CN104095818A - 右旋糖酐铁颗粒及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

右旋糖酐铁颗粒的制备工艺，按下列步骤制备：配料：右旋糖酐铁250克、乳糖12000克、糊精7000克、聚维酮k30 50克、阿司帕坦25克；步骤：右旋糖酐铁、乳糖、糊精、聚维酮k30、阿司帕坦分别过80目筛备用，按处方量称取辅料与主药，混和均匀。加黏合剂制软材，16目筛制粒，60℃干燥。12目筛整粒测定颗粒含量，确定袋重，装袋。传统的右旋糖酐铁片的制备工艺需要制成颗粒后压片，生产周期长，生产成本高，而本发明的工艺直接制成颗粒剂不需要压片，缩短生产周期且工艺简单。加入矫味剂，改善了口味，提高患者服药的顺应性以满足医疗需要。

Description

右旋糖酐铁颗粒及其制备工艺

技术领域

本发明涉及颗粒剂技术领域，尤其涉及一种含右旋糖酐铁的颗粒及其制备工艺

背景技术

本品是右旋糖酐和铁的络合物，为可溶性铁。右旋糖酐铁在小肠粘膜和结肠被右旋糖酐分解，元素铁被机体吸收利用。由于本品能影响乙酰辅酶A、琥珀酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶，细胞色素还原酶的活性，并参与血红蛋白、细胞素合成，故具有明显的促进造血干细胞核分裂作用，从而促进血红蛋白的合成。铁是红细胞中血红蛋白的组成元素。缺铁时，红细胞合成血红蛋白量减少，致使红细胞体积变小，携氧能力下降，形成缺铁性贫血。口服本品可补充铁元素，纠正缺铁性贫血。据国家最新调查研究表明：缺铁性贫血在我国儿童的比率非常高，是一种常被家长疏忽了的常见病。1岁以下婴儿患病率为22-31％；1～3岁幼儿为14～29％：3～6岁学龄前儿童为7～26％。即使在发达的欧美国家儿童的患病率也达到5％左右。但由于在患病初期以及轻度贫血时(现在大多数患儿都是轻度)，从外观和行为表现上没有什么明显的症状，因而很容易被家长忽略。经常是在做体检化验或是贫血程度较重时才被发现，然而缺铁性贫血对儿童的生长发育影响很大，长期贫血的孩子会个子矮小、体力差，智力和情绪也会受影响，因此专家提醒家长们要充分给予关注。6岁以下儿童每100毫升血液中血色素的含量应为11克，低于11克者为贫血。

成人也会因食物结构不合理(如素食等)、经血过多、妊娠、频繁供血、长期超运动量训练、长期服用阿司匹林、慢性胃肠道疾病引起的铁吸收障碍(胃大部切除术后、胃肠功能紊乱、不明原因的腹泻、慢性肠炎等)和铁丢失过多(胃肠道失血、痔疮、胃十二指肠溃疡、胃肠道肿瘤、寄生虫感染、食道或胃底静脉曲张破裂等)造成缺铁性贫血。

口服硫酸亚铁早已广泛应用于临床治疗缺铁性贫血，但因为硫酸亚铁对上消化道刺激较大致使一些患者因出现上消化道反应症状不能坚持治疗，从而延误了病情，未被吸收的铁到达结肠和直肠后，因该部位不能吸收铁剂，易造成便秘。近来研究表明，有机高价铁(三价铁)复合物同样能被肠道吸收，其生物利用度不低于硫酸亚铁(二价铁)，临床治疗结果显示治疗效果更佳且副作用少。临床试验表明右旋糖酐铁在治疗缺铁性贫血的治愈率和总有效率均明显高于硫酸亚铁组，而且起效快副反应少。右旋糖酐铁片口服后在胃肠内溶解，经肠黏膜右旋糖酐酶作用分解为右旋糖酐铁和游离铁，游离铁在肠道通过被动和主动两种途径吸收入血液，与转铁蛋白结合后进入血循环，被造血组织摄取利用。铁吸收后也可以铁蛋白或含铁血黄素形式储存于肝、脾、骨髓及其它网状内皮组织，余量经肾脏排出。

