CN104127617A - 一种新的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，它是由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：胆南星15～20份、半夏15～20份、桂枝15～20份、茯苓10～20份、丹皮10～15份、芍药10～15份、桃仁10～15份。本发明药物组合物可以有效缓解痰瘀互结型卵巢囊肿的各种症状，治疗痰瘀互结型卵巢囊肿疾病，应用前景良好。

Description

一种新的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种新的药物组合物及其应用。

背景技术

卵巢囊肿(ovarian cysts，OC)指卵巢内部或表面生成肿块，肿块内的物质通常是液体，有时也可能是固体，或是液体与固体的混合。卵巢囊肿是最常见的妇科疾病，可发生于任何女性年龄，尤其多发于育龄期妇女。卵巢囊肿的发病机制有多个方面，主要是下丘脑-垂体-卵巢功能紊乱导致病理性地促性腺激素分泌，影响卵泡的产生、发育、释放等环节，最终形成卵巢囊肿。卵巢囊肿在中医属于“积聚”、“症瘕”和“肠覃”的范畴，其形成多因经期或产后六淫外邪入侵，七情损伤，房事不慎及饮食劳倦，以致正气虚弱，气血津液失调，久则脏腑失和，气滞血瘀，血脉受阻，痰湿凝结，久积成为卵巢囊肿。

痰瘀互结型卵巢囊肿主要表现是卵巢病变，血脂升高，血流变各指标升高，并伴有雌二醇含量的增多，中医认为痰瘀互结型卵巢囊肿主由外感湿热之邪以及情志内伤，致气滞、痰饮、瘀血停滞郁久化热而致。当今社会，生活节奏快，生活习惯不规律，心理压力大，造成痰瘀互结型卵巢囊肿发病率高，因此，开发新型痰瘀互结型卵巢囊肿药物具有重要的临床意义和社会价值。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种痰瘀互结型卵巢囊肿的药物及其制备方法。

本发明药物组合物，它是由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：

胆南星15～20份、半夏15～20份、桂枝15～20份、茯苓10～20份、丹皮10～15份、芍药10～15份、桃仁10～15份。

优选地，它是由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：胆南星20份、半夏15份、桂枝15份、茯苓10份、丹皮10份、芍药10份、桃仁10份。

本发明药物以前述的组合物为活性成分，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

所述制剂是丸剂、胶囊、口服液或片剂。

本发明还提供了一种制备前述的药物组合物的方法，包括如下步骤：

(1)按照前述配比取原料，混匀；

(2)加上药学或食品中可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

本发明还提供了前述药物组合物在制备治疗卵巢囊肿的药物中的用途。

优选地，所述卵巢囊肿是痰瘀互结型卵巢囊肿。

气行则血行，气滞则血瘀，气结则痰生。痰与瘀结，层层相因，凝聚成块，日以积大，便形成卵巢囊肿。本方中用胆南星化痰散结，半夏燥湿化痰，和胃健脾，茯苓益气养心，渗湿健脾，桂枝温阳通脉，助桃仁破血消症、丹皮活血散结，白芍调和气血。全方攻补兼施，调和气血，化瘀生新。一身气血流畅，痰瘀自消，即奏显效。

综上，本发明药物可以有效缓解痰瘀互结型卵巢囊肿的各种症状，治疗痰瘀互结型卵巢囊肿，与阳性药物桂枝茯苓丸相比，在给药剂量降低61％的情况下，治疗效果反而更佳，具有良好的临床应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1空白组卵巢HE染色×4；

