CN104151160A - 用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法 - Google Patents

用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104151160A
CN104151160A CN201310179815.6A CN201310179815A CN104151160A CN 104151160 A CN104151160 A CN 104151160A CN 201310179815 A CN201310179815 A CN 201310179815A CN 104151160 A CN104151160 A CN 104151160A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
formula
compound
palladium
lithium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310179815.6A
Other languages
English (en)
Inventor
罗炼
占肖
沈红梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Huapont Pharm Co Ltd filed Critical Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority to CN201310179815.6A priority Critical patent/CN104151160A/zh
Publication of CN104151160A publication Critical patent/CN104151160A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明提供了一种用酯类化合物作为原料之一合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法。本方法创造性地选择了异丁酸酯作为反应的原料之一，代替现有技术中的烯类化合物。本方法只需一步反应便可得到所需产物，反应时间短，反应可在室温进行，能耗低，成本低，而且原料异丁酸酯容易获得，对于工业化生产有极大的便利。

Description

用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及用酯类化合物作为原料之一合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法。
背景技术
式I化合物（2-甲基丙酸酯衍生物）是制备一种抗组胺药物的重要中间体：
式I
现有技术合成式I的方法都不适于工业化生产。比如存在路线较长、能耗较高、费时较长、不环保等问题。如
现有技术一：CN200980105040，其原料2为1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯，该原料不易购得，且反应温度较高（80度以上），反应时间较长（18小时以上）。
现有技术二：Synthetic Communications41(9),1394-1402,2011报道了另一种制备该化合物的方法：
该方法步骤较多（两步反应），而且原料锡化合物较难购买，且污染较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、能耗低（反应温度较低，反应时间较短），适于工业化生产式I的方法。
本发明要解决的技术问题是，选择另一种原料，代替CN200980105040中难以得到的1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯，并且达到上述发明目的。
本发明创造性地找到了一种酯类化合物——异丁酸酯，作为反应的原料之一，合成出了式I：
式II                            式III                            式I
式中，R1为羟基保护基团，R2为醇除去羟基后的部分，X是离去基团。
更具体地说：
R1选自甲基、C1-6直链或支链烷基、环烷基、苯取代的烷基、直链或支链烷基硅基，烷酰基；优选乙基、环己基、苄基、叔丁基二甲基硅基或乙酰基；
R2选自甲基、C1-6直链或支链烷基、环烷基、烷氧基苄基、苯取代的烷基；优选甲基、对甲氧苄基、异丙基、环己基或苄基；
X是卤素，选自氯或溴。
本方法的其它说明：
1、原料用量比不需特别限定
式II取代苯衍生物与式III异丁酸酯的用量比例不需特别限定，根据不同化合物的成本、来源等，可做调整，比如式III的用量可选择式II用量的0.5-10摩尔倍。
2、反应在有机锂化合物的存在下进行
有机锂化合物是反应助剂，可以增强原料异丁酸酯的进攻活性，并阻止在苯环其他位置发生的烷基化，从而使副反应更少。
所述有机锂化合物优选胺基锂，更优选二烷基胺基锂或二硅烷基胺基锂，如双三甲硅基胺基锂、二环己基胺基锂、二异丙基胺基锂等。
虽然锂化合物用量比例不需特别限定，使用过量并不影响反应进行，但因其较昂贵，考虑成本问题，本发明选择的有机锂化合物用量是式II用量的0.5-10摩尔倍。
3、催化剂为钯化合物
反应的催化剂为钯化合物。使用催化剂可以使反应更容易进行，钯化合物用量比例亦不需特别限定，如可选择式II用量的0.00005摩尔倍以上。
钯化合物优选0价或I价的，如二溴双(三叔丁基膦)化钯(I)、四(三苯基膦)钯(0)等。
4、反应溶剂
反应溶剂为非质子极性有机溶剂，优选苯、甲苯、四氢呋喃、醚类溶剂；醚类溶剂中优选乙醚、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚；
5、在较宽的温度和反应时间内进行反应，均能达到好的效果。
反应温度可以为0-100℃，但为适应工业化生产，节约能源，可采用常温（如15-30℃）反应，0.5～2小时即可完成反应。
本发明的创造性：
1、通常不会想到采用酯类化合物为原料在苯环上引入烷基