健康志愿者20名，随机双交叉单剂量口服右旋糖酐铁分散片和右旋糖酐铁片，剂量分别为100mg，剂间间隔2周。于服药后36h内多点抽取静脉血；用原子吸收分光光度法测定血浆中铁浓度。用3p97药代动力学程序计算相对生物利用度和评价生物等效性。结果：单剂量口服分散片和片剂后血浆中铁Cmax分别为(1.609±0.256)mg/L和(1.576±0.196)mg/L；Tmax分别为(3.800±0.616)h和(4.200±0.523)h；AUC_(0-36)分别为(16.056±4.874)(mg·h)/L和(15.518±4.162)(mg·h)/L；AUC_(0-inf)分别为(17.235±5.061)(mg·h)/L和(16.522±4.246)(mg·h)/L；分散片与片剂人体相对生物利用度为(104.1±19.8)％。^[1]

铁剂主要在十二指肠及空肠近端吸收。实验研究证实，有机高价铁(三价铁)复合物能被肠道吸收，而且其生物利用度不低于亚铁。右旋糖酐铁片口服后在胃肠内溶解，经肠黏膜右旋糖酐酶作用分解为右旋糖酐铁和游离铁，游离铁在肠道通过被动和主动两种途径吸收入血液，与转铁蛋白结合后进入血循环，被造血组织摄取利用。铁吸收后也可以铁蛋白或含铁血黄素形式储存于肝、脾、骨髓及其它网状内皮组织，余量经肾脏排出。

在儿童缺铁性贫血中的治疗效果

赖四海等根据全国小儿血液病学术会议制定的小儿IDA的诊断标准，对3个幼儿园筛查出IDA儿童186名，年龄在4-6岁，患儿中男80例，女106例，男∶女＝1∶1.13，并在各幼儿园随即分为1、2、3个编号组，1组：硫酸亚铁组男27例，女37例(男∶女＝1∶1.37)，年龄4.98±1.34岁，体重17.32±3.13kg；2组：右旋糖铁片组男26例，女34例(男∶女＝1∶1.31)，年龄4.91±1.42岁，体重16.87±2.94kg；3组：红桃K生血剂组男27例，女35例(男∶女＝1∶1.30)，年龄5.02±1.86岁，体重17.69±4.32kg。3个组的儿童性别分布、年龄构成及体重均值，经x和t值检验，均无显著性差异(P＜0.05)，有可比性。

观察指标：①于服药前进行一般体检，服药期间由专人记录儿童有无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、面潮红等副反应。

②血液学指标：于服药前和服药结束后两次的血红蛋白(Hb)，用氰化高铁血红蛋白比色法；血清铁(SI)，血清铁总结和力(TIBC)，血清铁饱和度(IS)，用4，7-二苯基-1，10-菲罗啉二磺酸盐为显色剂的微量测定法；血清铁蛋白(SF)，用放免平衡竞争结合抗法。对所有病例治疗后均定期测外周血Hb、RBC、HCT、MCV、MCH及MCHC的动态变化。

③视、听反应时测试，测定前经训练，正式测定每人给15次信号，除去最大最小两次数字，其余取均值。

试验结果：

①各组治疗后2、4、6、8周治愈率和总有效率比较硫酸亚铁组明显低于右旋糖酐组和红桃K生血剂组，且表现出后两组起效快的特点，后两组之间比较无明显性差异。

②视、听反应时。硫酸亚铁组视反应时治疗前与治疗结束时比较有显著提高(P＜0.05)，则听反应时治疗后比治疗前时间缩短，但无显著性差异(P＞0.05)；右旋糖酐铁片组和红桃K生血剂组治疗后比治疗前视、听反应时非常明显缩短(P＜0.01)，结果说明3个组儿童缺铁性贫血纠正后儿童神经反应能力明显提高，且后两个组优于硫酸亚铁组。

