cm，有机硅季铵盐溶液在每平方厘米纯化的细菌纤维素膜上的喷涂量为1.0mL-50.0mL。
更进一步地，本发明实施方式还提供了一种复合医用敷料的制备方法，附图7为该制备方法流程图，其中，步骤701、702和704均与上述实施方式中步骤601、602和604相同。
如附图7所示，本发明实施方式中步骤703具体为：向有机硅季铵盐溶液中加入交联剂，制备交联剂的浓度为0.1％-5.0％的交联剂-有机硅季铵盐溶液；向交联剂-有机硅季铵盐溶液中加入纯化的细菌纤维素膜；在预设温度下，使有机硅季铵盐通过交联剂与细菌纤维素膜进行交联反应预设的时间，得到复合医用敷料。
步骤703中，通过交联的方式，将有机硅季铵盐复合到细菌纤维素膜上，从而提高有机硅季铵盐的交联量和交联力度。为了提高交联反应速率，本发明实施方式中，控制交联反应的温度(即预设温度)为20-60℃，优选40-60℃，更优选为50℃；控制交联反应时间为1-24h，优选10-15h，更优选为12h。为了使有机硅季铵盐均匀地交联在细菌纤维素膜上，并提高其交联速率，每隔10-30min对上述交联体系进行搅拌，优选地，每隔20min搅拌一次。
在上述复合医用敷料的制备方法中，为了提高有机硅季铵盐在细菌纤维素膜上的交联量及交联力度，所用的交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中的至少一种；具体地，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物中，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3-5:0.5-1；优选地，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为4:1。此外，为了避免不具有药效的交联剂附着在细菌纤维素膜上，从而降低医用敷料的药效，本发明实施方式提供的上述复合医用敷料中，交联剂的量使胶原蛋白完全交联到细菌纤维素膜上为宜，优选交联剂-有机硅季铵盐溶液中交联剂的浓度为0.1％-5.0％。
第三方面，本发明提供了一种细菌纤维素膜、有机硅季铵盐同时在复合医用敷料中的应用。其中，上述细菌纤维素膜和有机硅季铵盐与上述复合医用敷料及其制备方法中所用到的细菌纤维素膜和有机硅季铵盐相同。本发明通过将有机硅季铵盐复合到细菌纤维素膜上，所制备的复合医用敷料生物相容性更好、抑菌杀菌效果更佳，利于伤口的愈合。
第四方面，本发明提供了一种细菌纤维素膜、有机硅季铵盐和交联剂同时在复合医用敷料中的应用。其中，上述细菌纤维素膜、有机硅季铵盐和交联剂与上述复合医用敷料及其制备方法中所用到的细菌纤维素膜、有机硅季铵盐和交联剂相同。本发明通过交联剂将细菌纤维素膜和有机硅季铵盐结合在一起，所制备的医用敷料兼具了细菌纤维素和有机硅季铵盐的优点，且有机硅季铵盐牢固地结合在细菌纤维素膜的表面，提高了医用敷料的药效持续时间。
以下将通过具体实施例进一步地说明本发明。
实施例1
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为5，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至60-80℃，搅拌10h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为5-6以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为0.25EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将有机硅季铵盐加入纯水中，搅拌至完全溶解，继续加入纯水，使得所述有机硅季铵盐的浓度为0.02g/ml，搅拌均匀，得到有机硅季铵盐溶液。
步骤c、在40℃下，将纯化的细菌纤维素膜置于含有机硅季铵盐溶液的密闭容器内，使纯化的细菌纤维素膜在有机硅季铵盐溶液内浸泡24小时，每隔30分钟搅拌一次，在线监测细菌纤维素膜上有机硅季铵盐的负载量，使有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为2:100，得到复合医用敷料。
步骤d、对上述制备的复合医用敷料进行冻干处理，然后对其进行密封包装及Co60辐照灭菌处理(辐照灭菌剂量为25kGy)。
实施例2
使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为7.5，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.4mol/L的氢氧化钾溶液中，升温至85℃，搅拌24h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为4以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为小于0.125EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将有机硅季铵盐加入纯水中，搅拌至完全溶解，继续加入纯水，使得所述有机硅季铵盐的浓度为0.0025g/ml，搅拌均匀，得到有机硅季铵盐溶液。
步骤c、在20℃下，使用注射器将有机硅季铵盐溶液均匀地滴加到纯化的细菌纤维素膜的表面，在线监测细菌纤维素膜上有机硅季铵盐的负载量，使有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为0.1:100，得到复合医用敷料，在此过程中，有机硅季铵盐溶液在每平方厘米纯化的细菌纤维素膜上的滴加量为30.0mL。
