CN104056467B - 五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置及其操作方法 - Google Patents
五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置及其操作方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置及其操作方法，是将超临界流体色谱装置与液相模拟移动床色谱装置集成为五区串联超临界流体模拟移动床色谱装置，特别是以超临界二氧化碳流体为流动相的五区串联超临界流体模拟移动床色谱装置，其连续操作方式，压力梯度操作模式和改性剂梯度操作模式，可实现多组份中目标组份的分离提取；灵活串联成（4+3）或（3+3）模式，方便任意位置的组份分离，可实现多组份原料的高效、低耗、清洁规模化色谱分离，特别适用于工业制备分离，可以带来明显的经济和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种色谱装置及其操作方法，特别是一种五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置及其操作方法。
背景技术
随着制备型液相色谱技术的发展和大量活性物质的研究开发，以及新型药物的纯化分离的需求，高效、大批次、绿色节能的分离纯化技术越来越受到关注。实验室采用制备型液相色谱小规模分离制备纯物质，通常只能以满足进行生物活性测试、毒性研究和临床试验研究的需要。目前，虽然模拟移动床色谱（SMB）已出现在药物制备工业中，但是，有机溶剂的使用特别是有毒有机溶剂的使其在一些应用中仍存在较大局限性。
为了解决制备型液相色谱固定相利用率低、制备不连续、分离成本高等缺点，人们将在石化与食品领域已成功应用的大型层析模拟移动床设计思想与制备型液相色谱分离技术相结合，发明了具备固定相利用率高、连续操作、分离成本低等优势的液相模拟移动床色谱，例如：专利200510049524.0、200520101310.9等公开了一种三分区开环式的模拟移动床色谱系统，用于分离双组份混合物；专利200710022904.4、201110253360.9、201210037280.4等公开了一种四分区的闭环模拟移动床色谱系统，用于分离双组份混物，采用四分区闭环模式，部分流动相可直接回用，减少了流动相使用量，节约成本；专利200710022702.x、201210104022.3、201220087154.5、
201010255873.9、201010255873.9等公开了一种五分区模拟移动床色谱分离系统，采用五分区模式，可以在多组分混合物中选择性地一次分离出其中一种目标化合物，无需二次分离，提高了分离制备效率。以上这些发明所述的模拟移动床色谱技术很好地结合了传统的液相色谱高纯度分离和移动床精馏载体高利用率的优点，在连续流的色谱分离制备上取得了很好的效果。并在手性药物的大规模拆分方面获得了成功应用。液相模拟移动床色谱在基于单位固定相的生产效率是间歇制备型液相色谱的20倍。
但是，作为液相模拟移动床色谱技术，依然需要消耗大量有机溶剂，如果生产每公斤产品消耗439升有机溶剂流动相，则意味着生产一吨单一对映体药物所消耗的溶剂成本高达百万元人民币，同时还会带来不容忽视的环境问题。尽管现有的超临界流体色谱、液相模拟移动床色谱在药物的分离领域已得到广泛的应用，但是如何发展一类比现有技术更高效、更低耗、更清洁、更安全的工业制备色谱新技术，进一步降低药物或其它活性物质的生产成本，仍是业界致力研究的热点。
超临界流体色谱由于使用无毒，不易燃爆、化学性质稳定、环境友好、便宜易得的超临界状态的二氧化碳流体作为流动相，绿色环保、只要降低压力或升高温度就可以使流动相与样品得到完全分离，不涉及大量有机溶剂的蒸发回收，既节约成本，又显著减少对环境的污染和对操作人员的毒害。可以有效解决制备型液相色谱或模拟移动床色谱流动相消耗大、污染严重、溶剂回收复杂等问题，特别适合热敏性活性物质的分离应用。专利200520101310.9和专利200510049491.X分别公开了一种三分区和四分区的超临界流体模拟移动床色谱装置，借鉴液相三分区和四分区模拟移动床的原理，采用超临界流体作为流动相用于分离双组份混合物，避免大量有机溶剂的使用，具有绿色环保的特征。与普通制备型超临界流体色谱相比，固定相利用率高、制备可连续，作为液相制备的一种分支技术，已经在手性药物的分离和制备方面展现出令人瞩目的优势。