本方法属于对取代苯的烷基化反应，一般使用烯烃类化合物进行，如使用现有技术CN200980105040中使用1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯。
因为，一般情况下，采用酯类化合物进行烷基化的效果较差。
2、苯环引入烷基通常不选用空间位阻大的叔丁基化合物，因为通常反应难度大
要在原料式II苯环的卤素位置引入一个三取代的碳原子得到式IV，这相对于一般的烷基化来说更加困难，因为三取代碳原子的空间位阻太大。
但是，发明人出乎意料地发现，用异丁酸酯可以在式II苯环上引入烷基，只需一步反应便可得到所需产物，反应时间短，反应可在室温进行，能耗低，成本低。而且原料异丁酸酯容易获得。这对于工业化生产有极大的便利。
本发明的技术效果：
1、降低了能耗。反应温度降低、反应时间缩短。
2、路线简短。一步反应即得。
3、便于工业化。原料易得，更利于大规模生产。
具体实施方式
原料式II、式III、催化剂钯化合物、助剂有机锂化合物均市购。
用于检测反应以及产物的方法为HPLC，检测条件是：
色谱柱：VP-ODS C-18,4.6×150mm,5um；
流动相：甲醇：水＝80：20；流速：1.0ml/min；
检测波长：210nm；
柱温：30℃
以下实施例中的反应式如下：
式II                           式III                            式I
实施例12-[4-[2-(乙氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸对甲氧苄酯的合成
将含14.14g双三甲硅基胺基锂的甲苯溶液加入到反应瓶中，再加入70.37g异丁酸对甲氧苄酯（式III，R2为对甲氧苄基），搅拌10分钟后，加入10.4g4-[2-(乙氧基)乙基]氯苯（式II，R1为乙基，X为氯）和4.5mg二溴双(三叔丁基膦)化钯(I)，在20-30度下反应40分钟，HPLC法检测到原料4-[2-(乙氧基)乙基]氯苯已消失。反应毕，向反应液中加入1mol/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得2-[4-[2-(乙氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸对甲氧苄酯15.85g，摩尔收率91.2%。
实施例22-[4-[2-(环己氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸甲酯的合成
将含3.88g二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液加入到反应瓶中，再加入3.70g异丁酸甲酯（式III，R2为甲基），搅拌12分钟后，加入20.5g4-[2-(环己氧基)乙基]溴苯（式II，R1为环己基，X为溴）和0.8365g四(三苯基膦)钯(0)，在15-25度下反应60分钟，HPLC法检测到原料4-[2-(环己氧基)乙基]溴苯已消失。反应毕，向反应液中加入1mol/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得2-[4-[2-(环己氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸甲酯21.51g，摩尔收率97.6%。
实施例32-[4-[2-(苄氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸异丙酯的合成
将含55.30g二环己基胺基锂的乙二醇二甲醚溶液加入到反应瓶中，再加入7.69g异丁酸异丙酯（式III，R2为异丙基），搅拌8分钟后，加入8.6g4-[2-(苄氧基)乙基]溴苯（式II，R1为苄基，X为溴）和34.1mg四(三苯基膦)钯(0)，在0-10度下反应110分钟，HPLC法检测到原料4-[2-(苄氧基)乙基]溴苯已消失。反应毕，向反应液中加入1mol/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得2-[4-[2-(苄氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸异丙酯9.70g，摩尔收率96.5%。
实施例42-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸环己酯的合成
将含339.72g二异丙基胺基锂的甲基叔丁基醚溶液加入到反应瓶中，再加入1079.86g异丁酸环己酯（式III，R2为环己基），搅拌20分钟后，加入200g4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]溴苯（式II，R1为叔丁基二甲基硅基，X为溴）和0.3015g二溴双(三叔丁基膦)化钯(I)，在50-60度下反应30分钟，HPLC法检测到原料4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]溴苯已消失。反应毕，向反应液中加入1mol/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得2-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸环己酯251.79g，摩尔收率98.1%。
实施例52-[4-[2-(乙酰氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸苄酯的合成
将含166.60g二异丙基胺基锂的乙醚溶液加入到反应瓶中，再加入381.40g异丁酸苄酯（式III，R2为苄基），搅拌15分钟后，加入65g4-[2-(乙酰氧基)乙基]溴苯（式II，R1为乙酰基，X为溴）和7.2mg二溴双(三叔丁基膦)化钯(I)，在90-100度下反应30分钟，HPLC法检测到原料4-[2-(乙酰氧基)乙基]溴苯已消失。反应毕，向反应液中加入1mol/L盐酸，析出固体，过滤保留滤液，自滤液中分出有机层，浓缩，得2-[4-[2-(乙酰氧基)乙基]苯基]-2-甲基丙酸苄酯74.61g，摩尔收率90.1%。

Claims (10)

