CN104098778A - 直接磺化法制备磺化丝素蛋白 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丝素蛋白的磺化改性方法及磺化丝素蛋白抗凝血性能的工艺筛选，属生物(医用)材料领域。主要涉及天然蚕丝经碱(0.5％(wt％)Na2CO3水溶液)煮沸脱胶、蒸馏水漂洗、再在50℃的条件下烘干丝素蛋白纤维，然后把干燥后的丝素蛋白与氯磺酸进行反应。历经正交法优化磺化工艺的各步骤，制备出对应的磺化改性丝素蛋白溶液，经氢氧化钠溶液中和成中性溶液后、冷却至常温、移入透析袋透析72hr、旋转蒸发浓缩后、再冷冻干燥制得磺化改性丝素蛋白粉。优化后的磺化工艺既降低了氯磺酸的用量，又提高了磺化丝素蛋白的抗凝血性能，而且其可重复性好、产品纯净、组成稳定。
Description
技术领域：
丝素蛋白及磺化丝素蛋白属于天然高分子及其改性材料范围，也是常用的一种生物材料。
背景技术：
通过查阅文献知晓磺化丝素蛋白具有抗凝血的性能，但在具体的重复实验中，发现此工艺的磺化效率并不高。于是尝试减少吡啶有机溶剂来提高磺酸的使用效率，并得到了直接磺化法的优化工艺参数及较纯净的磺化丝素蛋白产品。
发明内容：
氯磺酸是所有无机酸中磺化效率最高的一种。在此，使用氯磺酸对丝素蛋白进行磺化改性，对磺化改性工艺的各参数采用正交法进行优化，寻找到了一种能明显提高磺化丝素蛋白抗凝效果的制备工艺参数。采用该工艺直接制备的磺化丝素蛋白，既降低了丝素蛋白的分子量又提高了丝素蛋白的抗凝血性能，及产品的可控性。
具体实施方式：
磺化反应的温度、浓度及反应时间等工艺参数如下：
浓度配比注释：1g丝素蛋白分别对应5、10、15ml氯磺酸的用量；
温度条件：0、25、50℃；
时间条件：5、10、15hr；
用天平称取1.20g经脱胶的干燥丝素蛋白纤维，置入100ml的圆形单口烧瓶中，并用玻棒把丝素蛋白压至瓶底，再滴加6ml(见正交表)的氯磺酸溶液，旋转烧瓶使丝素蛋白被氯磺酸完全浸润，而后把烧瓶用真空旋塞通往装有CaCl2干燥剂的干燥塔以除去丝素蛋白上丝氨酸、酪氨酸上羟基(-OH) 与氯磺酸反应所生成的水分，并置于50℃(见正交表)的油浴中，恒温磺化反应15小时(见正交表)。随后，缓慢、逐滴滴加5M的NaOH溶液(20gNaOH固体溶解于100ml容量瓶中即可配制)约36ml(1ml氯磺酸约消耗6ml5MNaOH溶液)，使之与残余的氯磺酸反应，直至反应溶液呈中性为止(同时也终止了氯磺酸对丝素蛋白的磺化改性)。待反应溶液冷却至常温后，用漏斗转移入留有足够膨胀空间的透析袋(34mm宽，500mm长)中，再把透析袋放入带蒸馏水及搅拌子的烧杯中搅拌透析72小时，以去除反应过程中产生的无机离子。
通常24hr内透析袋会膨胀到最大体积，之后定时置换透析蒸馏水，直至透析液中的无机离子溶出竭尽为止(约72小时)。
最后把透析袋中留下的磺化丝素蛋白溶液用旋转蒸发器(0.08MPa的真空度，50℃的水浴锅中)浓缩约3hr后，置于10cm的培养皿中(高度约5mm)，用冰箱预冷冻成冰块后，再置入冷冻干燥器冷冻干燥，得到所要的磺化丝素蛋白粉末(约0.12g)。
进行APTT(活化部分凝血活酶时间)试验：
分别取9种磺化改性丝素蛋白及丝素蛋白(对比样)冻干样品(共10个品种)各2mg，分别溶解于2ml的蒸馏水中形成浓度为1mg/ml的溶液；吸取各磺化改性丝素蛋白溶液300μl，与300μl的PPP(贫血小板血浆)混合均匀，置于24孔培养板的对应孔内，放置在37℃的水浴锅中孵化30分钟；再分别移取60μl混合液加入到ACL200自动凝血仪的样品杯中(2号杯放APTT试剂，3号杯放氯化钙试剂)；点击APTT测试模式，测得各改性工艺样品溶液的APTT(一次可测18个样品)、并记录、分析如下：
氯磺酸磺化改性丝素蛋白正交实验表及APTT测试结果如下：
可见，未使用吡啶溶剂，反应未在冰浴条件下进行的7号工艺(温度为50℃，浓度配比为5ml氯磺酸/g丝素蛋白，反应时间为15小时)制得的磺化丝素蛋白，其APTT数值也得到了明显的提高。
附有丝素蛋白及9种磺化工艺制备的磺化丝素蛋白在剂量为10、100、300μg时的APTT测量值的柱状图(见附图：丝素蛋白与9种磺化工艺磺化丝素蛋白APTT对比图)。图中Platelet-poor Plasma(贫血小板血浆)；Silk Fibroin(丝素蛋白)；Sulfated Silk Fibroin(磺化丝素蛋白)；APTT(活化部分凝血活酶时间)。
Claims (2)
1.日本农科院Tamada在冰浴条件下把氯磺酸滴加入脱胶丝素蛋白的吡啶溶液中以对丝素蛋白进行磺化改性，其间氯磺酸会使吡啶溶剂变成吡啶盐，降低了氯磺酸的磺化效率；另外，还增加了有机溶剂的使用与回收；本发明的特征是直接使用氯磺酸与干燥丝素蛋白纤维反应，未使用吡啶溶剂，反应也不需在冰浴条件下进行；该反应过程既能降低丝素蛋白的分子量((Mw)约为5300)，又能对丝素蛋白进行磺化改性，增强丝素蛋白的抗凝性能。
2.本发明应用了正交法优化了磺化工艺中的温度条件、氯磺酸与丝素蛋白的投料配比及反应时间等参数；使之在减少氯磺酸用量的同时，以提高反应温度及时间来到达磺化丝素蛋白最佳的抗凝效果；如：浓度配比为5ml氯磺酸/g丝素蛋白，温度为50℃，反应时间为15小时，制得的磺化丝素蛋白，其300μg样品的APTT(活化部分凝血活酶时间)数值可由改性前的50s提高到110s，并且进一步提高磺化丝素蛋白的用量最终还可使血浆不凝。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Inventor after: Wu Jianrong Inventor after: Wu Wenhao Inventor after: Wang Jin Inventor after: Huang Nan Inventor before: Wu Jianrong |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Effective date of registration: 20151104 Address after: 610031 Sichuan City, Chengdu Province, No. two North Ring Road, No. 111 Patentee after: Southwest Jiaotong University Address before: 610041 Sichuan city of Chengdu province high tech Zone Xing Rong Lane 1 Building 2 unit 1 No. 3 Patentee before: Wu Jianrong |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20151125 Termination date: 20170513 |