CN104069097A - 去甲斑蝥素用于治疗类风湿关节炎的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了去甲斑蝥素在治疗风湿免疫性疾病方面的新用途，尤其是在治疗类风湿关节炎、血清阴性脊柱关节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎和皮肌炎等方面具有确切的效果。

Description

去甲斑蝥素用于治疗类风湿关节炎的新用途

技术领域

本发明涉及去甲斑蝥素在治疗风湿免疫性疾病方面的新用途，尤其涉及去甲斑蝥素用于治疗类风湿关节炎的新用途，属于药物领域。

背景技术

类风湿性关节炎(英文：Rheumatoid arthritis，简称RA)，是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。目前治疗类风湿关节炎的药物主要包括非甾类抗炎药、糖皮质激素、慢作用抗风湿药、生物制剂h和植物药等。(1)非甾类抗炎药有抗炎、消肿、止痛作用，是类风湿关节炎治疗中最为常用的药物。常用的药物包括双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等。(2)免疫抑制剂又称作慢作用抗风湿药(DMARDs)，常用的有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、环孢素等。(3)糖皮质激素，激素不作为治疗类风湿关节炎的首选药物，但在特殊情况下也可选用激素。(4)生物制剂，如：英利昔单抗(Infliximab,商品名Remicade)、依那西普(etanercept,商品名Enbrel)和阿达木单抗(adalimumab,商品名Humira)以及托珠单抗注射液(雅美罗)、利妥昔单抗(美罗华,商品名Rituxan)等。(5)植物药，如雷公藤多甙、白芍总甙、青藤碱等，均具有一定的疗效。

来氟米特(leflunomide，商品名：爱若华)是一种新型免疫调节剂，由美国欣凯公司研制，长征—欣凯制药有限公司生产。国内外临床试验显示，该药对类风湿关节炎有很好的治疗效果，能明显阻止骨质破坏，减少致残，改善患者的生活质量，不良反应少、程度轻，在国内己广泛应用。

斑蝥为鞘翅目芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥虫体，是我国首先发现的具有抗癌作用的药物，斑蝥素(cantharidin)是斑蝥抗癌的主要有效成分。去甲斑蝥素(norcantharidin，NCTD)是首先由我国人工合成的去除斑蝥素两个甲基而得到的衍生物，是一种新型低毒的抗癌药物。与斑蝥素相比，明显减轻了对泌尿系统的刺激作用，并增强了抗癌效果，同时能升高白细胞数，而无骨髓抑制作用，因而日益受到重视。目前，去甲斑蝥素及其钠盐在临床上主要用于治疗肝癌、食管癌、胃癌和贲门癌等多种癌症，特别是治疗原发性肝癌的理想药物。已上市的药品“去甲斑蝥素片”说明书也表明，该药为“抗肿瘤药，用于肝癌、食管癌、胃和贲门癌等及白细胞低下症、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者，亦可作为术前用药或用于联合化疗中。”未见有去甲斑蝥素用于治疗类风湿关节炎的报道或任何技术启示。

发明内容

本发明提供了去甲斑蝥素的一种新的制药用途，即以该物质为主要有效成分而制成的药物可以用于治疗类风湿关节炎。以下通过临床研究对比实验数据说明这一效果。

实验例一：去甲斑蝥素、斑蝥素治疗类风湿关节炎的临床对照研究

1临床资料

1.1一般资料

60例来源于2010年3月至2011年6月期间北京大学第三医院中医科门诊和北京军区总医院风湿科门诊，随机分为治疗组1、治疗组2和对照组各20例，治疗组1：男3例，女17例，年龄46.01±4.87岁,病程20.71±4.34月；治疗组2：男6例，女14例，年龄46.86±3.42岁,病程21.35±3.81月；对照组20例，男5例，女15例，年龄47.31±5.10岁，病程21.00±4.53月。三组患者性别、年龄、病程、关节肿胀数、关节压痛数、VAS评分、DAS28评分等基线资料比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准

