CN104059092B - 一种苯并咪唑锌配合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯并咪唑锌配合物及其制备方法,化学名称为二氯2‑(2‑(1H‑苯并咪唑‑2‑)苄基)‑1H‑苯并咪唑锌配合物;其制备方法是将2‑(羧甲基)苯甲酸和邻苯二胺混合置于磷酸中,在180℃条件下加热3小时,生成紫绿色的反应物,冷却到室温后加入蒸馏水,并中和得到黄绿色的固体,然后用蒸馏水洗涤3次,过滤,乙醇重结晶,得到黄绿色固体2‑(2‑(1H‑苯并咪唑‑2‑)苄基)‑1H‑苯并咪唑,即配体;将ZnCl2和配体2‑(2‑(1H‑苯并咪唑‑2‑)苄基)‑1H‑苯并咪唑溶解于适量的DMF溶剂中,在室温条件下将混合物搅拌均匀,挥发7天得到淡黄绿色块状配合物单晶;该配合物使用生物无毒元素锌做金属离子,可用于制作抗肿瘤药物,抑制食管癌细胞生长,不会在体内造成体内因金属蓄积而中毒;合成方法简单,产率高,成本低,适合进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种配合物及其制备方法,具体涉及一种具有抗肿瘤作用的苯并咪唑锌配合物及其制备方法,属于金属配合物抗肿瘤药物技术领域。
背景技术
食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤,它严重威胁着人类的健康。食管癌是我国第四大致死性肿瘤,占死亡人数的5.5%(陈万青, 张思维, 郑荣寿等. 中国肿瘤,2011, 03: 162-9)。由于早期患者多数无明显症状,在临床上首次被确诊的食管癌患者中,95%以上均为中晚期。目前,化疗是食管癌晚期治疗最主要也是最有效的方法。
20世纪末,无机药物研究已成为世界范围的热点,金属配合物药物在疾病的治疗中起着重要的作用。随着生物无机化学的发展,尤其是在细胞层次上的无机化学药物研究,人们对病理过程中的各个环节做了分子水平的探索,正确认识了金属配合物在吸收、转运、转化和毒性等方面的规律,发现了一系列金属配合物的新型药理作用,掌握了一些无机配合物生物活性和毒性之间以及它们和结构的关系,使无机配合物药物得到了蓬勃发展。
第1代铂配合物抗肿瘤药物:顺铂[Cisplatin,顺式-二氨二氯合铂(Ⅱ),CDDP]用于临床上治疗睾丸癌、头颈肿瘤和膀胱癌、妇科肿瘤等40多种肿瘤,已成为最广泛使用的抗肿瘤药物之一,称为第1代铂配合物抗肿瘤药物。但是顺铂等铂类配合物具有选择性低、不良反应多和易产生耐药等缺点,已难以满足食管癌治疗的临床需要。寻找和发现新的食管癌药物已成为当前食管癌治疗的迫切需要,是当前世界热门的研究课题。
锌是一种重要的微量过渡元素,在人体内的微量元素中含量居于第二,锌离子具有不会造成因金属蓄积而引发生物中毒的特殊优势,广泛参与了细胞生命生长和分裂过程,例如DNA合成,基因表达,细胞凋亡等。锌元素也与肿瘤细胞生长机制密切相关(V.Sharma, D. Anderson and A. Dhawan, Apoptosis, 2012, 17, 852–870)。基于锌离子的重要生物作用和苯并咪唑类化合物的抗肿瘤活性,本发明开发一种新的苯并咪唑锌配合物,具有补锌和抗肿瘤的双重治疗效果,治疗食管癌具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并咪唑锌抗肿瘤配合物,该配合物具有对食管癌细胞生长抑制作用、在体内不会造成金属蓄积而中毒的特征。
本发明的另一目的在于提供一种苯并咪唑锌配合物的制备方法。
本发明所采用的技术方案是:
一种苯并咪唑锌配合物,化学名称为二氯2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑锌配合物,其结构式为:
一种苯并咪唑锌配合物的制备方法,包括如下步骤(反应式如图2)和优势:
