CN104059038B - 一种倍半萜类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种倍半萜类化合物及其应用，属于生物医药领域。所述倍半萜类化合物结构式：

Description

一种倍半萜类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种倍半萜类化合物及其应用，属于生物医药领域。
背景技术
倍半萜（sesquiterpenes）是指分子中含15个碳原子的天然萜类化合物。倍半萜类化合物分布较广，在木兰目（magnoliales）、芸香目（rutales）、山茱萸目（cornales）及菊目（asterales）植物中最丰富。在植物体内常以醇、酮、内酯等等形式存在于挥发油中，是挥发油中高沸点部分的主要组成部分。多具有较强的香气和生物活性，是医药、食品、化妆品工业的重要原料。
本发明人研究得知，野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013（已于2014年6月15日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M 2014256），固体培养前期菌丝洁白，培养后期菌丝会产生黑色分泌物。遂对发酵产物的活性成分进行研究。研究发现所示倍半萜类化合物具有抗肿瘤活性，目前尚未见所示倍半萜类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由真菌发酵产生的倍半萜类化合物。
本发明的另一目的在于将该倍半萜类化合物作为抗肿瘤药物或肿瘤细胞增殖抑制药物。
本发明所涉及的真菌为野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013，该菌株已保藏于中国典型培养物保藏中心，登记入册的保藏编号为CCTCC M 2014256，保藏的培养物名称及注明的鉴别特征为野生鲍鱼菇Pleurotus cystidiosus，保藏日为2014年6月15日。
本发明所述倍半萜化合物的化学结构式如下：
。
本发明所述的倍半萜化合物的制备方法，通过发酵培养野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013，获取发酵物，然后从发酵物中分离纯化出该化合物，所述野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013，已于2014年6月15日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M 2014256。
具体步骤为：
1）真菌固体培养：将保藏编号为CCTCC M 2014256的野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013斜面菌种活化后进行固体培养发酵，固体发酵的培养基配方按重量比为：马铃薯10－30%，葡萄糖1－3%，琼脂粉0.5－2%，余量为水，pH自然，0.1 Mpa、121 ℃灭菌30 min，置于25－30 ℃恒温培养箱中培养20－50天；
2）发酵产物处理：发酵结束后，将菌丝体与发酵基质切成小块，用1～3倍体积的乙酸、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的几种混合，其中乙酸体积占1-5%，浸提1～5遍以上，过滤收集有机浸提液，在40～50℃减压浓缩至膏状，膏状物用纯水和乙酸乙酯（纯水和乙酸乙酯的体积为1:1）萃取1～8次，乙酸乙酯相在40～50℃减压浓缩至膏状，得到乙酸乙酯粗提物浸膏；
3）将2）所述的乙酸乙酯粗提物浸膏用甲醇溶解，进行反相硅胶柱层析（反相硅胶采用RP18，用量为样品质量的40～400倍），先用纯水洗脱5～10个柱体积，再以甲醇水梯度，分管收集，各管于40～50℃分别减压浓缩，根据薄层层析（以氯仿：甲醇=10：1为展开剂，以10%硫酸乙醇为显色剂）结果，将含有目标化合物的收集管合并为组分Fr.1；
4）取步骤3）中的组分Fr.1，进行凝胶柱层析，取质量为上样量70～700倍的LH-20凝胶，用湿法装柱至凝胶的沉降不再变动，湿法上样，以甲醇或丙酮为洗脱剂，分管收集，自动收集器按0.5～1.5小时收集1管（每管约5～10 mL）的速率，根据薄层层析（以氯仿：甲醇=10：1为展开剂，以10%硫酸乙醇为显色剂）结果，将含有目标化合物的收集管合并，于40～50℃减压浓缩为组分Fr.2；
5）取步骤4）中的组分Fr.2，进行正相硅胶柱层析，以20-50倍的硅胶Sigel为填料，湿法装柱，干法上样，用氯仿：甲醇（20～200：1）或用石油醚：丙酮（10～100：1）为洗脱剂进行常压洗脱，分管收集，每管约5～10 mL，根据薄层层析（以氯仿：甲醇=10：1为展开剂，以10%硫酸乙醇为显色剂）结果，将含有目标化合物的收集管合并；
6）通过步骤3）、4）和5）可得到所述的倍半萜化合物1、2、3的纯品，也可根据化合物的纯度，将步骤3）、4）和5）的方法重复使用。
