CN104130244A - 右兰索拉唑甲胺盐化合物及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种右兰索拉唑甲胺盐化合物和它的制备方法，并经单晶X-射线衍射确定了分子绝对构型。该化合物和右兰索拉唑相比，具有稳定的熔点，具有更高的稳定性和更大的水溶性，更适合于制药的使用。同时本发明还提供了一种包含右兰索拉唑甲胺盐的药物组合物，用于预防和治疗胃酸相关的疾病。

Description

右兰索拉唑甲胺盐化合物及其制备方法和药物组合物
技术领域
本发明涉及右兰索拉唑甲胺盐化合物和它的制备方法，以及包含它的药物组合物，用于预防和治疗胃酸相关的疾病，属于药物合成技术领域。
背景技术
右兰索拉唑(Dexlansoprazole，式1)是日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药，2009年1月30日经美国FDA批准上市，该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的单对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度糜烂性食道炎，比兰索拉唑具有更高的生物利用度和更少副作用。
式1所示的右兰索拉唑结构本身具有不稳定性，与埃索美拉唑类似，游离态的手性中心遇到强无机碱容易消旋，暴露在酸性空气中则很快颜色变黑，埃索美拉唑必须制备成埃索美拉唑镁或者埃索美拉唑钠后才适合制剂需要。但与埃索美拉唑不同的是，右兰索拉唑不容易形成上述的盐类，或者即使成盐也不容易纯化，因此，右兰索拉唑只有游离态直接使用于制剂的制备，尚未见将右兰索拉唑制备成盐并作为药物组合物的报道。但是右兰索拉唑结构和性质本身的缺陷，不仅造成了原料使用和保存的困难，而且造成了制剂处方的复杂化，比如日本武田公司的右兰索拉唑制剂，无论是延释胶囊、延释口腔崩解片，或与其它药物如阿莫西林、克拉霉素的组合，以及其他厂商的仿制药产品,都需额外加入碳酸镁作为一种碱性保护剂，并把右兰索拉唑做成肠溶包衣微粒。
为了克服右兰索拉唑稳定性差的缺点，现有的公开研究报道都致力于开发一种稳定的右兰索拉唑晶型。其中日本武田公司公布了一系列晶型研究结果，比如WO2000/78745(同族专利CN1150186C)公开了一种无水晶型(以下简称Form I)和一种含1.5分子结晶水的水合物晶型(以下简称Form II)。WO2001/87874公布了一种从0～1.0之间不确定结晶水分子数的水合物晶型。稍后又有WO2002/44167公布了与Form I具有相同晶面间距(d)特征峰的晶型。武田公司在WO2009/88857又系统公布了Form I、II、III、IV、V、VI晶型及Form I的甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1.5水合物(继续烘干又得到1.0水合物)，而且也公布了上述所有晶型之间互相转化的制备过程。TEVA公司在WO2010039885中公布了从Form X到Form XIV的一系列晶型。韩国HANMI公司在WO2010/056059公布了一种Form A晶型。上述公司虽然声称制备得到了稳定的晶型，但是实际都没有彻底克服右兰索拉唑稳定性差的缺点。
基于上述右兰索拉唑结构本身存在的缺陷，如果能开发出一种容易纯化的右兰索拉唑盐，稳定右兰索拉唑分子结构中亚砜的手性中心，并从根本上改善右兰索拉唑的稳定性，将是非常有必要和有利的。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，即右兰索拉唑结构本身稳定性差的缺点，提供了一种结构如式2所示的右兰索拉唑甲胺盐化合物，该化合物具有容易制备、纯度高、稳定性好及水溶性优于右兰索拉唑的特点，能较好地满足制剂的要求。
本发明还提供了上述右兰索拉唑甲胺盐化合物的制备方法，以及将其用于药物制剂的制备和使用。