(1) 配体合成:将2-(羧甲基)苯甲酸和邻苯二胺按物质的量的比1:2混合置于纯磷酸中(磷酸的量以加热状态下能够搅拌为宜),在180 ℃条件下加热3小时,生成紫绿色的反应物,冷却到室温后加入蒸馏水,并中和得到黄绿色的固体,然后用蒸馏水洗涤3次,过滤,乙醇重结晶,得到黄绿色固体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑,即配体。
(2)配合物合成:将ZnCl2和配体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑按物质的量的比1:1溶解于DMF溶剂中(DMF的量以能够溶解配体为宜),在室温条件下将混合物搅拌均匀,挥发得到淡黄绿色块状配合物单晶,即为一种苯并咪唑锌配合物。
该配合物可用于抗肿瘤药物制备,能抑制食管癌细胞生长,该配合物使用生物无毒元素锌做金属离子,不会在人体内造成因金属蓄积而中毒,具有补锌和抗肿瘤双重治疗功效。
本发明的有益效果是:
(1)反应条件温和,制备方法简单,后处理容易,产品纯度高,产率较高,成本低,适合进行工业化生产。
(2)配合物使用生物无毒元素锌做金属离子,不会在人体内造成因金属蓄积而中毒。 该方法制备的锌配合物对Eca109细胞半数抑制浓度IC50值为8.9±1.1µM,明显低于顺铂的IC50(14.3±1.4µM),该配合物具有良好的抑制食管癌细胞生长活性,用于治疗食管癌有重要的应用价值,具有补锌和抗肿瘤的双重治疗效果。
附图说明
图1 本发明的苯并咪唑锌配合物的结构式图;
图2 本发明的苯并咪唑锌配合物制备方法反应式;
图3 本发明的苯并咪唑锌配合物在DMF溶剂中结晶得到的单晶结构;
图4 本发明的苯并咪唑锌配合物在DMF溶剂中配合物的发射光谱(λex=410nm);
图5 本发明的苯并咪唑锌配合物和顺铂对食道癌Eca109细胞生长抑制作用。
具体实施方式
下面通过实例对本发明做进一步详细说明,这些实例仅用来说明本发明,并不限制本发明的范围。
实施例1
(1)配体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑合成方法
2-(羧甲基)苯甲酸 (1.80g, 0.010mol) 和邻苯二胺 (2.16g, 0.020mmol) 混合于磷酸(20mL),在180 ℃条件下加热3小时反应物冷却到室温,后加入蒸馏水,用氨水中和后得到黄色的固体。蒸馏水洗3次,然后过滤,乙醇重结晶,得到黄绿色固体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑,产量为2.16g,产率为62.4%。
元素分析: C21H20N4O2 (bbb·CH3CH2OH·H2O),理论计算值为C, 71.11%; H,6.23%; N, 14.42%,实验值为C, 71.48%; H, 6.I1%; N, 14.33%;红外光谱: IR (KBr,cm-1): 3406, 3058, 1627, 1534, 1437, 1379, 1310, 1271, 1155, 839, 799, 724;氢核磁谱图: 1HNMR:(300MHz, CDCl3):1.26(m, 2H),3.74(q,3H) 4.20(s, 2H) 7.25(m,4H), 7.44 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.76(m, 3H)。
(2)配合物合成方法
ZnCl2 (272mg, 2.0 mmol) 和配体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑bbb (776mg, 2.0 mmol) 溶解于30 ml DMF溶剂中。混合物室温搅拌20分钟,经一周室温挥发得到淡绿色块状单晶,产量560mg,产率为52.8%。