步骤d、对上述制备的复合医用敷料进行冻干处理，然后对其进行密封包装及Co60辐照灭菌处理(辐照灭菌剂量为25kGy)。
实施例3
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为7，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.6mol/L的氨水溶液中，升温至110℃，搅拌15h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为8以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为0.0625EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、醋杆菌属、产碱菌属和土壤杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将有机硅季铵盐加入纯水中，搅拌至完全溶解，继续加入纯水，使得所述有机硅季铵盐的浓度为0.025g/ml，搅拌均匀，得到有机硅季铵盐溶液。
步骤c、将纯化的细菌纤维素膜贴在平板上，使用喷涂器将有机硅季铵盐溶液均匀地喷涂到纯化的细菌纤维素膜表面，在线监测细菌纤维素膜上有机硅季铵盐的负载量，使有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为3:100，得到复合医用敷料，在此过程中，喷涂器与纯化的细菌纤维素膜的垂直距离为10cm，喷射直径为8cm，有机硅季铵盐溶液在每平方厘米纯化的细菌纤维素膜上的喷涂量为40.0mL。
步骤d、对上述制备的复合医用敷料进行冻干处理，然后对其进行密封包装及Co60辐照灭菌处理(辐照灭菌剂量为25kGy)。
实施例4
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为9，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为1.5mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至90℃，搅拌1h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为5以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为小于0.125EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属、醋杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将有机硅季铵盐加入纯水中，搅拌至完全溶解，继续加入纯水，使得所述有机硅季铵盐的浓度为0.04g/ml，搅拌均匀，得到有机硅季铵盐溶液。
步骤c、向有机硅季铵盐溶液中加入交联剂，制备交联剂的浓度为5％的交联剂-有机硅季铵盐溶液；向交联剂-有机硅季铵盐溶液中加入纯化的细菌纤维素膜，在线监测细菌纤维素膜上有机硅季铵盐的负载量，使得有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为10:100；在20℃下，使有机硅季铵盐通过交联剂与细菌纤维素膜进行交联反应12h，得到复合医用敷料。
其中，上述步骤c中交联剂选自戊二醛。
步骤d、对上述制备的复合医用敷料进行冻干处理，然后对其进行密封包装及Co60辐照灭菌处理(辐照灭菌剂量为25kGy)。
实施例5
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为5，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05mol/L的氢氧化钠溶液中，升温至60-80℃，搅拌10h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为5-6以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为0.25EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自无色杆菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将有机硅季铵盐加入纯水中，搅拌至完全溶解，继续加入纯水，使得所述有机硅季铵盐的浓度为0.02g/ml，搅拌均匀，得到有机硅季铵盐溶液。
步骤c、向有机硅季铵盐溶液中加入交联剂，制备交联剂的浓度为2.5％的交联剂-有机硅季铵盐溶液；向交联剂-有机硅季铵盐溶液中加入纯化的细菌纤维素膜，在线监测细菌纤维素膜上有机硅季铵盐的负载量，使得有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为2:100；浸在40℃下，使有机硅季铵盐通过交联剂与细菌纤维素膜进行交联反应24小时，每隔30分钟搅拌一次，使有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为2:100，得到复合医用敷料。
其中，上述步骤c中交联剂选自京尼平。
步骤d、对上述制备的复合医用敷料进行冻干处理，然后对其进行密封包装及Co60辐照灭菌处理(辐照灭菌剂量为25kGy)。
实施例6