1.式I化合物的制备方法，式II化合物烷基化得到式I，其特征是，反应的另一原料是式III化合物：
式II                         式III                       式I
式中，R1为羟基保护基团，R2选自C1-6直链或支链烷基、环烷基、烷氧基苄基、苯取代的烷基，X是离去基团。
2.权利要求1所述的方法，R1选自C1-6直链或支链烷基、环烷基、苯取代的烷基、直链或支链烷基硅基，烷酰基；X为卤素。
3.权利要求1所述的方法，R1选自乙基、环己基、苄基、叔丁基二甲基硅基或乙酰基。
4.权利要求1～3中任一所述的方法，R2选自甲基、对甲氧苄基、异丙基、环己基或苄基，X是氯或溴。
5.权利要求4所述的方法，反应在钯化合物催化下进行，所述钯化合物是0价或I价的。
6.权利要求5所述的方法，所述钯化合物是二溴双(三叔丁基膦)化钯(I)或四(三苯基膦)钯(0)。
7.权利要求1所述的方法，反应在有机锂化合物存在下进行。
8.权利要求7所述的方法，所述有机锂化合物是胺基锂。
9.权利要求7所述的方法，所述胺基锂选自二烷基胺基锂或二硅烷基胺基锂。
10.权利要求1所述的方法，反应溶剂为非质子极性有机溶剂。
CN201310179815.6A 2013-05-15 2013-05-15 用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法 Pending CN104151160A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310179815.6A CN104151160A (zh) 2013-05-15 2013-05-15 用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310179815.6A CN104151160A (zh) 2013-05-15 2013-05-15 用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104151160A true CN104151160A (zh) 2014-11-19

Family

ID=51876825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310179815.6A Pending CN104151160A (zh) 2013-05-15 2013-05-15 用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104151160A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3599235A1 (en) 2018-07-24 2020-01-29 Faes Farma, S.A. Process and intermediates for the preparation of bilastine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007047306A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using aryl-cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
CN101952273A (zh) * 2008-02-12 2011-01-19 柳韩洋行 2-甲基-2′-苯基丙酸衍生物的制备方法和新的中间体化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007047306A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using aryl-cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
CN101952273A (zh) * 2008-02-12 2011-01-19 柳韩洋行 2-甲基-2′-苯基丙酸衍生物的制备方法和新的中间体化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MORTEN JORGENSEN, ET AL.,: "Efficient Synthesis of α-Aryl Esters by Room-Temperature Palladium-Catalyzed Coupling of Aryl Halides with Ester Enolates", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *
PAOLO LARINI,ET AL.,: "On the Mechanism of the Palladium-Catalyzed β-Arylation of Ester Enolates", 《CHEM.EUR.J.》 *
TAKUO HAMA,ET AL.,: "Palladium-Catalyzed α-Arylation of Esters with Chloroarenes", 《ORGANIC LETTERS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3599235A1 (en) 2018-07-24 2020-01-29 Faes Farma, S.A. Process and intermediates for the preparation of bilastine
WO2020020873A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Faes Farma, S.A. Process and intermediates for the preparation of bilastine
CN112469709A (zh) * 2018-07-24 2021-03-09 费斯制药股份有限公司 比拉斯汀的制备方法及其中间体
US11370742B2 (en) 2018-07-24 2022-06-28 Faes Farma, S.A. Process and intermediates for the preparation of bilastine

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Krasovskiy et al. Ligand effects on Negishi couplings of alkenyl halides
CN102695559B (zh) 用于烯键式不饱和化合物的羰基化的工艺、新颖的羰基化配体和结合有上述配体的催化剂体系
NZ599549A (en) Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
CN104119367A (zh) 一种芳基硼酸的制备方法
Zarei et al. Aryldiazonium silica sulfates as efficient reagents for Heck-type arylation reactions under mild conditions
AU2012255352B2 (en) Stereospecific synthesis process for tretinoin compounds
CN104370930B (zh) 基于铑催化的c–h/c–h氧化偶联反应高效制备双杂芳环并吡喃酮/环戊酮衍生物的方法
CN104031029A (zh) 单一光学异构体的2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶的合成方法
CN104151160A (zh) 用酯类化合物合成2-甲基丙酸酯衍生物的方法
CN103044469A (zh) 一种制备环戊烯/环己烯-1-硼酸频哪醇酯的方法
CN105481677A (zh) ɑ-酮酸类化合物的不对称氢化反应
Khokarale et al. Zwitterion enhanced performance in palladium–phosphine catalyzed ethylene methoxycarbonylation
CN109553633B (zh) 一种苯乙酸类型芳炔的制备方法
EP2882709B1 (en) Transesterification process of retinol esters
CN103539641B (zh) 液晶化合物二氟-[(4-烷氧基-2,3,5,6-四氟苯基）乙基）-3,5-二氟苯基-3,4,5-三氟苯氧基]甲烷的合成方法
CN1382116A (zh) 炔属不饱和化合物的羰基化方法
CN104327126A (zh) 嘧啶基钌铜异核化合物及其制备方法和应用
CN101003456B (zh) 制备β-γ不饱和酯的方法
CN107021982A (zh) 三取代氧膦化合物或三取代二氧膦化合物的合成方法
CN103113291B (zh) 一种3位烯基吡啶衍生物的合成方法
CN102603811B (zh) [1,1′-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的合成方法
CN104591938A (zh) 一种医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法
US6924386B2 (en) Enantioselective reformatsky process for preparing optically active alcohols, amines and derivatives thereof
CN102464594B (zh) 普瑞巴林的中间体化合物的制备方法
WO2019197326A1 (en) Process for the production of 2-methyl-4-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-butenal

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20141119

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication