CN110801529B - 一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料及其制备方法 - Google Patents

一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料及其制备方法，打浆后的细菌纤维素悬浊液加入氢氧化钠/尿素溶液；抽滤得到的细菌纤维素投入3‑氯‑2‑羟丙基‑三甲基氯化铵水溶液，得到季铵化细菌纤维素；将季铵化细菌纤维素进行透析，再用2‑(N‑吗啉)乙磺酸缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素；将明胶在2‑(N‑吗啉)乙磺酸缓冲试剂搅拌、融化均匀后，加入季铵化纤维素，搅拌均匀得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；将活化好的肝素加入季铵化细菌纤维素/明胶溶液，进行搅拌、静置，得到改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料。本发明显著提高了细菌纤维素的接枝率，增大了敷料抗菌能力和伤口渗出液的吸收能力，改善了结构稳定性、保湿性能以及生物相容性。

Description

一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料及其制备方法
技术领域
本发明属于医用敷料材料技术领域，具体涉及一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料及其制备方法。
背景技术
皮肤是人体重要的屏障器官，是维持体内环境稳定和阻止微生物入侵的屏障。对于任何直径大于4cm的全层皮肤缺损，人体都无法通过自身来完全愈合，必须用各种各样暂时性或永久性的皮肤替代品来覆盖缺损的创面，防止感染和干燥。目前传统的创伤敷料中最常见的是纱布类敷料，传统敷料成本廉价，吸收能力强，但止血效果不佳，保湿效果差，易发生粘连结痂，并且非常易遭到外来物的感染。
细菌纤维素具有良好的持水性、保水性、力学性能，且具有独特的三维网络结构，生物相溶性良好，具有生物可降解性。由此，以细菌纤维素作为皮肤敷料的基材非常合适。但细菌纤维素本身不具有抗菌效果，需要通过接枝具有抗菌功能或者促愈合功能的基团或物质来改性，制备为具有特殊性能的细菌纤维素，以得到具有诸如抗菌性能等的敷料。而目前细菌纤维素的改性制备大多是基于原位培养或物理浸渍的方法，仅能在膜材料的表面进行改性，无法对材料深层或整体进行改性，通常表现为接枝率低，使得接枝改性后的材料不能达到发挥预期的效果，如抗菌性能差、结构强度低等。同时如何将多种材料通过无毒的交联方法来获得稳定的水凝胶结构，也是目前水凝胶型医用敷料的一个难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料及其制备方法，本发明能够以细菌纤维素作为皮肤敷料的基材，通过改性以及复合肝素和明胶的方法，显著提高了细菌纤维素的接枝率，提高了敷料抗菌能力和对伤口渗出液的吸收能力，改善了结构稳定性、保湿性能以及生物相容性。
本发明采用的技术方案如下：
一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，包括如下步骤：
S1，将氢氧化钠及尿素溶解于去离子水中，搅拌均匀，得到氢氧化钠/尿素溶液；
将2-(N-吗啉)乙磺酸溶于去离子水中，得到2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂；
将肝素放入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的去离子水中，混合均匀，进行活化肝素预处理，得到活化好的肝素；
S2，将打浆后的细菌纤维素悬浊液加入氢氧化钠/尿素溶液中，进行预处理；
S3，预处理后进行抽滤，将抽滤得到的细菌纤维素投入3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，进行反应，得到季铵化细菌纤维素；
S4，将季铵化细菌纤维素进行透析，之后用2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
S5，将明胶在2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，加入S4得到的季铵化纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
S6，将活化好的肝素加入季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，进行搅拌、静置，得到所述改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料。
氢氧化钠/尿素溶液的制备过程包括：
向每50mL的去离子水中对应加入6～7g的氢氧化钠及11～12g的尿素，混合均匀得到所述氢氧化钠/尿素溶液。
2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂的制备过程包括：
向每500mL去离子水中加入4～6g 2-(N-吗啉)乙磺酸，混合均匀，之后通过氢氧化钠溶液将pH调整至5.6，得到所述2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂。
肝素的活化过程包括：
向每2.5mL含有0.005～0.01g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.003～0.006gN-羟基琥珀酰亚胺的去离子水溶液中加入0.005～0.01g肝素，待混合均匀后静置，进行肝素的活化。
S2中，将打浆后的细菌纤维素加入氢氧化钠/尿素溶液，进行预处理的过程包括：搅拌均匀并在4℃下冷藏20～24小时。
S3中，在60～70℃下持续搅拌反应20～24小时，得到季铵化细菌纤维素；
S4中，季铵化细菌纤维素的透析过程包括：将季铵化细菌纤维素置于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析4～5天。
S6中，改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料中，明胶的浓度范围为0.04g/mL～0.08g/mL，肝素的浓度范围为0.0005g/mL～0.001g/mL，肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1:0.6；季铵化细菌纤维素的体积与明胶及肝素溶液的体积之比为1:(1.5～4)。
S6中，搅拌时间为30～60s，静置时间为5-20分钟。
一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料，通过本发明的上述制备方法制得。
本发明具有如下有益效果：
本发明的改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，首先选用了细菌纤维素，它具有大量的活性羟基基团，水系统性能非常优异，同时也可以很好的与季铵盐基团进行反应，利于对细菌纤维素进行改性制备。本发明中使用的打浆后的细菌纤维素悬浊液，由于进行了打浆工艺的处理，使得原本单根的细菌纤维素相互缠绕，形成纤维素簇，大量的羟基基团由于紧密的相互缠绕也会发生更多的氢键结合，从而不容易与季铵盐基团发生反应。将打浆后的细菌纤维素悬浊液加入氢氧化钠/尿素溶液中，进行预处理，在强碱性溶液中浸泡的预处理可以很大程度的破坏细菌纤维素自身间的氢键，使其相互间的缠绕不再紧密，从而更容易发生反应，提高接枝率。本发明改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的结构稳定，是依靠无毒的化学交联剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺去离子水溶液和季铵化细菌纤维素上的季铵盐基团与肝素的离子键合两方面共同作用，没有使用有毒的醛类交联剂进行交联，生物相容性优异，稳定性优良，符合医用敷料的要求，也解决了大部分水凝胶类医用敷料无法通过无毒交联的方式来获得稳定结构的问题。