为了更好地阐述本发明的目的之一，即提供了一种右兰索拉唑甲胺盐化合物，同时为了更深入地了解和确认右兰索拉唑甲胺盐化合物的真实结构，我们培养了其单晶，并经X-射线衍射解析其空间结构，进而探讨其优越的性能。右兰索拉唑甲胺盐的分子空间结构解析显示属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：a＝9.1754(2)b＝7.0688(5)c＝14.8167(3)α＝γ＝90.0°,β＝95.256(10)°,晶胞体积V＝956.96(3)晶胞内不对称单位数Z＝2。其分子立体结构投影图如图1所示，其沿a轴方向的晶胞堆积投影图如图2所示。
上述结构中，右兰索拉唑咪唑环氮原子上的氢被甲胺夺取，另外一个氮原子的双键发生离域，形成N-C-N的η3离域“负”电荷而甲胺(CH3NH2)则变成了CH3NH3 +,两者之间具有离子对的性质。因此，右兰索拉唑甲胺盐化合物的分子结构式也可以描述为如式3所示的离子对型结构式。其中CH3NH3 +的氮原子(N4)上的三个氢(H4D/H4C/H4B)均以氢键的方式参与了稳定右兰索拉唑结构的作用，分子间的氢键形成作用力示意图如下式4所示。其中甲胺氮原子上的H4D和咪唑环上的N3之间形成了H4D---N3的氢键，甲胺氮原子上的H4C和亚砜(S＝O)的氧原子之间也形成了H4C---O的氢键，它们之间形成了一个稳定的七元环结构；另外甲胺氮原子上的H4B和另外一分子的右兰索拉唑咪唑环上的N2之间形成了H4B---N2的氢键，依次类推另外一分子的甲胺再参与形成
氢键，这样交替排列形成了右兰索拉唑甲胺盐化合物如图2所示的稳定的空间结构。上述右兰索拉唑甲胺盐分子结构中氢键列表如表1所示。
表1：右兰索拉唑甲胺盐化合物分子结构中氢键列表(和°)
D-H...A d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA)
N(4)-H(4B)...N(2)#1 0.85(3) 1.99(3) 2.811(3) 164(3)
N(4)-H(4C)...O(1)#2 0.92(3) 1.96(3) 2.809(2) 152(3)
N(4)-H(4D)...N(3) 0.94(4) 1.93(4) 2.852(3) 167(3)
上述的结构和结果很好地解释了右兰索拉唑甲胺盐化合物具有纯度高、稳定性好的特点，与右兰索拉唑不同，甲胺盐化合物即使在高温、高湿和强光照的条件下放置一个月，也继续保持了白色结晶体的外观和很高的光学纯度及含量。同时，由于氢键的诱导作用，又使得右兰索拉唑甲胺盐化合物的水溶性也明显优于右兰索拉唑。
上述右兰索拉唑甲胺盐化合物，经过X-射线粉末衍射测定其晶型特征，结果显示其晶面间角(2θ±0.2°)在5.9、11.8、19.7、20.8、30.22、32.7、38.7和44.9有特征峰。其X-射线粉末衍射图如图3所示。
需要说明的是，即使同一化合物的两个样品具有相同的晶型，但是由于测试条件不同,它们的X-射线粉末衍射图(XRPD)会表现出明显不同的相对丰度(I/I0,％)，测试条件与晶体样品质量、晶体颗粒大小、样品粉碎程度、粉碎时间等因素紧密相关。晶面间角(2-theta，2θ)的误差范围一般在±0.2°。本发明公布的右兰索拉唑甲胺盐化合物，可目测观察到为针状晶体，因此其X-射线粉末衍射图显示其在某一轴向更有取向性，所以在2-theta低角度和高角度均有相对丰度较高的峰。当粉碎以后，某一轴向的取向性消失，各峰的相对丰度会发生变化，但只要2-theta的出峰位置基本相同，仍可归属为同一种晶型。
本发明公布的右兰索拉唑甲胺盐化合物的DSC结果显示甲胺盐化合物的吸热峰起点在97℃，最高点在148℃。吸热峰的值误差在±2℃。TG结果显示，在97～150℃之间，化合物失重约在7.7±2.0wt％之间，正好为丢失的一个甲胺分重量。DSC和TG图分别如图4和图5所示。
本发明公布的方法制备得到的右兰索拉唑甲胺盐化合物含水量在1％或以下，一般在0.5％或以下，甚至很容易烘干到无水状态。即使在高湿度环境下放置10天时间，甲胺盐化合物的水分含量也稳定在1％以内，进一步说明上述甲胺盐化合物稳定性，同时也可以说是一种无水晶型，且大体上不具吸湿性。
将样品烘干至无水后进一步测定右兰索拉唑甲胺盐化合物的氢谱，如图6所示。氢谱的各氢归属完全与右兰索拉唑甲胺盐化合物的结构相吻合，甲胺的甲基峰在δ2.38ppm，显示为单峰，且式3结构中，甲胺氮原子上的三个活泼氢，由于分子间氢键的作用，也被稳定下来，在氢谱图上可以观察到δ6.8-7.2ppm之间的多重峰积分恰好多了三个氢，当用重水交换后，多出来的三个氢的积分会消失。