所有纳入病例均符合美国风湿病学会1987年RA分类标准；年龄18～60岁。

1.3排除标准

有严重肝肾疾病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病以及血液和内分泌疾病者；活动性胃肠疾病者；妊娠及哺乳期妇女；对该方案中任何一种药物过敏者。

2方法

2.1给药方法

对照组给予来氟米特20mg口服，每日一次；治疗组1给予去甲斑蝥素10mg口服,每日三次；治疗组2给予斑蝥素0.5mg口服,每日三次；三组疗程均为12周。必要时可给予洛索洛芬钠60mg,prn。

2.2观察指标

2.2.1临床指标：观察治疗前后患者关节肿胀个数和关节疼痛数；疼痛评分(Visual Analogue Scale,VAS评分)、28处关节疾病活动度评分(DiseaseActivity Score,DAS28)、健康评估问卷调查(The health assessmentquestionnair,HAQ)、患者评价、医生评价等。

2.2.2实验室指标：包括治疗前后血常规、尿常规、肝功能(ALT、AST)、肾功能(Cr、BUN)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)等。

2.3疗效判定标准

采用美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)疗效评价指标ACR20、ACR50、ACR70评价疗效。ACR20定义：患者压痛及肿胀关节数(28个)有20％的改善以及下列5项中至少3项有20％的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、患者评价和急性期反应物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50％及70％的改善。

2.4统计方法

采用SAS8.0统计软件进行统计学处理，数据以表示。符合正态分布的计量资料采用t检验，不符合正态分布的计量资料采用Wilcoxon检验，计数资料采用卡方检验，等级资料采用Ridit分析，检验水准α＝0.05。

3结果

3.1三组治疗前后比较

治疗12周后，对照组有1例因肝功能异常，退出研究，接受其他方法治疗。三组治疗前后比较：治疗组1和对照组的各项指标改善均有统计学差异(P均<0.01)，两组用药前后差值比较，在VAS评分、晨僵时间、DSA28评分、HAQ、患者评分、ESR等方面差异无统计学意义，而在关节肿胀数及关节压痛数等方面治疗组1改善优于对照组(P均＜0.05)；而治疗组2的各项指标中，除VAS和关节压痛个数略有改善外，其他指标在用药前后无明显差异。结果见表1。

表1三组治疗前后比较

注：△与本组治疗前比较P<0.01。

3.2三组ACR疗效比较

三组治疗前后ACR疗效比较，治疗组1与对照组之间差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗组2与治疗组1及对照组之间具有显著性差异(P<0.01)。结果见表2。

表2三组ACR疗效比较

3.3不良反应

三组治疗过程中不良反应事件发生率比较，治疗组2＞对照组＞治疗组1，差异有统计学意义(P＜0.05)。结果见表3。

表3两组不良反应发生率比较

4结论

临床实验数据表明，去甲斑蝥素在治疗类风湿关节炎方面与来氟米特均具有显著的效果，去甲斑蝥素在改善关节肿胀数及关节疼痛数方面优于来氟米特且副作用少。而斑蝥素除具有一定的止痛作用外，对类风湿关节炎无治疗作用，且对泌尿系统有明显的刺激性副作用。

由于类风湿关节炎属于风湿免疫系统疾病，实验结果提示去甲斑蝥素在治疗其他风湿免疫性疾病方面也具有一定的效果，这些疾病包括血清阴性脊柱关节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎和皮肌炎等。为了验证这些治疗作用，发明人进行了初步的临床证实。

