CN104117346A - 一种键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相，特征结构单元为：
Description
技术领域
本发明涉及高效液相色谱手性固定相，具体涉及一种键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相及其制备方法。
背景技术
近年来，各类旋光性化合物的制备、合成、性能和外消旋体的手性拆分方面的研究相当活跃，己成为国内外许多研究工作者和工艺开发者致力研究的热点。而利用高效液相色谱手性固定相(CSPs)直接拆分手性化合物备受重视，尤其在不对称合成、不对称催化及外消旋药物的研究中起着非常重要的作用。
多糖类手性固定相是高效液相色谱手性固定相的一种，其应用广、柱效高，并且有良好的稳定性，手性空腔适用于许多光学异构体。Okmoto小组继CTA-CSPs以后，成功地开发了一系列用作CSPs的纤维素和直链淀粉衍生物，并由日本Diacel公司商品化。目前，有90%的手性化合物可以在多糖类CSPs上得到拆分。
对于世界多糖类手性固定相市场来看，日本Diacel公司独占64%的市场份额，而中国多糖类手性固定相市场份额日本Diacel公司却达到了90%。其接近垄断的地位决定了高昂的价格和利润，极大的限制了我国在医药，不对称合成，生物化学等方面的研发和发展，打破外国品牌的垄断和技术壁垒，创立拥有自主知识产权的国内品牌已经刻不容缓。
目前日本Diacel公司的主流产品以硅胶基质多糖类涂覆手性柱为主，这种产品的缺点非常明显，一方面对于流动相的选择性有极大的限制，如四氢呋喃，三氯甲烷等常用的手性流动相添加剂都不能使用；另一方面硅胶在碱性条件下的不稳定性，以及表面残存硅羟基都对在碱性条件下的手性拆分造成极大的影响。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相，具有选择性好，柱效高的特点。
本发明的另一个目的是提供一种上述键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相，特征结构单元为：
其中：n=200。
本发明还提供了一种上述键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步：将聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶加入浓盐酸和水中，第一次加热回流，冷却，静置，倾出酸液，用水洗数次至呈中性为止；干燥后加入甲苯和三乙氧基硅烷，第二次加热回流，加入过量的三甲基氯硅烷反应；
第二步，微晶纤维素加入吡啶中，然后加入三苯基氯甲烷，第一次加热回流，再加入过量的3,5-二甲基苯基异氰酸酯，第二次加热回流，进行后处理；
第三步，取第二步的产物溶于THF中，并加入第一步的产物，蒸除THF后将反应混合物加入甲苯和吡啶的混合溶液中，加热条件下加入键合试剂进行反应，反应完成后冷却，分别用甲醇和THF洗涤产物，真空干燥后得到键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相。
优选地，所述第一步的第一次加热回流的温度为90℃，时间为4h。
优选地，所述第一步的三乙氧基硅烷与聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶的质量比为1:10。
优选地，所述第一步的第二次加热回流的温度为100～110℃，时间为24h。
优选地，所述第一步通过加入三甲基氯硅烷的量控制聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶为基质表面的氨丙基数量为0.4～0.8μmol/m2。
优选地，所述第二步加入的微晶纤维素与吡啶的比例为1:20g/mL。
优选地，所述第二步加入的微晶纤维素与三苯基氯甲烷的质量比为1～30:3。
优选地，所述第二步中第一次加热回流和第二次加热回流的温度均为80～100℃，时间均为24h。
优选地，所述第二步中的后处理包括以下步骤：冷却后倒入含10%盐酸的甲醇溶液中，室温下搅拌24h，过滤并用甲醇洗涤，50℃下真空干燥12h。
优选地，所述第三步中加入的第二步的产物和第一步的产物的质量比为4:1。
优选地，所述第三步中加热的温度为80～100℃。
优选地，所述第三步中加入的键合试剂为六亚甲基二异氰酸酯，所述反应混合物与键合试剂的质量比为25～500:1。
优选地，所述第三步中加入键合试剂进行反应的时间为5h。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和有益效果：
1、本发明的方法通过控制键合试剂六亚甲基二异氰酸酯的量，实现了纤维素空间螺旋结构的完整性，从实现了优异的手性选择性。
2、本发明通过封尾技术、试剂量的配比控制了键合臂的数量，实现该固定相在强溶剂（如四氢呋喃）下的稳定性，同时保证完美纤维素空间螺旋结构和优异的手性选择性。
3、本发明通过使用聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶为基质，保证了该固定相在碱性条件的稳定性。