本发明的改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的有益效果由上述可以看出，季铵盐接枝率较高，较高的接枝率既提高了该医用敷料的抗菌性能，也能够提高其结构稳定性，并且通过绿色无毒的交联方法，复合具有抗凝血效果及促伤口愈合能力的肝素及生物相容性良好、无免疫原性的明胶，结构稳定，溶胀性、含水率、保水性性能提升，生物相容性优异。
附图说明
图1为本发明实施例1中的所制备的40％v/v QBC–0.04g/mL Gel-0.0005g/mL Hep改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶的纤维包裹微球的SEM图，图中可以看到纳米级别的纤维状结构，及中间夹杂包裹的肝素微球；
图2为本发明实施例2中的所制备的40％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.0005g/mL Hep改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶的纤维包裹微球的SEM图，图中可以看到纳米级别的纤维状结构，及中间夹杂包裹的肝素微球；
图3为本发明实施例3中的所制备的25％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.001g/mL Hep改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶的纤维包裹微球的SEM图，图中可以看到纳米级别的纤维状结构，及中间夹杂包裹的肝素微球；
图4为本发明实施例4中的所制备的20％v/v QBC–0.08g/mL Gel-0.001g/mL Hep改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶的纤维包裹微球的SEM图，图中可以看到纳米级别的纤维状结构，及中间夹杂包裹的肝素微球；
图5为本发明实施例1～9中所制备的不同投料比的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶的溶胀率随时间变化图；
图6为本发明实施例1～9中所制备的不同投料比的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶的含水率随时间变化图；
图7为本发明实施例1～9中所制备的不同投料比的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶的持水率随时间变化图；
图8为本发明实施例1～9中所制备的不同投料比的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶的孔隙率大小。
图9为本发明实施例中不同反应温度下季铵化细菌纤维素接枝率随反应时间变化图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例来对本发明做进一步的说明。
本发明以细菌纤维素为主要应用材料，确定了改善细菌纤维素接枝季铵盐基团接枝率的处理、制备方法，使得该改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料具有良好的抗菌性能。同时通过无毒的化学交联方法，使用具有抗凝血效果和促进生长因子效果的肝素及具有良好生物相容性、无排异性的明胶来共同制备改性细菌纤维素/肝素/明胶复合材料水凝胶，并确定了制备该复合材料的最佳投料比，使得该医用敷料材料性能最佳，更符合现代新型医用敷料的特点。
本发明的改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)取原料：打浆后的细菌纤维素悬浊液、3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠，尿素、肝素，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水；
打浆后的细菌纤维素悬浊液中的细菌纤维素占总质量的0.5％～2％；溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液。
2)将6～7g氢氧化钠及11～12g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
3)打浆后的细菌纤维素的预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤2)制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏20～24小时；
4)将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在60～70℃下持续搅拌反应20～24小时，即得季铵化细菌纤维素(QBC)；
5)将4～6g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂；
6)将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析4～5天，最后用步骤5)得到的2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
7)活化肝素预处理：将0.005～0.01g肝素放入含有0.005～0.01g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.003～0.006gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1～2分钟的超声震荡使体系混合均匀，放置2小时；
8)将0.4～0.8g明胶在37～40℃、3.5～5.5mL的2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入2～4mL的步骤6)得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
9)将步骤7)活化好的肝素溶液倒入步骤8)得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌30～60s，然后静置5-20分钟，即制得改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料。
实施例1
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为2％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将6.86g氢氧化钠及11.86g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏24小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在65℃下持续搅拌反应24小时，即得接枝率为20.2％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.005g肝素放入含有0.005g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.003gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.4g明胶在40℃、3.5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入4mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到40％v/v QBC–0.04g/mL Gel-0.0005g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
如图1及图5～图8所示，本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的微观结构是纤维状细丝包裹肝素微球，其溶胀率达923％，含水率达83％，在5天后的持水率达48％，经测量得孔隙率达78％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
实施例2