实验例二：去甲斑蝥素治疗干燥综合征病案二例

例一：王某，女，47岁。

一诊：2013年9月9日，口干、眼干9年余，加重2个月。患者于2005年春出现口干，夜间明显，进干食需水送，自觉唾液减少，双眼干涩不适、泪液减少，伴飞蚊症；随后上述症状逐渐加重，并出现多个牙齿片状脱落，反复腮腺肿痛，倦怠乏力等症，于2013年4月就诊于某院风湿免疫科，化验ANA1：320(+)，SSA(+),SSB(+),风湿三项：ASO：80iu/ml，RF：67iu/ml，CRP3.2mg/dl；免疫球蛋白G(IgG)21.3g/l，免疫球蛋白A(IgA)5.58g/l；血常规：WBC：3.11x109/L，角膜荧光染色双侧均为阳性；吸墨试验左侧3mm，右侧5mm；泪膜破碎时间左侧5s，右侧7s；唇粘膜活检：可见到一个淋巴细胞增生病灶。确诊为原发性干燥综合征。给予羟氯喹0.2BID，强的松15mgQD，白芍总苷0.6BID，治疗2周后口干、眼干及倦怠乏力症状减轻，化验血常规：WBC：5.24x109/L，激素逐渐减量至2013年7月停药，仍服羟氯喹0.2BID，白芍总苷0.6BID维持。近2个月患者口干、眼干加重，需频繁饮水，眼干无泪，仍有倦怠乏力，少气懒言，舌红裂纹无苔，脉细数。查ANA1：320(+)，SSA(+),SSB(+),风湿三项：ASO：78iu/ml，RF：124iu/ml，CRP2.2mg/dl；血常规：WBC：3.34x109/L。继续口服羟氯喹0.2BID，白芍总苷0.6BID，另加去甲斑蝥素10mg，TID。

二诊：2013年10月09日：口干眼干好明显减轻，倦怠乏力改善，查：肝肾功正常，WBC3.48x109/L，CRP1.2iu/ml；

三诊：2013年11月10日：口干眼干明显改善，倦怠乏力好转，肝肾功正常，WBC：4.89x109/L，CRP1.0iu/ml.治疗同前。

四诊：2013年12月11日：口干眼干好转，无明显乏力症状，查肝肾功正常，WBC4.75x109/LCRP：0.6iu/ml，治疗同前。

现在患者病情稳定，无明显不适。间断检查肝肾功正常，血常规正常，血沉、CRP均正常，仍服上方维持。

说明：该患者患干燥综合征，激素、羟氯喹治疗后有所好转，停激素后病情反复，症状加重，炎性指标较高，并且白细胞再次下降，在羟氯喹、白芍总苷治疗基础上加用去甲斑蝥素后症状逐渐好转，白细胞逐渐恢复正常，炎性指标(CRP)恢复正常。

例二：魏某，女，70岁。

一诊：2012年8月9日。口干眼干伴腮腺肿大3年，加重1个月。患者3年前出现口干眼干，自觉唾液减少，食用干性食物需水送服，眼干无泪，双眼磨砂感，常有粘性分泌物，未予系统诊治；口干、眼干逐渐加重，并间断出现腮腺肿大、明显猖獗龋，伴倦怠乏力等症，2个月前就诊于我院风湿免疫科，查ANA1：320(+)，SM(-)，SSA(+),SSB(+),Jo-1(-)，SCL-70(-)，rRNP(-),RNP/SM(+)；ASO59.4iu/ml，RF132iu/ml，CRP3.2mg/dl；血常规：WBC：3.11x109/L，RBC4.42x109/L，HGB133g/L，PLT78x109/L，ESR33mm/h，IgG18.3g/l，IgA4.57g/l，IgM.0.91g/l，IgE4.57g/l；吸墨试验左侧3mm，右侧5mm。确诊为原发性干燥综合征。给予羟氯喹0.2BID，美卓乐8mgQD，白芍总苷0.6BID。治疗1个月后症状明显减轻，血常规：WBC：4.57x109/L，PLT108x109/L，激素逐渐减量至4mgQD，其余治疗同前。近1个月来口干眼干症状再次加重，遂于8月9日来诊，查ANA1：320(+)，SSA(+),SSB(+)；RF133iu/ml，CRP2.2mg/dl；血常规：WBC：3.21x109/L，RBC4.52x109/L，HGB133g/L，PLT208x109/L，ESR29mm/h，IgG17.3g/l，IgA4.55g/l，IgM0.92g/l，IgE4.54g/l；吸墨试验左侧6mm，右侧7mm。在前治疗基础上加去甲斑蝥素片10mg/d,TID。

二诊：2012年9月12日口干眼干好转，倦怠乏力好转，查：肝肾功正常，WBC3.85x109/L，CRP1.2iu/ml；ESR18mm/h；美卓乐减量至2mgQD，其余治疗同前。