图2模型组卵巢HE染色×4，A—卵泡内卵母细胞缺失；

图3模型组卵巢HE染色×4，A—卵泡内卵母细胞缺失，颗粒细胞层减少；B—完全黄体化的卵泡；C—有卵母细胞的卵泡；

图4加味桂枝茯苓丸组卵巢HE染色×4，C—有卵母细胞的卵泡；D—早期发育的小卵泡。

图5桂枝茯苓丸组卵巢HE染色×4，A—卵泡内卵母细胞缺失；B—完全黄体化的卵泡；C—有卵母细胞的卵泡；D—早期发育的小卵泡。

具体实施方式

实施例1本发明药物的制备

取原料药：胆南星20g、半夏15g、桂枝15g、茯苓10g、丹皮10g、芍药10g、桃仁10g；加水煎煮，浓缩，制备成口服液。

实施例2本发明药物的制备

取原料药：胆南星15g、半夏20g、桂枝20g、茯苓20g、丹皮15g、芍药15g、桃仁15g；加水煎煮，浓缩，加入适量糊精、可溶性淀粉，制粒后，压片，即得片剂。

实施例3本发明药物的制备

取原料药：胆南星17g、半夏17g、桂枝17g、茯苓15g、丹皮12g、芍药12g、桃仁12g；加入70％乙醇回流提取，提取液浓缩成清膏，加入常用辅料，制粒，装胶囊，得胶囊剂。

以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：

实验例1用本发明药物治疗痰瘀互结型卵巢囊肿

1材料与方法

1.1实验动物

健康SD清洁雌性未孕大鼠，体重150±10g。由四川大学实验动物中心提供(动物合格证号：SCXK川2008-24)，适应性喂养1周后备用。

1.2主要试剂

苯甲酸雌二醇注射液，苯甲酸雌二醇的浓度为5mg/ml(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020529)；橄榄油(成都市科龙化工制剂厂)；胆固醇(上海伯奥生物科技有限公司)；药用吐温-80(南京威尔化工有限公司)；快速改良巴氏染液(南京建成科技有限公司)；雌二醇EISA试剂盒(上海晶研生物科技有限公司)；总胆固醇(CHO)试剂盒、甘油三酯(TG)试剂盒、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)试剂盒及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)试剂盒，均由北京北化康泰临床试剂有限公司提供。

取胆固醇20g、胆酸钠3g、动物油脂35g、丙二醇20ml、吐温-8010ml，加蒸馏水至100ml，混匀，配制成为高脂乳，备用。

用橄榄油稀释苯甲酸雌二醇注射液，苯甲酸雌二醇注射液与橄榄油的比例为3:1(v/v)，得浓度为3.75mg/ml的苯甲酸雌二醇溶液，备用。

本发明药物：取胆南星20g、半夏15g、桂枝15g、茯苓10g、丹皮10g、芍药10g、桃仁10g，加水煎煮，浓缩，得生药含量2.0g/ml的浓缩液，临用时现配制成生药含量为0.778g/ml的溶液备用。

桂枝茯苓丸：成药：国药准字Z14020280，由亚宝药业大同制药有限公司生产，由原料药桂枝、茯苓、丹皮、芍药、桃仁制备而成，5味原料药的用量相同，配制成生药含量为0.2g/ml的溶液备用。

1.3主要仪器

切片机(Leica有限公司)；ZPJ-1展片机(天津天利航空机有限公司)；101-2A型电热鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司)；Biotek酶标仪(Gene Company有限公司)；D系列全自动生化仪(Sinnowa有限公司)；BX41正置荧光显微镜(Olympus有限公司)。

1.4造模与给药

将SD大鼠按照体重随机分成空白对照组、模型组、本发明药物组和桂枝茯苓丸组，每组10只。

空白对照组不做处理。其余组在大鼠的发情期，皮下注射苯甲酸雌二醇溶液，注射剂量为1.5ml/100g，在第5天，10天，15天时各加注1次；从第1次注射苯甲酸雌二醇溶液当天开始，每天按大鼠体重灌胃高脂乳，灌胃剂量为1ml/100g，总共造模20天。