在孕妇缺铁性贫血的治疗效果

衡水市第四人民医院王利辉2005年5月～2006年12月收治门诊产前检查发现轻中度贫血孕妇并自愿参加该治疗组的共80人，排除其他原因引起的贫血患者。孕周28～38周，年龄21～39岁。给予右旋糖酐铁片剂(天津怀仁制药有限公司生产，批准文号：国药准字H12020668)。4片每日2次饭后服。每周复查血常规，每两周复查血清铁。服用右旋糖酐铁后，各项指标上升，且与服药时间成正相关，血清铁和Hb的恢复比其余几项指标要快。

由于孕妇在怀孕期间对铁的需要量增加，平均每天需铁约4mg，若不能及时补充，容易消耗孕妇体内的储存铁导致缺铁。妊娠期母体骨髓和胎儿母体血清中的铁，一般情况下胎儿组织总是在竞争中占优势，而且铁通过胎盘的转运是单向的，不论母体是否缺铁，胎儿都按时摄铁，即使母体极度缺铁也不可能逆转，故母体缺铁导致造血能力降低而发生贫血，严重者导致机体免疫功能降低。孕妇贫血可造成胎儿氧供和营养物质不足引起胎儿生长受限、胎儿窘迫、早产或死胎。当血红蛋白＜100g/L时应补充铁剂。所以妊娠期铁的补充非常重要，尤其是中晚期一经发现及时补充。

铁的补充，吸收是关键，右旋糖酐铁是右旋糖酐和铁的络合物，为可溶性铁，为有机高价铁(三价铁)复合物。试验结果表明，右旋糖酐铁治疗缺铁性贫血，血清铁的恢复快，服药两周后血清铁即有明显上升，更好的恢复了铁的储存。补铁效果好，是治疗妊娠缺铁性贫血理想的药物。

单剂量给药毒性：小鼠口服和静脉注射右旋糖酐铁的LD50均大于2500mg/kg。年龄为6-8周的MF1小鼠、Porton大鼠和沙土鼠皮下注射高剂量的铁制剂(10mg/10g)，6周后在大鼠和小鼠的肝脏中未发现铁在星状窦周细胞聚集的现象，肝脏也未出现纤维化现象。给雄性C57BL/10小鼠单剂量腹腔注射12mg右旋糖酐铁，9周后小鼠肝脏的小叶体无损伤出现。

多剂量给药毒性：对大鼠和家兔给予总剂量为20mg/kg铁的多剂量研究发现，在低剂量组中无显著的损伤出现，在大鼠的高剂量组中与对照组相比，大鼠体重有所增加，肝脏出现肿大，但未导致肝功能的损伤。给年龄10个月的Beagle狗每周2次每次相当于50mg/kg铁的右旋糖酐铁，共持续5周，结果显示，对肝脏的影响与其他动物相似，但在巩膜出现色斑。对Spraque-dawley小鼠短期给予大剂量右旋糖酐铁(100mg/kg铁共7天)，对动物肝脏进行解剖组织学研究，发现在肝细胞中出现铁的沉积，但未见对肝细胞的损害。肝细胞中铁的浓度有明显增加与肝细胞中脂类过氧化物和聚胺氧化酶活性增加有关。

无证据表明本品对生殖能力有毒性作用、致畸、致突变和致癌作用。

综上所述，右旋糖酐铁是一种较为理想的口服铁剂，改造现有的右旋糖酐铁品种使之成为颗粒剂的形式，一方面可以提高其生物利用度，另一方面改善了口味，也方便儿童冲服。提高患者服药的顺应性。

发明内容：

本发明的目的之一是提供一种右旋糖酐铁颗粒，省略了片剂的崩解过程，改善了溶出度，提高生物利用度增强了疗效。

本发明的目的之二是提供一种右旋糖酐铁颗粒，改善了口味，提高患者服药的顺应性以满足医疗需要。

因为右旋糖酐铁主要用于儿童的补铁，甜甜的口感对帮助儿童服药有很大的帮助。而右旋糖酐铁为棕褐色或者棕黑色结晶性粉末，无臭；在热水中略溶，

本发明的目的之三是提供一种右旋糖酐铁颗粒的制备工艺。

本发明的技术方案有下列：

右旋糖酐铁颗粒，该颗粒剂的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁5-40份、辅料若干；辅料包括填充剂100-300份、粘合剂5-50份、矫味剂0-5份。该方案可实现发明的目的之一。