综上所述，本发明所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物是首次公布的新的化合物。
本发明的目的之二提供了上述右兰索拉唑甲胺盐化合物的制备方法，是通过以下技术方案得以简便地实现的，将右兰索拉唑与甲胺在有机溶剂或水中加热反应，冷却析晶或者加入一种不良溶剂析晶得所述化合物。
该右兰索拉唑甲胺盐化合物的制备过程，主要是右兰索拉唑和甲胺之间的反应，因此对有机溶剂的选择并没有过多的限制，只需要能有效溶解或者在搅拌状态下能分散悬浮右兰索拉唑，且不会与右兰索拉唑或甲胺起反应即可，反应甚至可以在水中进行。通常的有机溶剂，如C1～C4的醇、C3～C6的酮、乙酸C1～C4的酯、C1～C6的酰胺、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、C4～C8的醚或它们的混合都可以在右兰索拉唑甲胺盐的制备过程中使用。
上述制备过程的反应温度也不需要做过多的限制，只需要保证右兰索拉唑和甲胺能反应就可以，但是甲胺毕竟是一种低沸点(-6.8℃)液体，其在常温下为气体，所以一般是以其有机溶剂溶液或者水溶液的形态使用。如果反应温度过高，甲胺也会以气体形式逸出反应液，从而影响收率。因此30～50℃是最适当反应温度区间，可见本反应制备过程所需要的能耗很低。
上述制备过程中甲胺的用量只与生成右兰索拉唑甲胺盐化合物的产率有关，因此用量可以不做限定。为使反应完善，甲胺用量在右兰索拉唑1摩尔当量以上为适宜。甲胺量加大，对收率没有影响，也不会形成双分子甲胺盐，但是会浪费甲胺和增加污水的处理成本。
反应结束后，一般冷却均能顺利析出右兰索拉唑甲胺盐化合物，然后过滤烘干即可。析出晶体过程如果使用的是低沸点溶剂，可以浓缩反应液使收率增加，但是浓缩过程要注意不使甲胺逸出。反应结束后也可以加入一种不良溶剂使右兰索拉唑甲胺盐化合物析出更多，所谓的不良溶剂，是指对右兰索拉唑甲胺盐而言溶解性较差的溶剂，不过有可能右兰索拉唑在其中溶解性较好，因此对不良溶剂的选择上也没有过多的限制，只需要不与右兰索拉唑或甲胺起反应，且对于右兰索拉唑甲胺盐溶解性较差即可，常规有机溶剂C1～C4的醇、乙酸C1～C4的酯、苯或者含甲基取代的苯、C4～C8的醚、C5～C12的烷烃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或它们的混合都可以用作不良溶剂，也可以直接用水或者水与上述有机溶剂的混合作为不良溶剂。过滤烘干过程，如果所用反应溶剂为高沸点溶剂，在过滤时可以使用低沸点溶剂进行洗涤，以便除去高沸点溶剂，确保烘干后溶剂的残留能符合制药的要求。
在上述右兰索拉唑甲胺盐化合物的制备方法中，作为优选，溶剂以甲醇为例，所述右兰索拉唑甲胺盐的具体制备方法如下：
将右兰索拉唑溶于预先通甲胺气体到饱和的甲醇溶液、或者甲醇与甲胺水溶液的混合液中，于40℃加热使轻微回流，为了提高收率并防止甲胺逸出，也可以使用密闭体系进行反应，直至反应完全；反应液冷却到0℃，均能顺利地析晶得所述右兰索拉唑甲胺盐化合物，当然为了分离得到所需的产品，还需要经过过滤、烘干等常规操作，在此不做赘述。
上述优选方案只是举一个例子，详细的制备方法在实施例1～6进行细述。
本发明的目的之三是制备一种含右兰索拉唑甲胺盐化合物的药物组合物。该目的是通过以下技术方案得以实现的：一种含权利要求1-6任一项所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含右兰索拉唑甲胺盐化合物为活性成分，以及任一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物药物组合物在制备用于治疗或预防一种或者多种选自以下疾病类型的药物中的应用，所述疾病类型包括糜烂性食管炎、胃炎、十二指肠炎、反流性食管炎、消化性溃疡,十二指肠溃疡、非甾体类抗炎药引起的溃疡、应激性溃疡、非溃疡性消化不良、胃肠道出血、胃酸过多症、幽门螺旋杆菌感染疾病和炎症性疾病。
含有上述右兰索拉唑甲胺盐化合物的药物制剂的制备例如实施例7～8的配方。