本发明还保护了所述的倍半萜类化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制药物中的用途，及在制备抗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤细胞为前列腺癌细胞DU-145、C42B和LNCaP。
根据质谱（ESI）、高分辨质谱（HRMS-EI）、圆二色谱（CD）、旋光（[a]）、紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）和核磁共振波谱（1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC、1H,1H-COSY和NOESY）的数据对化合物进行结构鉴定，可确定化合物结构。利用细胞毒MTT（噻唑蓝）法（参见文献Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays[J]. J. Immunol Methods，1983，65（1-2）：55-63.）测定化合物的抗肿瘤活性，发现其对前列腺癌细胞DU-145、C42B和LNCaP的有较强的抑制效果。结果表明，所述的倍半萜化合物具有抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物或其他生物活性先导物。
本发明所述的倍半萜化合物结构新颖，具有很强的抗肿瘤活性。可以利用本发明所述菌株Pleurotus cystidiosus发酵制得，马铃薯、葡萄糖和琼脂等原料来源，价格便宜，制备方法简单，容易实现工业化生产。
具体实施方式
在如下的实施例中所指的化合物1、2、3的化学结构：
。
以下实施例将对本发明作进一步说明。
实施例1
配制固体PDA培养基（每升水中含15 L分装于750个90 mm玻璃培养皿中，每个约装20 mL培养基，灭菌后接入已活化的野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013（已于2014年6月15日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M 2014256）菌丝块，于28 ℃恒温培养箱中进行培养43天。培养后，将野生鲍鱼菇菌丝体连同培养基切碎，置于龙头瓶中，加入有机溶剂（乙酸乙酯：甲醇：乙酸体积比=80:15:5）浸提6次，收集提取液，在40 ℃减压浓缩至膏状，膏状物用纯水和乙酸乙酯1:1萃取6次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠脱水后，在40 ℃减压浓缩至膏状，得到乙酸乙酯粗提物浸膏（4.4057 g）。
将上一步骤中4.4057 g乙酸乙酯粗提物，用适量甲醇充分溶解，进行反相硅胶（170 g）柱层析。用甲醇-水梯度：水，30%甲醇，50%甲醇，70%甲醇，甲醇和水分别洗脱1.5 L、1.5 L、1.5 L、1.4 L、1 L和1 L，流速约为20 mL/min，每管收集200 mL，每试管取样进行薄层层析（展开剂为氯仿：甲醇＝15：1，显色剂：10%硫酸乙醇；下同）分析结果，合并相似组分，得到Fr.A（195.5 mg）、Fr.B（154.8 mg）、Fr.C（495.7 mg）、Fr.D（240.0 mg）、Fr.E（1733.5 mg）、Fr.F（693.0 mg）和Fr.G（318.8 mg）七个组分。
将上一步骤得到的组分Fr.B（154.8 mg）进行Sephadex LH-20葡聚糖凝胶（120 g）柱层析，甲醇洗脱，流速约为15 s/drop，每管收集5 mL，根据薄层层析分析得到了Fr.B1（48.4 mg）。将Fr.B1组分用反相硅胶（30 g）柱层析，25%甲醇洗脱400 mL，得到Fr.B1.1（4.6 mg）和Fr.B1.2（15.4 mg），Fr.B1.1再利用Sephadex LH-20葡聚糖凝胶（120 g）柱层析，丙酮洗脱，根据薄层层析分析，纯化得到化合物1（1.7mg）。Fr.B1.2进行Sephadex LH-20葡聚糖凝胶（65g）柱层析，丙酮洗脱，根据薄层层析分析得到Fr.B1.2.1（3.0 mg），Fr.B1.2.1经正相硅胶（1.0 g）柱层析，80 mL氯仿：甲醇（25:1）洗脱得到化合物3（2.3mg）。
将Fr.C（495.7 mg）进行反相硅胶（30 g）柱层析，分别以35%甲醇水和45%甲醇水为洗脱剂，分管收集，每试管取样进行薄层层析，合并相似组分得到Fr.C1（222.9 mg）和Fr.C2（134.1 mg）。将Fr.C2经Sephadex LH-20葡聚糖凝胶（120 g）柱层析，丙酮洗脱得到Fr.C2.1（16.6 mg）和Fr.C2.2（49.0 mg）。Fr.C2.2用正相硅胶（2 g）柱层析，200 mL氯仿：甲醇（50:1）洗脱得到Fr.C2.2.1（40.0 mg），再经Sephadex LH-20葡聚糖凝胶（120 g）柱层析，以丙酮为洗脱剂，分管收集，薄层层析检测得到化合物2（23.5 mg）。