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为2％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将6.86g氢氧化钠及11.86g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏24小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在65℃下持续搅拌反应24小时，即得接枝率为20.2％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.005g肝素放入含有0.005g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.003gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.6g明胶在40℃、3.5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入4mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到40％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.0005g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
如图2及图5～图8所示，本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的溶胀率达1237％，含水率达94％，在5天后的持水率达49％，经测量得孔隙率达81％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
实施例3
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为2％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将6.86g氢氧化钠及11.86g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏24小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在65℃下持续搅拌反应24小时，即得接枝率为20.2％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.01g肝素放入含有0.01g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.006gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.6g明胶在40℃、5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入2.5mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到25％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.001g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
如图3及图5～图8所示，本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的溶胀率达1526％，含水率达95％，在5天后的持水率达51％，经测量得孔隙率达96％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
实施例4
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为2％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将6.86g氢氧化钠及11.86g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏24小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在65℃下持续搅拌反应24小时，即得接枝率为20.2％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.01g肝素放入含有0.01g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.006gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.8g明胶在40℃、5.5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入2mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到20％v/v QBC–0.08g/mL Gel-0.001g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
如图4及图5～图8所示，本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的溶胀率达1455％，含水率达94％，在5天后的持水率达61％，经测量得孔隙率达86％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
实施例5
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为0.5％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将6g氢氧化钠及11g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏20小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在60℃下持续搅拌反应20小时，即得接枝率为16.86％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.006g肝素放入含有0.006g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0036gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.6g明胶在40℃、5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入2.5mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到25％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.0006g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的溶胀率达1111％，含水率达91％，在5天后的持水率达50％，经测量得孔隙率达93％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
实施例6