但是，目前三分区和四分区的超临界流体模拟移动床设计，仅能分离双组份混合物（一分为二），对于复杂的多组分体系，只能通过二次分离获得目标化合物，对多组分体系的目标物的获取有一定的局限性。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置及其操作方法，是将超临界流体色谱装置与液相模拟移动床色谱装置集成为五区串联超临界流体模拟移动床色谱装置，特别是以超临界二氧化碳流体为流动相的五区串联超临界流体模拟移动床色谱装置，可实现多组份原料的高效、低耗、清洁规模化色谱分离，特别适用于工业制备分离。
本发明是这样实现的，所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，它包括模拟移动床色谱，所述模拟移动床色谱采用超临界二氧化碳流体作为流动相；所述模拟移动床色谱由五区串联组成，每区至少设一支色谱柱；由前一支色谱柱的出口端与后一支色谱柱的进口端通过开关式阀门依次连接，最后一支色谱柱的出口端与第一支色谱柱的进口端连接；每支色谱柱的进口端分别通过各自的开关式阀门与流动相入口管路（17）、（18）、进样口管路（16）、支路流路传输管路（19）连接；每支色谱柱的出口端分别通过各自的开关式阀门与提取液管路（21）、提余液管路（20）、支路流路传输管路（19）相连接；提取液管路（21）的出口端、提余液管路（20）的出口端分别连接加热恒温槽（26）、旋风分离器S1、S2、回收罐（30）；流动相液体储罐（1）里的流动相和改性剂储罐（5）里的改性剂分别经恒流泵后接入流动相入口管路（17）、（18），料液罐（6）里的进样液经料液恒流泵（10）后接入进样口管路（16）。
本发明所述模拟移动床色谱由五区串联组成，当各区均只配置一支色谱柱，五支色谱柱为Z1、Z2、Z3、Z4、Z5；由第一支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh1、背压调节器VPZ1与第二支柱子的进口端连接，由第二支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh2、背压调节器VPZ2与第三支柱子的进口端连接，由第三支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh3、背压调节器VPZ3与第四支柱子的进口端连接，由第四支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh4、背压调节器VPZ4与第五支柱子的进口端连接，由第五支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh5、背压调节器VPZ5与第一支色谱柱的进口端连接；每支色谱柱的出口端通过Ve1、 Ve2、Ve3、Ve4、Ve5开关式阀门与支路流路传输管路（19）的一端连接，每支色谱柱的出口端分别通过Vf1、 Vf2、Vf3、Vf4、Vf5开关式阀门与提取液管路（21）连接，每支柱子的出口分别通过Vg1、 Vg2、Vg3、Vg4、Vg5开关式阀门与提余液管路（20）连接；每支色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、 Z5的进口端分别通过各自的开关式阀门Va1、Va2、Va3、Va4、Va5与支路流路传输管路（19）的另一端连接，支路流路传输管路（19）上设有支路传输泵（22）、背压调节器VPZ6；开关式阀门Vb1、Vb2、Vb3、Vb4、Vb5与进样口管路（16）连接，开关式阀门Vc1、Vc2、Vc3、Vc4、Vc5与流动相入口管路（17）连接，开关式阀门Vd1、Vd2、Vd3、Vd4、Vd5与流动相入口管路（18）连接；连接在提余液管路（20）上，依次接有质量流量计F4、流量调节阀VR4、背压调节阀VPZ7、加热恒温槽（26）；在提取液管路（21）上，依次接有质量流量计F5、流量调节阀VR5、背压调节阀VPZ8、加热恒温槽（26）；两加热恒温槽（26）分别与旋风分离器S1、S2入口连接；旋风分离器S1、S2的底部出口分别通过各自的开关式阀门Vi1、Vi2连接回收罐（30），旋风分离器S1、S2的上部出口分别通过单向阀或开关式阀门合并后连接背压调节阀VPZ9、活性炭过滤器（27）、冷却器（29）、流动相液体储罐（1）；流动相液体储罐（1）的出口管路上依次接有恒压泵（2）、缓冲罐（3）、加热恒温器（4）后与流动相二氧化碳管路（9）连接，流动相二氧化碳管路（9）分别通过开关式阀门VK6、VK7、VK8与流动相二氧化碳恒流泵（11）、（12）、（14）入口端连接；由改性剂罐（5）提供的改性剂通过开关式阀门VK4经改性剂管路（8）分别与改性剂恒流泵（13）、（15）入口端连接；流动相二氧化碳恒流泵（14）的出口端、改性剂恒流泵（15）的出口端经管道顺序连接混合室M1、流量调节阀VR1、质量流量计F1及流动相入口管路（18）；流动相二氧化碳恒