右旋糖酐铁颗粒，填充剂是乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素中的任意一种或几种；黏合剂包括聚维酮k30、羟丙甲纤维素、蔗糖、明胶中的任意一种或几种；矫味剂是阿司帕坦、甜菊素、糖精钠中的任意一种或几种。该方案可实现发明的目的之一。

填充剂是用以增加颗粒剂的重量和体积，利于成型和分剂量。黏合剂是便于湿法制粒软材成型起粘合作用的药用辅料。

矫味剂是为了增加颗粒剂的口感，让患者使用时身心愉悦，提高患者顺应性的药用辅料。该方案可实现发明的目的之二。

右旋糖酐铁颗粒，填充剂是乳糖和糊精、黏合剂包括聚维酮k30、矫味剂是阿司帕坦。该方案可实现发明的目的之三。

右旋糖酐铁颗粒，各组组成成分重量配比为：右旋糖酐铁5-40份、辅料若干；辅料包括填充剂100-300份、粘合剂5-50份、矫味剂0-5份。该方案可实现发明的目的之三。

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁40份、乳糖和糊精300份、聚维酮k30 50份、阿司帕坦5份。该方案可实现发明的目的之二、三。

右旋糖酐铁颗粒的制备工艺，按下列步骤制备：配料：右旋糖酐铁25克、乳糖1200克、糊精700克、聚维酮k30 5克、阿司帕坦2.5克；步骤：右旋糖酐铁、乳糖、糊精、聚维酮k30、阿司帕坦分别过80目筛备用，按处方量称取辅料与主药，混和均匀。加黏合剂制软材，16目筛制粒，60℃干燥。12目筛整粒测定颗粒含量，确定袋重，装袋。该方案可实现发明的目的之二、三。

传统的右旋糖酐铁片的制备工艺需要制成颗粒后压片，生产周期长，生产成本高，而本发明的工艺直接制成颗粒剂不需要压片，缩短生产周期且.工艺简单。

本发明的服用方法为：温开水冲服。成人一次2～4袋，一日1～3次；儿童发育期一次1～2袋，一日1～2次，或遵医嘱。饭后服用。

本发明的质量标准研究：

鉴别：

分别对右旋糖酐铁结构中右旋糖酐和铁元素进行了鉴别试验，研究表明方法专属，辅料空白无干扰

溶出度：

溶出度测定进行了测定法的选择、溶剂选择、转速选择、溶出曲线的测定、溶出均一性试验及样品溶出度测定等一系列研究，最后确定了桨法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)为测定法，以盐酸溶液(91000)900ml为溶剂，转速为每分钟75转，取样时间为30分钟。对本品3批样品进行溶出均一性试验，结果RSD分别为％、％、％(n＝)。

制剂稳定性考察

1、影响因素试验

根据中国药典的有关规定，对右旋糖酐铁颗粒(批号：100601、100602、100603)进行了影响因素试验、加速试验、室温留样试验。各取样点依据右旋糖酐铁颗粒质量标准(草案)，考察如下指标：性状、游离铁、吸湿增重、溶出度及含量，并与0个月同批样品的检测数据进行比较，考察样品的稳定性。结果见表1。

表1右旋糖酐铁颗粒影响因素试验结果

试验结果表明，右旋糖酐铁颗粒在高湿度(RH92.5％±5％)条件下，稀释增重在5天，10天后均大于5％，发生显著变化，而在湿度(RH75％±5％)条件下，稀释增重项符合规定。高温影响因素试验中，60℃条件下，溶出度发生显著变化，5天后检测降至74.4％，10天后检测已降至54.1％，均接近于或低于70％的限度。因此，根据上述试验数据可知本品在光(4000lx±500lx)、热(40℃)、湿(RH75％±5％)条件下，稳定性良好。