将上一步骤所得的化合物1、2、3，进行质谱（ESI）、高分辨质谱（HRMS-EI）、圆二色谱（CD）、旋光（[a]）、紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）和核磁共振波谱（1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC、1H,1H-COSY和NOESY）测定，并确定化合物结构。
化合物1，白色无定形，易溶于甲醇，[a]－50.0 (c=0.17，MeOH)；UV-vis(MeOH)，λ/nm：209；ESI，m/z：281.8 [M－H]－；HRMS-EI，m/z：282.1465 (理论值282.1467)；IR (KBr) nmax：3426, 1630 cm-1；结合1H和13C NMR谱数据(表1)确定分子式为C15H22O5。分析1H和13C NMR 以及DEPT谱，表明化合物1含有3个甲基，3个亚甲基（其中1个为端烯上的亚甲基，1个连氧），3个次甲基（其中2个连氧），6个季碳（其中3个连氧，3个为烯碳）。根据HMBC实验中观察到的两甲基H3-14和H3-15与C-1、C-10和C-11及其相互之间，以及H-1与C-2、C-9和C-11，和H-10与C-1、C-2、C-9和C-11的明显碳氢远程相关，显示化合物1含有双甲基和羟基取代的环戊烯结构片段。又根据HMBC实验中观察到的甲基H3-13与C-7、C-8和C-9，H-8与C-6、C-7、C-9和C-13，和H-7与C-3、C-6、C-8、C-9和C-13的明显碳氢远程相关，以及1H-1H COSY谱中存在的H-8与H-7和H-13较强氢氢相关，可以建立起化合物1另一结构片段为3个羟基取代的环已烯基。再根据HMBC实验中观察到的H2-12与C-3、C-4和C-5，H2-5与C-3、C-4、C-6、C-7和C-12的明显碳氢远程相关，以及C-6的化学位移值（δC 104.7s），表明化合物1的还含有端烯取代的呋喃结构片段。至此，可以建立化合物1的基本结构，经CA数据库检索，化合物1与clitocybulol A和C为具有相同的碳骨架的倍半萜，clitocybulol A和C的绝对构型已由圆二色谱和ROESY实验确定(Ayer W A, Shan R, Trifonov L S, et al. Sesquiterpenes from the nematicidal fungus clitocybula oculus in honour of professor GH Neil Towers 75th birthday[J]. Phytochemistry, 1998, 49(2): 589-592.)。经圆二色谱测定，化合物1在212 nm存在负的康顿效应，表明化合物1与clitocybulol A和C的立体构型相似，再根据NOESY实验中观察到H-7和H3-13同一朝向，而H-1与H3-8另一朝向，据此可建立化合物1的立体构型。
表1 化合物1的NMR数据（MeOD,500M）
化合物2，白色无定形，易溶于甲醇，[a]－45.8 (c=0.20，MeOH)；UV-vis(MeOH)，λ/nm：207；ESI，m/z：264.7 [M－H2O]－，281.5 [M－H]－；HRMS-EI，m/z：282.1466 (理论值282.1467)；IR (KBr) nmax：3423，1631 cm-1；结合1H和13C NMR谱数据(表2) 确定分子式为C15H22O5。分析1H和13C NMR 以及DEPT谱，表明化合物2含有2个甲基，5个亚甲基（其中1个为端烯上的亚甲基，2个连氧），2个次甲基（其中1个连氧1），6个季碳（其中2个连氧，3个为烯碳）。对化合物2的核磁数据进行详细分析，表明化合物2与化合物1为具有相似的碳骨架的倍半萜化合物，化合物2的C-1位为亚甲基，化合物1的C-1位为羟基取代的次甲基；化合物2的C-14位为羟甲基，化合物1的C-14位为甲基。化合物1与化合物2具有共同的生物合成途径，因此这两个化合物的立体构型相似。对化合物2进行NOESY实验，可以观察到质子H-8和 H2-15，H2-15和 H3-10a，H-8和H-1a的具有相同的朝向，而质子H-7和 H3-13则朝向相反，进一步确认了化合物2的立体构型。
表2 化合物2的NMR数据（MeOD, 500M）
化合物3，白色无定形，易溶于甲醇，ESI，m/z：264.3 [M－H]－；结合1H和13C NMR谱数据(表3)确定分子式为C15H22O4。分析1H和13C NMR 以及DEPT谱，表明化合物3含有2个甲基，6个亚甲基（其中一个为端烯上的亚甲基，2个连氧），1个次甲基，6个季碳（其中2个连氧，3个为烯碳）。对化合物3的核磁数据进行详细分析，表明化合物3与化合物2和化合物1都为具有相似的碳骨架的倍半萜化合物，与化合物2相比，化合物3的C-7位为亚甲基，而化合物2的C-7位为羟基取代的次甲基。化合物1、化合物2和化合物3具有共同的生物合成途径，因此这两个化合物的立体构型相似，对化合物3进行NOESY实验，可以观察到质子H-8与H-1a、H-7a、H2-15和H-5a的具有相同的朝向，而质子H-1b、H-7b H-10b 和H3-13、H3-14则朝向相反，进一步确认了化合物3的立体构型。
表3 化合物3的NMR数据（MeOD, 500M）
实施例2