综上所述，本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明首次公开了一种右兰索拉唑甲胺盐化合物，甲胺盐的氮原子上的三个氢分别和右兰索拉唑结构中咪唑环的两个氮原子，以及亚砜基团的氧原子之间形成了氢键，使得该化合物具有非常好的稳定性，即使在高温、高湿和强光照射条件下，右兰索拉唑甲胺盐化合物也仍然保持白色结晶体外观和很高的光学纯度及含量。同时，由于上述氢键的诱导作用，又使得右兰索拉唑甲胺盐化合物的水溶性也明显优于右兰索拉唑。本发明也提供了一种简单易行的制备右兰索拉唑甲胺盐化合物的方法，上述优势确保其能满足制剂制备的各项要求，因此适合于作为药物组合物的使用。
说明书附图
图1右兰索拉唑甲胺盐化合物的分子立体结构投影图；
图2右兰索拉唑甲胺盐化合物沿a轴方向的晶胞堆积投影图；
图3右兰索拉唑甲胺盐化合物的X-射线粉末衍射图；
图4是右兰索拉唑甲胺盐化合物的DSC图谱；
图5是右兰索拉唑甲胺盐化合物的TG图谱；
图6是右兰索拉唑甲胺盐化合物的核磁氢谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明，但是本发明并不限于这些实施例。右兰索拉唑可以使用参考文献Tetrahedron Letters，52,(2011),5464–5466的制备方法制备得到。
实施例1
右兰索拉唑甲胺盐化合物的制备：
5g右兰索拉唑溶于50mL预先通甲胺气体达到饱和的甲醇溶液中，于40℃加热使轻微回流，为了提高收率并防止甲胺逸出，也可以使用密闭的体系进行反应，直至反应完全；反应液缓慢降温至室温，然后再降温至0℃，析出白色针状结晶，过滤，烘干，得白色针状结晶4.2g，水分0.16％。将得到的针状结晶进行分析，得到相应的X-射线粉末衍射图、DSC图谱和TG图谱，分别如图3、图4和图5所示。
取上述产物测定核磁氢谱，得如图6所示的氢谱图，1H-NMR(400 MHz,DMSO):δ8.35(d,1H),7.5-7.6(m,2H),6.8-7.2(m,6H，含CH3NH3 +的三个活泼氢，经重水交换后，此处会显示m,3H),4.90-4.94(m,2H),4.6and4.8(ABq,2H),2.38(s,3H,CH3NH3 +),2.2(s,3H)。氢谱的数据可以确定结构中有甲胺的存在。
取上述产物约1g，溶解于适量甲醇中，室温静置10天左右，缓慢析出透明粗针状晶体，挑取合适的单晶，用Bruker SMARTAPEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径ф＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：φ/ω扫描。将收集得到的数据采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，从E图上获得全部27个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终确定的分子绝对构型如式2所示，其分子立体结构投影图和沿a轴方向的晶胞堆积投影图分别如图1和图2所示。
综合上述分析，确定所得晶体为右兰索拉唑甲胺盐化合物。
将上述实施例1中的溶剂改变为丙酮或四氢呋喃，也得到了核磁氢谱一致的右兰索拉唑甲胺盐化合物。
实施例2
5g右兰索拉唑溶于25mL乙二醇和3.5g25％甲胺水溶液的混合溶液中，于50℃加热使轻微回流，直至反应完全；反应液降温至10℃左右,析出白色针状结晶，过滤，水洗涤洗去乙二醇，烘干，得白色结晶4.92g，水分0.30％。将得到的结晶进行核磁氢谱分析，得到与图6所示一致的结果，显示为右兰索拉唑甲胺盐化合物。
将上述实施例2中的溶剂改变为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，也得到了与上述一致的右兰索拉唑甲胺盐化合物。
实施例3
5g右兰索拉唑悬浮于50mL甲苯和5g25％甲胺水溶液的两相混合溶液中，密闭反应于30℃剧烈搅拌2天，使反应完全；反应液降温至5℃，过滤所得的白色细针状结晶，烘干，得白色结晶性粉末5.05g，水分0.56％。将得到的结晶进行核磁氢谱分析，得到与图6所示一致的结果，显示为右兰索拉唑甲胺盐化合物。
将上述实施例3中的溶剂改变为乙酸乙酯，也得到了与上述一致的右兰索拉唑甲胺盐化合物。
实施例4