2、加速试验

样品模拟上市包装暴露在热：40℃±2℃；湿：RH75％±5％条件下，于1月、2月、3月、6月取样测定，并与0个月同批样品的检测数据进行比较。结果见表2。

表2右旋糖酐铁颗粒加速试验结果(热：40℃±2℃；湿：RH75％±5％)

试验结果表明，右旋糖酐铁颗粒在热(40℃±2℃)、湿(RH75％±5％)的加速试验条件下，各项指标均无显著变化，稳定性良好。

3、长期试验

样品模拟上市包装暴露在室温(25±2℃，RH60％±10％)条件下，于3月、6月、9月、12月、18月、24月。取样测定，并与0个月同批样品的检测数据进行比较，结果见表3。

表3右旋糖酐铁颗粒长期试验结果(室温25±2℃，RH60％±10％)

试验结果表明，右旋糖酐铁颗粒在室温(25±2℃，RH60％±10％)的试验条件下，各项指标均无显著变化，稳定性良好。目前该项试验已进行至6个月，其他后续试验仍在进行中。

4、结论

4.1影响因素试验结果：本品在高湿度RH92.5％±5％条件下，稀释增重显著增加，并超过5％的限度。高温试验中，样品在60℃条件下，溶出度显著降低，并在10天后低于70％的限度。光照试验结果良好。综上所述，本品在光(4000lx±500lx)、热(40℃)、湿(RH75％±5％)条件下，稳定性良好。

4.2加速试验结果：右旋糖酐铁颗粒在热(40℃±2℃)、湿(RH75％±5％)的加速试验条件下，各项指标均无显著变化，稳定性良好。

4.3长期试验结果：右旋糖酐铁颗粒在室温(25±2℃，RH60％±10％)的试验条件下，各项指标均无显著变化，稳定性良好。

本品易吸湿，因此辅料的筛选是颗粒剂的关键。根据SFDA最新发布的关于制剂处方筛选及工艺研究的指导原则，我们首先对颗粒剂常用的一些辅料，包括稀释剂、粘合剂、崩解剂等与主药按一定的比例混合，并进行影响因素试验，考察其5天、10天后的性状及吸湿度增重情况，并与0天作比较。

具体方法如下：

①辅料选用：蔗糖，乳糖，淀粉，糊精，微晶纤维素，聚维酮，阿斯巴甜。

②各辅料与主药混合比例：

表1各辅料与主药混合比例

序号	辅料名称	辅料：主药	外观(0天)
				1	右旋糖酐铁	-	棕褐色粉末
2	蔗糖	5∶1	棕色粉末
				3	乳糖	5∶1	棕色粉末
4	淀粉	5∶1	棕色粉末
				5	糊精	5∶1	棕色粉末
6	微晶纤维素	5∶1	棕色粉末
				7	聚维酮	1∶20	棕褐色粉末
8	阿斯巴甜	1∶20	棕褐色粉末

③辅料与主药混合样品影响因素实验

方法：按照上述比例，取各辅料适量，分别与右旋糖酐铁混合均匀，置光照4500Lx±500lx，高温60℃，高湿RH92.5％±5％条件下放置5天、10天。考察其性状及吸湿增重，结果见下表。

表2、各辅料与主药混合样品影响因素实验结果(5天)

表3、各辅料与主药混合样品影响因素实验结果(10大)

试验结果表明，右旋糖酐铁与辅料的混合粉在高湿度(RH92.5％±5％)条件下，除乳糖外，吸湿增重在5天，10天后均大于5％，发生显著变化，根据中国药典的有关规定将湿度条件降为RH75％±5％，重新考察混合样品，结果见下表。

表4、各辅料与主药混合样品影响因素实验结果(5天)

表5、各辅料与主药混合样品影响因素实验结果(10天)

上述试验结果表明，在湿度(RH75％±5％)条件下，吸湿增重项符合规定。

结论：在光照4500Lx±500lx、高湿RH75％±5％以及高温60℃条件下放置5天、10天，各辅料与主药混合物的性状未发生明显变化，吸湿增重符合规定。故上述辅料均可用于处方筛选。