本发明药物组和桂枝茯苓丸组：在造模第13天开始分别灌胃本发明药物和桂枝茯苓丸，1ml/100g，每天1次，直到造模结束。

造模给药第20天，股静脉取全血3ml检测血流变学，另取3ml离心得血清用试剂盒采用D系列全自动生化仪测定CHO、TG、LDL-C、HDL-C；取血清E2试剂盒采用Biotek酶标仪测定E2含量；剖取双侧卵巢称重并计算脏器系数，用排水法测定体积；取左侧卵巢，匀浆，离心取上清，用E2试剂盒采用Biotek酶标仪测定E2含量；留存右侧卵巢，固定、脱水、石腊包埋、切片、HE染色观察卵巢组织病理学变化。

1.5统计学方法

采用SPSS13.0统计软件包进行分析，正态分布计量资料数据以均数±标准差(x±s)表示。各组间采用单因素方差分析，检验标准以P<0.05为有显著性差异，P<0.01及P<0.001为有极显著性差异。

2结果

2.1卵巢组织HE染色结果

如图1所示，空白组卵巢内见各期发育阶段的卵泡，未见明显病变。

如图2～3所示，模型组卵巢多出现典型的卵巢囊肿病变特征：较多早期发育的小卵泡和闭锁卵泡，囊状扩张卵泡明显增加，各种发育阶段卵泡减少，颗粒细胞层减少至2-3层，一些大的囊状卵泡几乎没有颗粒细胞，卵泡膜增厚；卵泡内卵母细胞缺失，放射冠消失；间质细胞明显增生，很多外覆卵泡的卵泡内膜黄素化，卵巢间质有时可见黄素化间质细胞。

如图4～5所示，与模型组相比，桂枝茯苓丸组与本发明药物组卵巢各种发育阶段卵泡有所增加，且卵泡内卵母细胞基本上没丢失。

实验结果说明，本发明药物可以缓解卵巢囊肿的病变特征。

2.2卵巢脏器系数

卵巢脏器系数和卵巢体积的检测结果见下表1：

表1 各组大鼠卵巢脏器系数及体积的比较(n＝10)

注:与空白组比较,^**P<0.01，^***P<0.001；与模型组比较,^##P<0.01；与桂枝茯苓丸比较，△P<0.05

与空白组比较，模型组卵巢脏器系数明显升高，体积也明显增大，差异极显著，说明模型组卵巢出现病变(P<0.01，P<0.001)。

与模型组比较，桂枝茯苓丸组组卵巢脏器系数明显降低，但是卵巢体积无明显变化。

与模型组比较，本发明药物组卵巢脏器系数明显降低，体积明显减小，且均有极显著性差异(P<0.01)。

与桂枝茯苓丸组比较，本发明药物脏器系数显著降低(P<0.05)。

实验结果说明，本发明药物可以有效降低大鼠的卵巢脏器系数，缩小卵巢体积，缓解卵巢囊肿的病变特征，效果显著优于桂枝茯苓丸。

2.3血液流变学

结果见下表2：

表2 各组大鼠血液流变学水平变化的比较(n＝10)

注:与空白组比较,^*P<05，^**P<0.01，^***P<0.001；与模型组比较,^#P<0.05，^#P<0.01；与桂枝茯苓丸比较，△P<0.05

与空白对照组比较，模型组全血黏度及红细胞凝集指数均有明显升高，有显著性或极显著性差异，说明模型组的血液流变学指数升高，血液流动性降低，粘滞性、凝固性增强(P<0.05，P<0.001)。

与模型组比较，经桂枝茯苓丸治疗后，全血粘度降低，但红细胞凝集指数无明显降低。

与模型组相比，本发明药物治疗后各指标明显降低，且差异有显著性或极显著性差异(P<0.05，P<0.01)。

与桂枝茯苓丸组比较，本发明药物组在给药量大幅度降低的情况下，全血粘度还显著降低(P<0.05)。

实验结果说明，本发明药物可以有效降低大鼠的全血粘度和红细胞凝集指数，提高血液流动性降低，降低血液粘滞性、凝固性，效果显著优于桂枝茯苓丸。

2.4血脂指标

结果见下表3：

表3 各组大鼠血脂水平变化的比较(n＝10)