5g右兰索拉唑溶于50mL预先通甲胺气体达到饱和的甲醇溶液中，于40℃加热使轻微回流，直至反应完全；反应液缓慢降温至10℃以下，确保目测有晶体析出，然后加入20mL甲基叔丁基醚作为不良溶剂，搅拌使析出晶体完全；过滤，烘干，得白色针状结晶5.03g，水分0.13％。将得到的结晶进行核磁氢谱分析，得到与图6所示一致的结果，显示为右兰索拉唑甲胺盐化合物。
将上述实施例4中的不良溶剂改变为甲苯、乙醚或者水，也得到了与上述一致的右兰索拉唑甲胺盐化合物。
实施例5
5g右兰索拉唑加入50mL预先通甲胺气体达到饱和的乙酸乙酯溶液中，密闭于40℃加热反应，直至反应完全；反应液缓慢降温至室温以下，确保目测有晶体析出，然后加入20mL正己烷作为不良溶剂，搅拌使析出晶体完全；过滤，烘干，得白色针状结晶5.0g，水分0.23％。将得到的结晶进行核磁氢谱分析，得到与图6所示一致的结果，显示为右兰索拉唑甲胺盐化合物。
实施例6
5g右兰索拉唑悬浮于25mL5％甲胺水溶液中，半密闭加热回流反应，直至反应完全；降温至10℃以下，过滤所得的白色细针状结晶，烘干，得白色结晶性粉末5.05g，水分0.66％。将得到的结晶进行核磁氢谱分析，得到与图6所示一致的结果，显示为右兰索拉唑甲胺盐化合物。
实施例7
含有上述右兰索拉唑甲胺盐化合物的药物肠溶片剂的制备组分实例如表2所示：
表2
右兰索拉唑甲胺盐肠溶片处方：
原辅料名称 1000片用量(g)
右兰索拉唑甲胺盐 15
蔗糖 68
碳酸镁 10.8
低取代羟丙基纤维素 16
聚乙烯吡咯烷酮 9
硬脂酸镁 1.2
羟丙甲纤维素 7.3
丙烯酸树脂共聚物 25.7
枸橼酸三乙酯 2.8
实施例8
含有上述右兰索拉唑甲胺盐化合物的药物肠溶胶囊的制备组分实例如表3所示：
表3
右兰索拉唑甲胺盐肠溶胶囊处方：
原辅料名称 1000粒用量(g)
右兰索拉唑甲胺盐 30
蔗糖 65
碳酸镁 11
羟丙基纤维素 9
羟丙甲纤维素 7
丙烯酸树脂共聚物 24.5
枸橼酸三乙酯 2.7
滑石粉 5.7
微粉硅胶 0.15
相关数据的测定分析如下：
为了更好地证明本申请的右兰索拉唑甲胺盐的优越性能，我们将其与日本武田公司发明的Form I晶型进行对比实验。对照品Form I参考专利WO2000/78745(同族专利CN1150186C)制备，Form I为日本武田公司用于制剂制备的晶型，是现有公开报道较稳定的晶型。
1.右兰索拉唑甲胺盐的水溶解性对比测定：
参考中国药典2010年版二部凡例十五(2)溶解度测定方法，取上述实施例1的右兰索拉唑甲胺盐化合物与右兰索拉唑Form I对照品，分别研成细粉，各称取1g，于25℃±2℃加入100mL pH＝7的纯水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如不溶解，逐渐补加pH＝7的纯水，直至目测全部溶解为止。结果如表4所示。
表4
2.右兰索拉唑甲胺盐的化学稳定性比较测定：
取上述实施例1的右兰索拉唑甲胺盐化合物与右兰索拉唑Form I对照品若干放入40℃的恒温恒湿箱中，调节湿度为60％，放置30天，通过水分测定和HPLC法对这些产品的吸湿性和稳定性进行研究，结果如表5所示。
表5
上述结果显示，吸湿性方面，右兰索拉唑甲胺盐化合物和Form I类似，无吸湿性。稳定性方面在加速实验中显示甲胺盐化合物要比Form I更加稳定，特别是表现在有关物质的增加趋势方面。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充，或采用类似的方式替代，并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种右兰索拉唑甲胺盐化合物，其分子结构式下式所示：
2.根据权利要求1所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物，其单晶X-衍射显示属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数：a＝9.1754(2)b＝7.0688(5)c＝14.8167(3)α＝γ＝90.0°,β＝95.256(10)°,晶胞体积V＝956.96(3)晶胞内不对称单位数Z＝2。