元素分析: C24H23Cl2ZnN5O ([Zn(bbb)Cl2]·DMF),理论计算值为C, 54.01%; H,4.34%; N, 13.12%,实验值为C, 54.29%; H, 4.21%;N, 13.23%;红外光谱: (KBr, cm-1):3470, 3056, 1790, 1595, 1498, 1412, 1385, 1316, 1278, 1242, 1199, 1151, 1114,1065, 998, 840, 755, 694, 621, 494;氢核磁谱图: 1HNMR:(300MHz, d 6 -DMSO): 3.31(s, 6H, DMF-CH3), 4.38(s, 2H) 7.36 (d, 4H), 7.54 (d, 3H), 7.76(s, 2H),7.95(m, 3H), 8.03(s, 1H, DMF-CHO) 13.90(s, 2H);主要单晶数据: M r =598.77,晶系, 三斜, 空间群, P ī , a =9.4661(13)b =10.3534(14) c =13.0025(18)Å, α = 73.477(2),β = 80.743(2), γ = 88.658(2)°, V = 1205.5(3) Å3, Z =2, Dc = 1.470g/cm3, λ =0.71073 nm, μ (MoKα) =1.267 mm–1, F (000)=548, S =2.265, R =0.0784 , w R =0.2422.在DMF中得到的单晶结构如图3。
配合物具有发荧光的性质,在410nm的光激发下发黄绿色荧光,最大发射波长550nm,图4为配合物在DMF溶剂中的发光光谱。
对于该发明,进行了体外抗肿瘤活性试验,方法和结果如下:
本发明在体外活性测试中采用食管癌Eca109细胞评价配合物抗肿瘤活性,以顺铂作为阳性对照。采用MTT法进行细胞活力检测,观察样品对肿瘤细胞活力的影响以评价配合物抗肿瘤效果。具体步骤如下:
按预实验测定的细胞生长速率,接种一定数目的对数期细胞于96孔板,以控制在药物作用终止时对照组细胞的OD值约1.0左右。细胞贴壁后,将药物稀释成一定的梯度浓度,每浓度设3复孔,分实验组、溶剂对照组及调零组加药,倒置显微镜下观察细胞生长情况并拍照记录。在48 h后,采用MTT法进行细胞活力检测,每孔加入20 μl MTT溶液,继续培养4h,小心吸除孔内液体,避免接触孔内结晶物,每孔加入100 ml的DMSO,于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后,在酶标仪上读取OD值(波长570 nm,参考波长630 nm),测得吸光度A值。生长抑制率的计算公式为:生长抑制率(%)=(1-OD实验组 / OD对照组)×100%。根据各浓度的抑制率可作图得到剂量反应曲线,作图软件为GraphPad Prism 5,从图中可估算得药物的半数抑制浓度IC50,采用Logit法精确计算药物的IC50。
本配合物对食管癌Eca109初筛结果数据如表1,锌配合物和顺铂对食管癌Eca109细胞生长抑制作用如图5所示。
表1 锌配合物和顺铂对食管癌Eca109细胞初筛结果数据
由图5可知,锌配合物的抗食管肿瘤活性明显高于顺铂,该锌配合物对Eca109细胞半数抑制浓度IC50值为8.9±1.1µM,明显低于顺铂的IC50(14.3±1.4µM),表明该配合物具有良好的抗食管肿瘤活性。
Claims (1)
1.一种苯并咪唑锌配合物,其特征在于:化学名称为二氯2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑锌配合物,其结构式为:
其制备方法如下:
(1)配体合成:将2-(羧甲基)苯甲酸和邻苯二胺按1:2的物质的量混合置于纯磷酸中,在180 ℃条件下加热3小时,生成紫绿色的反应物,冷却到室温后加入蒸馏水,并中和得到黄绿色的固体,然后用蒸馏水洗涤3次,过滤,乙醇重结晶,得到黄绿色固体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑,即配体;
(2)配合物合成:将ZnCl2和配体2-(2-(1H-苯并咪唑-2-)苄基)-1H-苯并咪唑按物质的量的比1:1溶解于适量的DMF溶剂中,在室温条件下将混合物搅拌均匀,自然挥发得到淡黄绿色块状配合物单晶,即为一种苯并咪唑锌配合物。
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