综上所述，本发明的优点是提供的右旋糖酐铁颗粒，可方便儿童服用以更好的满足医疗需要。在优选方案中选择好的辅料和工艺得到溶化性更好的颗粒，获得更好的溶出度和药物生物利用度，口感好，提高儿童的耐受性，富有较好的商业价值。是一种较好的补铁剂。

具体实施方式：

实施例1：

右旋糖酐铁颗粒的制备工艺，按下列步骤制备：配料：右旋糖酐铁25克、乳糖1200克、糊精700克、聚维酮k305克、阿司帕坦2.5克；步骤：右旋糖酐铁、乳糖、糊精、聚维酮k30、阿司帕坦分别过80目筛备用，按处方量称取辅料(乳糖、糊精、阿司帕坦)与主药，混和均匀。加黏合剂(聚维酮k30)制软材，16目筛制粒，60℃干燥。12目筛整粒测定颗粒含量，确定袋重，装袋。

实施例2：

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、乳糖600份、糊精300份、聚维酮k30 3份、阿司帕坦1份。其余同实施例1。

实施例3：

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、乳糖1100份、糊精600份、聚维酮k30 4份、阿司帕坦2份。其余同实施例1。

实施例4：

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、乳糖600份、淀粉1100份、微晶纤维素200、聚维酮k30 5份、阿司帕坦5份。其余同实施例1。

实施例5：

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、乳糖700份、淀粉1200份、阿司帕坦1份。其余同实施例1。

实施例6：

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、蔗糖650份、糊精1250份、明胶1份。其余同实施例1。

实施例7：

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、蔗糖650份、淀粉1250份、羟丙甲纤维素3份。其余同实施例1。

实施例8：

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、乳糖500份、糊精200份、羟丙甲纤维素2份、甜菊素3份。其余同实施例1。

实施例9：

右旋糖酐铁颗粒，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、乳糖350份、淀粉500份、明胶2份、糖精钠2份。其余同实施例1。

实施例10：

右旋糖酐铁5份、辅料若干；辅料包括填充剂100份、粘合剂5份、矫味剂1份。其余同实施例1。

实施例11：

右旋糖酐铁15份、辅料若干：辅料包括填充剂200份、粘合剂25份、矫味剂2份。其余同实施例1。

实施例12：

右旋糖酐铁40份、辅料若干；辅料包括填充剂300份、粘合剂50份、矫味剂5份。其余同实施例1。

Claims (6)

1.一种右旋糖酐铁颗粒，其特征在于该颗粒的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁5-40份、辅料若干；辅料包括填充剂100-300份、粘合剂0-50份、矫味剂0-5份。

2.如权利要求1所述的右旋糖酐铁颗粒，其特征在于填充剂是乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素中的任意一种或几种；黏合剂包括聚维酮k30、羟丙甲纤维素、蔗糖、明胶中的任意一种或几种；矫味剂是阿司帕坦、甜菊素、糖精钠中的任意一种或几种。

3.如权利要求1所述的右旋糖酐铁颗粒，其特征在于填充剂是乳糖和糊精、黏合剂包括聚维酮k30、矫味剂是阿司帕坦。

4.如权利要求3所述的右旋糖酐铁颗粒，其特征在于各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁5-40份、乳糖和糊精100-300份、聚维酮k30 0-50份、阿司帕坦0-5份。

5.如权利要求3所述的右旋糖酐铁颗粒，其特征在于各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁40份、乳糖和糊精300份、聚维酮k30 50份、阿司帕坦5份。

6.如权利要求3所述的右旋糖酐铁颗粒的制备工艺，其特征在于按下列步骤制备：配料：右旋糖酐铁250克、乳糖12000克、糊精7000克、聚维酮k3050克、阿司帕坦25克：步骤：右旋糖酐铁、乳糖、糊精、聚维酮k30、阿司帕坦分别过80目筛备用，按处方量称取辅料与主药，混和均匀。加黏合剂制软材，16目筛制粒，60℃干燥。12目筛整粒测定颗粒含量，确定袋重，装袋。