步骤a、使用纯水清洗细菌纤维素膜，直至细菌纤维素膜的pH为7.5，将纯水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.4mol/L的氢氧化钾溶液中，升温至85℃，搅拌24h后取出所述细菌纤维素膜，用纯水清洗至细菌纤维素膜的pH为4以及细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量为小于0.125EU/ml时，得到纯化的细菌纤维素膜。
其中，细菌纤维素膜为由选自根瘤菌属、假单胞菌属、气杆菌属、固氮菌属、八叠球菌属中的至少一种细菌发酵而成的细菌纤维素膜，具有三维多孔网络结构。
步骤b、将有机硅季铵盐加入纯水中，搅拌至完全溶解，继续加入纯水，使得所述有机硅季铵盐的浓度为0.0025g/ml，搅拌均匀，得到有机硅季铵盐溶液。
步骤c、向有机硅季铵盐溶液中加入交联剂，制备交联剂的浓度为5％的交联剂-有机硅季铵盐溶液；向交联剂-有机硅季铵盐溶液中加入纯化的细菌纤维素膜，在线监测细菌纤维素膜上有机硅季铵盐的负载量，使得有机硅季铵盐与细菌纤维素膜的质量比为0.1:100；在20℃下，使有机硅季铵盐通过交联剂与细菌纤维素膜进行交联反应1h，得到复合医用敷料。
其中，上述步骤c中交联剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的复合物(质量比为4:1)。
步骤d、对上述制备的复合医用敷料进行冻干处理，然后对其进行密封包装及Co60辐照灭菌处理(辐照灭菌剂量为25kGy)。
实施例7
本实施例利用扫描电镜对实施例4制备的复合医用敷料的结构进行了观察。当细菌纤维素膜上负载了有机硅季铵盐后，所制备的复合医用敷料同样具有了细菌纤维素膜的三维多孔网络结构，且有机硅季铵盐(分散在细菌纤维素陌上的浅灰色块状物)均匀地交联在细菌纤维素膜上。可见，本发明实施例4制备的复合医用敷料成功将有机硅季铵盐交联到细菌纤维素膜上，加强了有机硅季铵盐在细菌纤维素膜表面的结合力度，使得复合医用敷料的性能更加持久稳定。可以理解的是，基于采用同样的制备方法，实施例5-6所制备的复合医用敷料同样具有三维多孔网络结构，且胶原蛋白同样能均匀地交联在细菌纤维素膜上。
同时，本实施例利用孔隙率测量仪(美国康塔仪器公司)分别对实施例1-6制备的复合医用敷料的孔隙率进行了测试，其孔隙率均在80％以上，可见本发明实施例提供的复合医用敷料中，在成功交联上有机硅季铵盐的同时，仍然保持了细菌纤维素膜较好的透水透气性。
实施例8
本实施例对实施例1-6制备的复合医用敷料以及现有技术使用的季胺化纱布敷料的药效作用进行了测试：选取一位男性患者，其右手臂上有一条长达8cm的割伤伤口，其皮肤损伤程度为一期愈合。分别将上述各敷料切割成宽度为1cm的长条状，并顺次并排包扎在该患者伤口处，每隔2天换药一次，并观察患者伤口的愈合情况，测试结果如下：
表1医用敷料药效对比表
由表1可知，相比现有技术季铵化的纱布医用敷料，本发明实施例提供的医用敷料具有良好的生物相容性，与皮肤伤口贴合性好，换药时无痛感，提高患者伤口处的舒适度，更利于减轻伤口疼痛并促进伤口愈合。
实施例9
分别称取相同重量的实施例1-6制备的各复合医用敷料，利用尼高力6700型红外光谱仪对上述各复合医用敷料进行红外光谱实验来对其中的有机硅季铵盐进行定量，得到的有机硅季铵盐的含量，并对应记录为初始负载量；然后分别将上述复合医用敷料放入密闭容器中，每隔1周将上述各密闭容器放在搅拌器上，按150rpm的转速转动2h，8周后，测试上述各医用敷料中有机硅季铵盐的负载量，并对应记录为最终负载量。测试结果如表2所示：
表2有机硅季铵盐损失率对比表
可见，本发明实施例1-6制备的医用敷料中有机硅季铵盐在存储过程中的损失率均较低，实用性较高。尤其是通过交联法制备的复合医用敷料，其上的有机硅季铵盐在在细菌纤维素膜上结合的稳定性非常高，其药效更加持久稳定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种复合医用敷料的制备方法，所述方法包括：
步骤a、纯化细菌纤维素膜，直到所述细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于0.25EU/ml，得到纯化的细菌纤维素膜；
步骤b、配制浓度为0.0025-0.04g/ml的有机硅季铵盐溶液；
步骤c、对所述纯化的细菌纤维素膜与所述有机硅季铵盐溶液进行复合，得到复合医用敷料；
所述步骤a和所述步骤b没有先后顺序的限制；
所述步骤c具体为：向所述有机硅季铵盐溶液中加入交联剂，制备交联剂-有机硅季铵盐溶液，使得所述交联剂-有机硅季铵盐溶液中所述交联剂的浓度为0.1％-5.0％；向所述交联剂-有机硅季铵盐溶液中加入所述纯化的细菌纤维素膜，在20-60℃下，使所述有机硅季铵盐通过所述交联剂与所述细菌纤维素膜进行交联反应，每隔10-30min搅拌一次，交联反应10-15h，得到所述复合医用敷料；
所述复合医用敷料中，所述有机硅季铵盐与所述细菌纤维素膜的质量比为0.1:100-5:100，且所述细菌纤维素膜的孔隙率至少为80％。
2.根据权利要求1所述的复合医用敷料的制备方法，其特征在于，所述步骤a具体为：
使用水清洗细菌纤维素膜，直至所述细菌纤维素膜的pH大于等于5；
将水清洗过的细菌纤维素膜放入浓度为0.05-1.5mol/L的无机碱溶液中，升温至60-110℃，搅拌1-24h后取出所述细菌纤维素膜，用水清洗至所述细菌纤维素膜的pH为4-8以及所述细菌纤维素膜内的细菌内毒素的含量小于0.25EU/ml，得到所述纯化的细菌纤维素膜。
3.根据权利要求1所述的复合医用敷料的制备方法，其特征在于，所述交联剂选自戊二醛、京尼平、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺中的至少一种。
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