4、本发明的产品通过实验证明对手性化合物选择性好，柱效高，并在碱性条件pH为11的长时间使用下仍能保持良好的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
1、10g聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶加入300mL体积比为1:1的浓盐酸和水中，电磁搅拌下，油浴90℃加热回流4h，冷却，静置，倾出酸液，用水洗数次至呈中性为止；干燥后加入70mL甲苯和1g三乙氧基硅烷，100℃反应24h后，加入15mL三甲基氯硅烷，从而控制聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶为基质表面的氨丙基数量为0.8μmol/m2。
2、1g微晶纤维素悬浮于20mL的吡啶（新干燥）中，加入0.2g三苯基氯甲烷，在80℃下反应24h，再与3.5mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯在80℃下继续反应24h。冷却后倒入300mL含10%盐酸的甲醇溶液中，室温下搅拌24h，过滤并用甲醇洗涤，50℃下真空干燥12h。
3、取步骤2产物4g溶于30mL THF中，并加入步骤1产物1g，搅拌微热缓慢蒸除THF，然后将该产物加入新干燥的甲苯和吡啶混合溶液中，于温度为80℃下加入0.02g的键合试剂六亚甲基二异氰酸酯反应5h，冷却后，分别用甲醇和THF洗涤产物，真空干燥后得到键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相。
4、将步骤3产物在40MPa下匀浆法装柱，柱管规格为4.6×150(mm)不锈钢柱管。
实施例2
1、10g聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶加入300mL体积比为1:1的浓盐酸和水中，电磁搅拌下，油浴90℃加热回流4h，冷却，静置，倾出酸液，用水洗数次至呈中性为止。干燥后加入70mL甲苯和25g三乙氧基硅烷，105℃反应24h。加入15mL三甲基氯硅烷，从而控制聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶为基质表面的氨丙基数量为0.6μmol/m2。
2、1g微晶纤维素悬浮于20mL的吡啶（新干燥）中，与3g三苯基氯甲烷在80℃下反应24h，再与3mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯在90℃下继续反应24h。冷却后倒入300mL含10%盐酸的甲醇溶液中，室温下搅拌24h，过滤并用甲醇洗涤，50℃下真空干燥12h。
3、取步骤2产物4g溶于THF（30mL）中，并加入步骤1产物1g，搅拌微热缓慢蒸除THF，然后将该产物加入新干燥的甲苯和吡啶混合溶液中，于90℃下加入0.2g的键合试剂六亚甲基二异氰酸酯反应5h，冷却后，分别用甲醇，THF洗涤产物，真空干燥后得到键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相。
4、将步骤三产物在40MPa下匀浆法装柱，柱管规格为4.6×150(mm)不锈钢柱管。
实施例3
1、10g聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶加入300mL体积比为1:1的浓盐酸和水中，电磁搅拌下，油浴90℃加热回流4h，冷却，静置，倾出酸液，用水洗数次至呈中性为止。干燥后加入70mL甲苯和0.5g三乙氧基硅烷，110℃反应24h。加入15mL三甲基氯硅烷，从而控制聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶为基质表面的氨丙基数量为0.4μmol/m2。
2、1g微晶纤维素悬浮于20mL的吡啶（新干燥）中，与0.1g三苯基氯甲烷在100℃下反应24h，再与3mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯在100℃下继续反应24h。冷却后倒入300mL含10%盐酸的甲醇溶液中，室温下搅拌24h，过滤并用甲醇洗涤，50℃下真空干燥12h。
3、取步骤2产物4g溶于THF（30mL）中，并加入步骤1产物1g，搅拌微热缓慢蒸除THF，然后将该产物加入新干燥的甲苯和吡啶混合溶液中，于100℃下加入0.01g的键合试剂六亚甲基二异氰酸酯反应5h，冷却后，分别用甲醇，THF洗涤产物，真空干燥后得到键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相。
4、将步骤三产物在40MPa下匀浆法装柱，柱管规格为4.6×150(mm)不锈钢柱管。
实施例4
将实施例1中制得4.6×150(mm)不锈钢柱在pH为11的三乙胺流动相体系以0.5mL/min的流速下冲洗2000分钟。
比较例1