流泵（12）的出口端、改性剂恒流泵（13）的出口端经管道顺序连接混合室M2、流量调节阀VR2、质量流量计F2及流动相入口管路（17）；从料液罐（6）提供的料液通过开关式阀门VK5和料液管路（7）与料液恒流泵（10）入口连接，流动相二氧化碳恒流泵（11）的出口端、料液恒流泵（10）的出口端经管道顺序连接混合室M3、流量调节阀VR3、质量流量计F3及进样口管路（16）；流动相入口管路（18）分别经开关式阀门Vd1、Vd2、Vd3、Vd4、Vd5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接；流动相入口管路（17）分别经开关式阀门Vc1、Vc2、Vc3、Vc4、Vc5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接；进样口管路（16）分别经开关式阀门Vb1、Vb2、Vb3、Vb4 Vb5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接。
本发明所述五区串联的模拟移动床色谱装置设于系统恒温箱内。
本发明所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置的操作方法：在所有的色谱柱内部的流体是按照色谱柱依次连接的顺序向同一个方向流动；沿着流体流动的方向，通过控制阀门的开关状态依次设置流动相入口位置、进样口位置、提取口位置、提余口位置、支路的出入口位置，把所有的色谱柱分成五个区，每个区至少有一支色谱柱，在经过一定周期后，通过改变阀门的开关状态，使流动相入口位置、提取口位置、进样口位置、提余口位置、支路出入口位置分别沿着流体流动的方向向下一支色谱柱推移，同样五个区也随之向下一支色谱柱推移，从而形成流动相与色谱柱中的填料向相反方向移动。
本发明的有益效果是：
① 五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置的连续操作方式，可以解决现有的超临界流体色谱由于间歇操作的缺点所带来的低效率问题；
② 五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，由于采用二氧化碳超临界流体代替有机溶剂作为流动相，可以解决液相模拟移动床色谱由于采用有机溶剂作为流动相带来的有机溶剂高消耗、高污染问题；
③ 五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，可以方便地实施梯度操作模式，尤其是压力梯度操作模式和改性剂梯度操作模式，显著提高该装置的分离效率；
④ 五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置最显著特点是，可以实现多组份中目标组份的分离提取，显著提高装置的分离优势；
⑤五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，可以灵活串联成（4+3）或（3+3）模式，方便任意位置的组份分离，非常适宜工业规模的化合物分离应用。
本发明通过超临界流体的五分区模拟移动床设计，可达到从多组分体系中任意选择性地、连续流地、一次分离获得其中一种目标化合物，大大提高了分离效率，并节约了分离成本。采用超临界状态的CO2流体作为流动相，避免了大量有机溶剂的使用，成为一种绿色分离工艺，不产生环境污染或是带来食品安全问题，该发明用于化合物的分离应用，可以带来明显的经济和社会效益。
附图说明
图1为本发明所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置示意图。
图2为本发明所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置（4+3）模式简化图。
图2（A）为当前周期（4+3）模式简化图。
图2（B）为下一周期（4+3）模式简化图。
图3为本发明所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置（3+3）模式简化图。
图3（A）为当前周期（3+3）模式简化图。
图3（B）为下一周期（3+3）模式简化图。
图中：1. 流动相液体储罐，2. 恒压泵，3. 缓冲罐，4.加热恒温器，5. 改性剂罐，6. 料液罐，7. 料液管路，8. 改性剂管路，9. 流动相二氧化碳管路，10. 料液恒流泵，11. 二氧化碳恒流泵，12. 二氧化碳恒流泵，13. 改性剂恒流泵，14. 二氧化碳恒流泵，15. 改性剂恒流泵，16. 进样口管路，17. 流动相入口管路，18. 流动相入口管路，19. 支路流路传输管路，20. 提余液管路，21. 提取液管路，22.