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为1％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将6g氢氧化钠及11g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏22小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在70℃下持续搅拌反应20小时，即得接枝率为17.51％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.006g肝素放入含有0.006g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0036gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.6g明胶在40℃、5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入2.5mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到25％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.0006g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的溶胀率达1226％，含水率达92％，在5天后的持水率达49％，经测量得孔隙率达95％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
实施例7
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为1.5％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将7g氢氧化钠及12g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏24小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在60℃下持续搅拌反应22小时，即得接枝率为17.45％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.006g肝素放入含有0.006g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0036gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.6g明胶在40℃、5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入2.5mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到25％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.0006g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的溶胀率达1196％，含水率达91％，在5天后的持水率达49％，经测量得孔隙率达92％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
实施例8
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为1.5％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将7g氢氧化钠及12g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏24小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在60℃下持续搅拌反应24小时，即得接枝率为18.05％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.006g肝素放入含有0.006g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0036gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.6g明胶在40℃、5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入2.5mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到25％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.0006g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的溶胀率达1280％，含水率达92％，在5天后的持水率达51％，经测量得孔隙率达94％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
实施例9
本实施例改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备方法，其原料组分及含量如下：
打浆后的细菌纤维素质量含量为2％细菌纤维素悬浊液、溶质质量百分数为65％的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液、氢氧化钠、尿素、肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、肝素钠、明胶、2-(N-吗啉)乙磺酸及去离子水。
改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备工艺包括如下步骤：
1、将7g氢氧化钠及12g尿素溶解于50mL的去离子水中，搅拌均匀并冷藏降温至4℃，得到氢氧化钠/尿素溶液；
2、细菌纤维素进行预处理：将50mL打浆后的细菌纤维素放入步骤1制得的氢氧化钠/尿素溶液中，搅拌均匀并在4℃下冷藏24小时；
3、将经过预处理的细菌纤维素溶液进行抽滤，并将抽滤后得到的细菌纤维素投入50mL 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，在70℃下持续搅拌反应24小时，即得接枝率为18.19％的季铵化细菌纤维素；
4、将5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)溶于500mL去离子水中，并通过10mol/L的氢氧化钠溶液调整pH调整至5.6，得到MES缓冲试剂；
5、将季铵化细菌纤维素溶液放于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析5天，最后用MES缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
6、进行活化肝素预处理：将0.006g肝素放入含有0.006g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.0036gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的2.5mL去离子水中，通过1分钟的超声震荡使其混合均匀，放置2小时；
7、将0.6g明胶在40℃、5mL的MES缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，倒入2.5mL步骤5得到的季铵化细菌纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
8、将活化好的肝素溶液倒入步骤7得到的季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，并搅拌60s，静置20分钟，即可得到25％v/v QBC–0.06g/mL Gel-0.0006g/mL Hep的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶型医用敷料。
本实施例制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的溶胀率达1365％，含水率达93％，在5天后的持水率达50％，经测量得孔隙率达93％，抗菌性能良好，生物相容性良好。