注:^*与空白组比较,^*P<0.05，^**P<0.01；与模型组比较,^#P<0.05，^##P<0.01；与桂枝茯苓丸比较，△P<0.05,△△P<0.001

与空白对照组比较，模型组大鼠HDL-C、LDL-C、CHO及TG水平明显升高，差异有显著性或极显著性差异，说明模型组的血脂显著升高(P<0.05或P<0.01)。

与模型组比较，经桂枝茯苓丸治疗后，HDL-C和TG水平显著降低，而LDL-C和CHO水平则无明显降低。

与模型组相比，本发明药物治疗后，HDL-C、LDL-C、CHO及TG水平均明显下降，且差异有显著性或极显著性差异(P<0.05或P<0.001)。

与桂枝茯苓丸组比较，本发明药物组在给药量大幅度降低的情况下，血脂水平显著降低(P<0.05或P<0.001)。

实验结果说明，本发明药物可以有效降低大鼠的血脂水平，效果显著优于桂枝茯苓丸。

2.5雌二醇含量

结果见下表4：

表4 各组大鼠E2水平变化的比较(n＝10)

组别	给药量	血清E2(pg/ml)	卵巢组织E2(pg/ml)
				空白对照组		63.01±7.58	52.17±1.81
模型组		82.06±2.896***	56.74±0.68***
				本发明药物组	1.167g/100g	77.29±1.65#	50.08±0.36##
桂枝茯苓丸组	3g/100g	80.12±4.55△	55.78±1.48△

注:与空白组比较，^***P<0.001；与模型组比较，^#P<0.05，^##P<0.01；与桂枝茯苓丸比较，△P<0.05

与空白对照组比较，模型组卵巢及血清中雌二醇含量明显增高，且差异有显著性或极显著性差异(P<0.05，P<0.01或P<0.001)。

与模型组比较，经桂枝茯苓丸治疗后，卵巢及血清中雌二醇含量未明显下降。

与模型组相比，本发明药物治疗后，卵巢及血清中雌二醇含量明显下降，且差异有显著性或极显著性差异(P<0.05或P<0.01)。

与桂枝茯苓丸组比较，本发明药物组在给药量大幅度降低的情况下，雌二醇水平显著降低(P<0.05)。

实验结果说明，本发明药物可以有效降低大鼠的雌二醇含量，效果显著优于桂枝茯苓丸。

本发明方法造成大鼠出现典型的卵巢囊肿病变特征，血液流变学指数升高、血脂升高、雌二醇含量增加，出现了痰淤互结型卵巢囊肿的临床表现，成功建立了痰淤互结型卵巢囊肿动物模型，本发明药物可以有效缓解痰淤互结型卵巢囊肿的前述各种症状，说明其可以有效治疗痰淤互结型卵巢囊肿。同时，与阳性药物桂枝茯苓丸相比，在给药剂量降低61％的情况下，治疗效果反而更佳，有显著性差异(P<0.05)。

综上，本发明药物可以有效缓解痰瘀互结型卵巢囊肿的各种症状，治疗痰瘀互结型卵巢囊肿，具有良好的临床应用前景。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于：它是由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：

胆南星15～20份、半夏15～20份、桂枝15～20份、茯苓10～20份、丹皮10～15份、芍药10～15份、桃仁10～15份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料制备而成的制剂：

胆南星20份、半夏15份、桂枝15份、茯苓10份、丹皮10份、芍药10份、桃仁10份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：它以权利要求1或2所述的组合物为活性成分，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂是丸剂、胶囊、口服液或片剂。

5.一种制备权利要求1～4任意一项所述的药物组合物的方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)按照权利要求1或2所述配比取原料，混匀；

(2)加上药学上可接受的辅料或辅助性成分，制备成制剂。

6.权利要求1～4任意一项所述的药物组合物在制备治疗卵巢囊肿的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述卵巢囊肿是痰瘀互结型卵巢囊肿。