三诊：2012年10月8日，口干眼干明显好转，倦怠乏力持续缓解，肝肾功正常，WBC：4.89x109/L，CRP1.0iu/ml，美卓乐减量至1mgQD，其余治疗同前。

四诊：2012年11月9日，口干眼干好转，无明显乏力症状，查肝肾功正常，WBC4.27x109/LCRP：0.6iu/ml，吸墨试验左侧10mm，右侧10mm；停用美卓乐，其余治疗同前。

现在患者病情稳定，无明显不适。间断检查肝肾功正常，血常规正常，血沉、CRP均正常，仍服上方维持。

说明：该患者经常规药物治疗后病情好转，在激素减量过程中病情反复，加用去甲斑蝥素后病情缓解，再次减量并停用激素后病情持续缓解。说明去甲斑蝥素与羟氯喹等常规药物联合应用可以提高疗效。

实验例三：去甲斑蝥素治疗强直性脊柱炎一例

毛某，男，22岁，学生。

一诊：2013年8月就诊，反复腰骶部疼痛2年，加重伴右膝关节肿痛1个月。患者于2年前出现双侧臀部、下腰部疼痛，夜间疼痛明显，伴翻身困难，晨僵大于1小时，未予系统诊治，自行间断口服非甾体抗炎药可减轻疼痛；1年前腰骶部疼痛加重，遂就诊于我院风湿科，化验HLA-B27(+)，CT：双侧骶髂关节间隙稍窄，双侧髂骨面轻度硬化，边缘毛糙，可见小囊样骨破坏。诊断：强直性脊柱炎，给予柳氮磺胺吡啶1.0gBID，来氟米特20mgQD，洛索洛芬60mgTID，治疗2月后腰骶部疼痛减轻，遂逐渐减量洛索洛芬，至2012年11月停用洛索洛芬，继续口服柳氮磺胺吡啶和来氟米特。1个月前因劳累腰骶部疼痛再次加重，并出现左膝关节肿胀，自行加服洛索洛芬60mgTID，腰骶部疼痛稍减轻，但左膝关节肿痛改善不明显，遂就诊于我科。查体：骨盆分离试验(+)，腰部叩击痛(+)，双侧骶髂关节叩击痛(+)，枕墙距5cm，指地距：10cm；双侧“4”字试验(+)，右膝关节肿胀、压痛，右膝关节凉髌征消失，右侧浮髌试验(+)；化验RF12iu/ml，CRP23.2mg/dl；ESR63mm/h，HLA-B27(+)，CT：双侧骶髂关节间隙明显变窄，双侧髂骨面边缘毛糙，呈锯齿样改变。在上述治疗基础上加服 去甲斑蝥素10mgTID。

二诊：1个月后，右膝关节肿痛明显减轻，腰背痛明显改善，晨僵时间小于半小时；化验CRP11.2mg/dl；ESR22mm/h；洛索洛芬减量为60mgBID，其余治疗同前。

三诊：2个月后，右膝关节肿胀消退、疼痛好转，腰背痛好转，晨僵消失；化验CRP6.3mg/dl；ESR12mm/h；减量洛索洛芬为60mgQD,其余治疗同前。

三诊：3个月后，右膝关节肿痛及腰背痛均持续好转，晨僵消失；化验CRP及血沉均正常；停用洛索洛芬，其余治疗同前。

此后坚持口服柳氮磺胺吡啶、来氟米特及去甲斑蝥素10mg，TID维持，未再出现腰骶部疼痛，多次查肝肾功正常，CRP正常，血沉正常。

说明：该患者患强直性脊柱炎，经柳氮磺胺吡啶、来氟米特及洛索洛芬等常规治疗疗效欠佳，加服去甲斑蝥素后症状明显缓解，三个月后停用非甾体消炎镇痛药，继续口服去甲斑蝥素以及柳氮磺胺嘧啶、来氟米特维持治疗，仍能达到病情稳定的效果，而且对肝肾功能没有明显影响，安全有效。