1、10g普通球形硅胶加入300mL体积比为1:1的浓盐酸和水中，电磁搅拌下，油浴90℃加热回流4h，冷却，静置，倾出酸液，用水洗数次至呈中性为止。干燥后加入70mL甲苯和1g三乙氧基硅烷，100℃反应24h后，加入15mL三甲基氯硅烷，从而控制聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶为基质表面的氨丙基数量为0.8μmol/m2。
2、1g微晶纤维素悬浮于20mL的吡啶（新干燥）中，与0.2g三苯基氯甲烷在80℃下反应24h，再与3.5mL3,5-二甲基苯基异氰酸酯在80～100℃下继续反应24h。冷却后倒入300mL含10%盐酸的甲醇溶液中，室温下搅拌24h，过滤并用甲醇洗涤，50℃下真空干燥12h。
3、取步骤2产物4g溶于THF（30mL）中，并加入步骤1产物1g，搅拌微热缓慢蒸除THF，然后将该产物加入新干燥的甲苯和吡啶混合溶液中，于80～100℃下加入0.02g的键合试剂六亚甲基二异氰酸酯反应5h，冷却后，分别用甲醇，THF洗涤产物，真空干燥后得到键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相。
4、将步骤三产物在40MPa下匀浆法装柱，柱管规格为4.6×150(mm)不锈钢柱管。
在下列条件下进行高效液相色谱表征测试的结果如表1所示：
流动相条件：正己烷：异丙醇90:10；
检测波长：254nm；
流速：0.5mL/min；
样品：反二苯基环氧乙烷。
表1
从表1中可以看出，采用本发明的固定相分离度和柱效都有很大提高，尤其与传统硅胶基质相比在耐碱性上有很大的提高。在碱性条件的冲洗下与比较例1普通硅胶手性固定相相比，本发明的固定相非常稳定能保持手性样品的分离度和高柱效。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相，其特征在于，特征结构单元为：
其中：n=200。
2.一种权利要求1所述的键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶加入浓盐酸和水中，第一次加热回流，冷却，静置，倾出酸液，用水洗数次至呈中性为止；干燥后加入甲苯和三乙氧基硅烷，第二次加热回流，加入过量的三甲基氯硅烷反应；
第二步，微晶纤维素加入吡啶中，然后加入三苯基氯甲烷，第一次加热回流，再加入过量的3,5-二甲基苯基异氰酸酯，第二次加热回流，进行后处理；
第三步，取第二步的产物溶于THF中，并加入第一步的产物，蒸除THF后将反应混合物加入甲苯和吡啶的混合溶液中，加热条件下加入键合试剂进行反应，反应完成后冷却，分别用甲醇和THF洗涤产物，真空干燥后得到键合纤维素3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯固定相。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一步的第一次加热回流的温度为90℃，时间为4h；
所述第一步的三乙氧基硅烷与聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶的质量比为1:10；
所述第一步的第二次加热回流的温度为100～110℃，时间为24h。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述第一步通过加入三甲基氯硅烷的量控制聚（苯乙基-二乙烯基苯）包覆硅胶为基质表面的氨丙基数量为0.4～0.8μmol/m2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二步加入的微晶纤维素与吡啶的比例为1:20g/mL；
所述第二步加入的微晶纤维素与三苯基氯甲烷的质量比为1～30:3；
所述第二步中第一次加热回流和第二次加热回流的温度均为80～100℃，时间均为24h。
6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述第二步中的后处理包括以下步骤：冷却后倒入含10%盐酸的甲醇溶液中，室温下搅拌24h，过滤并用甲醇洗涤，50℃下真空干燥12h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第三步中加入的第二步的产物和第一步的产物的质量比为4:1。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第三步中加热的温度为80～100℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第三步中加入的键合试剂为六亚甲基二异氰酸酯，所述反应混合物与键合试剂的质量比为25～500:1。
10.根据权利要求2、7～9任一所述的制备方法，其特征在于，所述第三步中加入键合试剂进行反应的时间为5h。
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| PB01 | Publication | ||
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