本发明在制备改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料时，首先，选用了细菌纤维素，它具有大量的活性羟基基团，水系统性能非常优异，同时也可以很好的与季铵盐基团进行反应，对细菌纤维素进行改性制备。本发明中使用的打浆后的细菌纤维素悬浊液，由于进行了打浆工艺的处理，使得原本单根的细菌纤维素相互缠绕，形成纤维素簇，大量的羟基基团由于紧密的相互缠绕也会发生更多的氢键结合，从而不容易与季铵盐基团发生反应。而经过在4℃的强碱性溶液中浸泡的预处理，可以很大程度的破坏细菌纤维素自身间的氢键，使其相互间的缠绕不再紧密，从而更容易发生反应，提高接枝率。其次，在确定使用材料的前提下，温度、反应时长对接枝率的影响也非常大。在本发明中，确定了最佳的反应温度为65℃，反应时长为24h，接枝率可达到20.2％。当反应温度较低时，反应进行不完全，接枝率随温度降低而减少；而反应温度高于65℃时，由于反应体系内含水，会使细菌纤维素发生水解反应，影响反应接枝率。另一方面，反应时长对接枝率也有一定的影响，接枝率随反应时间增长而增加，但超过24小时后，接枝率无明显提升或其他变化，因而反应24小时是最佳反应时间。接枝率的提升，既提高了该医用敷料的抗菌性能，也能够提高该水凝胶医用敷料材料的结构稳定性。最后，该水凝胶医用敷料的结构稳定，是依靠无毒的化学交联剂EDC/NHS和季铵盐基团与肝素的离子键合两方面共同作用，没有使用有毒的醛类交联剂进行交联，生物相容性优异，稳定性优良，符合医用敷料的要求，也解决了大部分水凝胶类医用敷料无法通过无毒交联的方式来获得稳定结构的问题。
在本发明中，也确定了该种改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料的制备最佳投料比范围：V季铵化细菌纤维素：V明胶及肝素溶液＝1:1.5～4，其中明胶的浓度范围为0.04g/mL～0.08g/mL，肝素的浓度范围为0.0005g/mL～0.001g/mL，并且肝素与EDC、NHS的质量比为m肝素：mEDC:mNHS＝1:1:0.6，在该范围内制备水凝胶医用敷料可以获得性能优良的敷料材料。当季铵化细菌纤维素的体积比例高于25％时，由于它本身只能被冲洗到pH＝6～7的范围，而交联反应是在pH＝5.6的环境下进行，季铵化细菌纤维素的pH较高会一定程度的影响反应进程，使凝胶化时间增长，且当V季铵化细菌纤维素在体系中所占比例大于40％时，该体系不能成胶。在该体系中，明胶的含量也会显著的影响水凝胶的性能：明胶浓度在0.04g/mL～0.08g/mL时，水凝胶体系的性能都较优异，其中当明胶浓度为0.06g/mL时性能最佳：较低的明胶浓度由于缺少可供交联反应的基团，会使系统结构不稳定，该复合水凝胶材料的水系统性能一般；当明胶浓度提高，水凝胶的溶胀率、孔隙率、保水性能都有所提高；但当明胶浓度过高(大于0.06g/mL)，由于明胶是包裹在细菌纤维素与肝素外的，过多的明胶会使得原本就缠绕紧密的细菌纤维素间的孔隙减小，孔隙率反而下降，从而降低了水凝胶的各项水系统性能。肝素浓度也会影响水凝胶的结构稳定性，水凝胶的性能随肝素的浓度升高而提高，但当肝素浓度高于0.001g/mL时，水凝胶性能的变化不大，说明在体系中肝素的饱和浓度为0.001g/mL，肝素的羧酸基团已完全被键合，且在肝素的安全适用范围内。综上所述，最佳的投料比为V季铵化细菌纤维素：V明胶及肝素溶液＝1：3，其中明胶浓度为0.06g/mL，肝素浓度为0.001g/mL，在此投料比下各项性能均可达到最优，溶胀率可达1526％，在1小时内即可达到溶胀平衡，说明吸收伤口渗出液的速度快，含水量可达94％，在5天内仍能达到较好的保湿效果，孔隙率达97％。，可以很好的进行营养物质的交换，促进伤口愈合。
本发明的改性细菌纤维素/肝素/明胶水凝胶医用敷料在结构上类似于人体真皮层结构，有助于吸收伤口渗出液，提供抵抗感染的保护，并且结构稳定，生物相容性好，不引起过敏反应。

Claims (10)

1.一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，将氢氧化钠及尿素溶解于去离子水中，搅拌均匀，得到氢氧化钠/尿素溶液；
将2-(N-吗啉)乙磺酸溶于去离子水中，得到2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂；
将肝素放入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的去离子水中，混合均匀，进行活化肝素预处理，得到活化好的肝素；
S2，将打浆后的细菌纤维素悬浊液加入氢氧化钠/尿素溶液中，进行预处理；
S3，预处理后进行抽滤，将抽滤得到的细菌纤维素投入3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵水溶液中，进行反应，得到季铵化细菌纤维素；
S4，将季铵化细菌纤维素进行透析，之后用2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂冲洗、抽滤季铵化细菌纤维素，使季铵化细菌纤维素的pH在6～7之间；
S5，将明胶在2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂中搅拌、融化均匀后，加入S4得到的季铵化纤维素，搅拌均匀，得到季铵化细菌纤维素/明胶溶液；
S6，将活化好的肝素加入季铵化细菌纤维素/明胶溶液中，进行搅拌、静置，得到所述改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料。
2.根据权利要求1所述的一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，氢氧化钠/尿素溶液的制备过程包括：
向每50mL的去离子水中对应加入6～7g的氢氧化钠及11～12g的尿素，混合均匀得到所述氢氧化钠/尿素溶液。
3.根据权利要求1所述的一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂的制备过程包括：
向每500mL去离子水中加入4～6g 2-(N-吗啉)乙磺酸，混合均匀，之后通过氢氧化钠溶液将pH调整至5.6，得到所述2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲试剂。
4.根据权利要求1所述的一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，肝素的活化过程包括：
向每2.5mL含有0.005～0.01g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.003～0.006gN-羟基琥珀酰亚胺的去离子水溶液中加入0.005～0.01g肝素，待混合均匀后静置，进行肝素的活化。
5.根据权利要求1所述的一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，S2中，将打浆后的细菌纤维素加入氢氧化钠/尿素溶液，进行预处理的过程包括：搅拌均匀并在4℃下冷藏20～24小时。
6.根据权利要求1所述的一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，S3中，在60～70℃下持续搅拌反应20～24小时，得到季铵化细菌纤维素。
7.根据权利要求1所述的一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，S4中，季铵化细菌纤维素的透析过程包括：将季铵化细菌纤维素置于10000Da的透析袋中进行透析，每24小时换一次水，透析4～5天。
8.根据权利要求1所述的一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，S6中，改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料中，明胶的浓度范围为0.04g/mL～0.08g/mL，肝素的浓度范围为0.0005g/mL～0.001g/mL，肝素、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1:0.6；季铵化细菌纤维素的体积与明胶及肝素溶液的体积之比为1:(1.5～4)。
9.根据权利要求1所述的一种改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料的制备方法，其特征在于，S6中，搅拌时间为30～60s，静置时间为5-20分钟。
10.一种权利要求1-9任意一项所述制备方法制得的改性细菌纤维素/肝素/明胶医用敷料。
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