用MTT法测定化合物对前列腺癌细胞DU-145、C42B和LNCaP的抑制效果。把培养好的前列腺癌细胞DU-145、C42B和LNCaP制成单细胞悬液，用细胞板计数并稀释至细胞浓度为6×104个/mL。于96孔板中接种细胞，每孔80μL。另设2孔无细胞、仅有80 μL培养液[Dulbecco’s modified Eagle’s media（DMEM,Gibco,USA）+10%小牛血清]的用于仪器调零的空白对照孔。置37℃，5%CO2的培养箱中培养24 h，然后加入20 μL用培养液稀释好的样品。同时，往阳性对照孔加20 μL顺铂，往阴性对照孔和空白对照孔各加20μL培养液。继续培养72h，每孔加10 μL 5 mg/mL MTT。37℃反应3 h，每孔加100μL 10%SDS-0.01mol/L HCl溶解过夜。酶标仪比色测定（测定波长570 nm，参考波长655 nm）。对肿瘤细胞的抑制率计算方法为（阴性对照组OD值 - 实验组OD值）/(阴性对照组OD值–空白组OD值)×100%。采用SPSS软件计算IC50值。实验表明，化合物1对前列腺癌细胞DU-145、C42B和LNCaP的IC50值分别为0.233、0.163和0.099 mM，化合物2对前列腺癌细胞DU-145、C42B和LNCaP的IC50值分别为0.162、0.120和0.149 mM，化合物3对前列腺癌细胞DU-145、C42B和LNCaP的IC50值分别为0.179、0.119和0.141 mM，化合物1-3显示了较强的抑制前列腺癌细胞的活性。可见，本发明所述的倍半萜化合物可作为抗肿瘤药物或其他生物活性先导物。

Claims (5)

1.一种倍半萜类化合物，具有如下式1-3中的一种的结构式：
。
2.一种如权利要求1所述的倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于：通过发酵培养野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013，获取发酵物，然后从发酵物中分离纯化出该化合物，所述野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013，已于2014年6月15日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M 2014256；具体步骤为：
1）真菌固体培养：将保藏编号为CCTCC M 2014256的野生鲍鱼菇（Pleurotus cystidiosus）ZYB2013斜面菌种活化后进行固体培养发酵，固体发酵的培养基配方按重量比为：马铃薯10－30%，葡萄糖1－3%，琼脂粉0.5－2%，余量为水，pH自然，0.1 Mpa、121 ℃灭菌30 min，置于25－30 ℃恒温培养箱中培养20－50天；
2）发酵产物处理：发酵结束后，将菌丝体与发酵基质切成小块，用1～3倍体积的乙酸、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的几种混合，其中乙酸体积占1-5%，浸提1～5遍，过滤收集有机浸提液，在40～50℃减压浓缩至膏状，膏状物用纯水和乙酸乙酯萃取1～8次，纯水和乙酸乙酯的体积为1:1，乙酸乙酯相在40～50℃减压浓缩至膏状，得到乙酸乙酯粗提物浸膏；
3）将2）所述的乙酸乙酯粗提物浸膏用甲醇溶解，进行反相硅胶柱层析，反相硅胶采用RP18，用量为样品质量的40～400倍，先用纯水洗脱5～10个柱体积，再以甲醇水梯度，分管收集，各管于40～50℃分别减压浓缩，根据薄层层析结果，以氯仿：甲醇=10：1为展开剂，以10%硫酸乙醇为显色剂，将含有目标化合物的收集管合并为组分Fr.1；
4）取步骤3）中的组分Fr.1，进行凝胶柱层析，取质量为上样量70～700倍的LH-20凝胶，用湿法装柱至凝胶的沉降不再变动，湿法上样，以甲醇或丙酮为洗脱剂，分管收集，自动收集器按0.5～1.5小时收集1管的速率，每管5～10 mL，根据薄层层析结果，以氯仿：甲醇=10：1为展开剂，以10%硫酸乙醇为显色剂，将含有目标化合物的收集管合并，于40～50℃减压浓缩为组分Fr.2；
5）取步骤4）中的组分Fr.2，进行正相硅胶柱层析，以20-50倍的硅胶Sigel为填料，湿法装柱，干法上样，用氯仿：甲醇20～200：1或用石油醚：丙酮10～100：1为洗脱剂进行常压洗脱，分管收集，每管5～10 mL，根据薄层层析结果，以氯仿：甲醇=10：1为展开剂，以10%硫酸乙醇为显色剂，将含有目标化合物的收集管合并；
6）通过步骤3）、4）和5）得到所述的倍半萜化合物1、2、3的纯品，或根据化合物的纯度，将步骤3）、4）和5）的方法重复使用。
3.权利要求1所述的倍半萜类化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制药物中的用途。
4.权利要求1所述的倍半萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
5.根据权利要求3所述的倍半萜类化合物的应用，其特征在于：所述肿瘤细胞为前列腺癌细胞DU-145、C42B和LNCaP。
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