实验例四：去甲斑蝥素治疗皮肌炎一例

马某，女，38岁。

一诊：2014年2月10。四肢近端肌痛、肌无力伴面部、颈部皮疹6个月，加重伴发热10天。患者于6个月前出现四肢近端肌肉疼痛、无力，双侧上臂抬举困难，双下肢下蹲困难、不能起立，伴眶周水肿、紫红色斑疹，双侧面颊部及颈前、项背部紫红色斑疹；就诊于我院风湿科,化验CK：8375u/L(30-170)，CK-MB：2340u/L(0-24),肌电图提示：四肢近端肌肉肌源性损伤,右下肢股四头肌活检病理提示：肌纤维受损,部分及纤维坏死，炎性细胞浸润，符合皮肌炎改变。诊断为皮肌炎，给予甲强龙80mg/日静滴，甲氨蝶呤15mg,1/周口服，4周后皮疹及肌痛、肌无力均明显减轻，肌酶明显下降，遂逐渐减量糖皮质激素，甲氨蝶呤10mg,1/周维持。10天前受凉后再次出现四肢近端轻度肌痛、肌无力，并出现发热，体温最高38度，伴咳嗽、咯少量白痰，无咽痛、鼻塞、流涕。遂就诊于我科，查AST：116u/L(13-4)，LDH527u/L(109-245)，HBDH：458u/L(70-190)，CK：545u/L(30-170)，CK-MB：278u/L(0-24)，ANA:1:640(<1:40),ESR42mm/h，CRP10.2mg/dl；肺部CT提示：双肺间质病变伴感染。诊断为皮肌炎、肺间质纤维化伴感染。给予醋酸泼尼松30mgQD,去甲斑蝥 素10mg，TID，阿奇霉素250mgQD。

二诊：2014年2月24日，发热好转，咳嗽、咯痰明显改善，四肢近端肌肉疼痛、无力明显减轻，无面颈部皮疹，化验CK：279u/L(30-170)，CK-MB：224u/L(0-24)，ESR12mm/h，CRP6.5mg/dl；醋酸泼尼松减为25mgQD，继续口服去甲斑 蝥素10mg，TID。

三诊：2014年3月10日，咳嗽、咯痰好转，四肢近端肌肉疼痛、无力好转，化验CK：179u/L(30-170)，CK-MB：120u/L(0-24)，ESR10mm/h，CRP5.4mg/dl；醋酸泼尼松减为20mgQD，继续口服去甲斑蝥素10mg，TID。

四诊：2014年3月24日，未再四肢近端肌肉疼痛、无力及皮疹，无明显咳嗽及咯痰，化验肌酶及ESR、CRP均正常；复查胸部CT：双肺间质改变较前有所好转，片状模糊阴影已吸收。醋酸泼尼松减为15mgQD，继续口服去甲斑蝥素10mg， TID。

此后坚持口服去甲斑蝥素10mg，TID维持，并规律减量糖皮质激素，病情稳定，未再出现肌痛、肌无力，多次复查肌酶及CRP、血沉均正常。

说明：该患者患皮肌炎，给予大剂量糖皮质激素和大剂量甲氨蝶呤等免疫抑制剂治疗后，病情缓解，在激素减量过程中由于受凉导致病情再次轻度复发，同时发现已出现肺间质纤维化。皮肌炎本身可继发肺间质病变，而甲氨蝶呤、来氟米特等免疫抑制剂本身也会诱发和加重肺间质病变。患者就诊时已出现肺间质病变并伴有感染，若继续应用甲氨蝶呤会有加重肺间质病变的风险，而加服去甲斑蝥素后皮肌炎症状明显缓解，肺间质病变也有所改善，说明去甲斑蝥素治疗皮肌炎与甲氨蝶呤疗效相当，而且没有加重肺间质病变的副作用。

综上可见，去甲斑蝥素在治疗风湿免疫性疾病，特别是类风湿关节炎、血清阴性脊柱关节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎和皮肌炎等方面具有确切的效果。

Claims (3)

1.去甲斑蝥素在制备用于治疗风湿免疫性疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的风湿免疫性疾病是指血清阴性脊柱关节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的风湿免疫性疾病是指类风湿关节炎。