3.根据权利要求1所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物，其特征在于，所述右兰索拉唑甲胺盐化合物的X-射线粉末衍射图中的晶面间角(2θ±0.2°)在5.9、11.8、19.7、20.8、30.22、32.7、38.7和44.9有特征峰。
4.根据权利要求1所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物，其特征在于，所述右兰索拉唑甲胺盐化合物的X-射线粉末衍射图如图3所示。
5.根据权利要求1所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物，其特征在于，所述右兰索拉唑甲胺盐化合物的DSC结果显示吸热峰的初始值为97±2℃，最大值为148±2℃。
6.根据权利要求1所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物，其特征在于，所述右兰索拉唑甲胺盐化合物的水分在1wt％以下。
7.一种制备如权利要求1～6任意一项所述右兰索拉唑甲胺盐化合物的方法，其特征在于，将右兰索拉唑与甲胺在有机溶剂或水中加热反应，冷却析晶或者加入一种不良溶剂析晶得所述化合物。
8.一种含权利要求1-6任一项所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含右兰索拉唑甲胺盐为活性成分，以及任一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.权利要求8所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物药物组合物在制备用于治疗或预防一种或者多种选自以下疾病类型的药物中的应用，所述疾病类型包括糜烂性食管炎、胃炎、十二指肠炎、反流性食管炎、消化性溃疡,十二指肠溃疡、非甾体类抗炎药引起的溃疡、应激性溃疡、非溃疡性消化不良、胃肠道出血、胃酸过多症、幽门螺旋杆菌感染疾病和炎症性疾病。
10.权利要求1-6任一项所述的右兰索拉唑甲胺盐化合物在制备用于治疗或预防一种或者多种选自以下疾病类型的药物中的应用，所述疾病类型包括糜烂性食管炎、胃炎、十二指肠炎、反流性食管炎、消化性溃疡,十二指肠溃疡、非甾体类抗炎药引起的溃疡、应激性溃疡、非溃疡性消化不良、胃肠道出血、胃酸过多症、幽门螺旋杆菌感染疾病和炎症性疾病。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2010079504A2 (en) * 2008-05-14 2010-07-15 Watson Pharma Private Limited Stable r(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
CN102875530A (zh) * 2011-07-15 2013-01-16 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法
CN102875532A (zh) * 2011-07-15 2013-01-16 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑异丙胺盐及其晶型和制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010079504A2 (en) * 2008-05-14 2010-07-15 Watson Pharma Private Limited Stable r(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
CN102875530A (zh) * 2011-07-15 2013-01-16 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑叔丁胺盐及其晶型和制备方法
CN102875532A (zh) * 2011-07-15 2013-01-16 上海睿智化学研究有限公司 一种(r)-兰索拉唑异丙胺盐及其晶型和制备方法

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