支路传输泵， 24. 系统恒温箱，25. 计算机控制系统，26. 加热恒温槽，27. 活性炭过滤器，28. 二氧化碳储液钢瓶，29. 冷却器，30.回收罐。
具体实施方式
本发明所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置及其操作方法，如图1、图2、图2（A）、图2（B）、图3、图3（A）、图3（B）所示，它包括模拟移动床色谱，所述模拟移动床色谱采用超临界二氧化碳流体作为流动相；所述模拟移动床色谱由五区串联组成，每区至少设一支色谱柱；由前一支色谱柱的出口端与后一支色谱柱的进口端通过开关式阀门依次连接，最后一支色谱柱的出口端与第一支色谱柱的进口端连接；每支色谱柱的进口端分别通过各自的开关式阀门与流动相入口管路（17）、（18）、进样口管路（16）、支路流路传输管路（19）连接；每支色谱柱的出口端分别通过各自的开关式阀门与提取液管路（21）、提余液管路（20）、支路流路传输管路连接（19）；提取液管路（21）的出口端、提余液管路（20）的出口端分别连接加热恒温槽（26）、旋风分离器S1、S2、回收罐（30）；流动相液体储罐（1）里的流动相和改性剂储罐（5）里的改性剂分别经恒流泵后接入流动相入口管路（17）、（18），料液罐（6）里的进样液经料液恒流泵（10）后接入进样口管路（16）。
本发明所述模拟移动床色谱由五区串联组成，当各区均只配置一支色谱柱，五支色谱柱为Z1、Z2、Z3、Z4、Z5；由第一支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh1、背压调节器VPZ1与第二支柱子的进口端连接，由第二支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh2、背压调节器VPZ2与第三支柱子的进口端连接，由第三支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh3、背压调节器VPZ3与第四支柱子的进口端连接，由第四支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh4、背压调节器VPZ4与第五支柱子的进口端连接，由第五支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh5、背压调节器VPZ5与第一支色谱柱的进口端连接；每支色谱柱的出口端通过Ve1、 Ve2、Ve3、Ve4、Ve5开关式阀门与支路流路传输管路（19）的一端连接，每支色谱柱的出口端分别通过Vf1、 Vf2、Vf3、Vf4、Vf5开关式阀门与提取液管路（21）连接，每支柱子的出口分别通过Vg1、 Vg2、Vg3、Vg4、Vg5开关式阀门与提余液管路（20）连接；每支色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、 Z5的进口端分别通过各自的开关式阀门Va1、Va2、Va3、Va4、Va5与支路流路传输管路（19）的另一端连接，支路流路传输管路（19）上设有支路传输泵（22）、背压调节器VPZ6；开关式阀门Vb1、Vb2、Vb3、Vb4、Vb5与进样口管路（16）连接，开关式阀门Vc1、Vc2、Vc3、Vc4、Vc5与流动相入口管路（17）连接，开关式阀门Vd1、Vd2、Vd3、Vd4、Vd5与流动相入口管路（18）连接；连接在提余液管路（20）上，依次接有质量流量计F4、流量调节阀VR4、背压调节阀VPZ7、加热恒温槽（26）；在提取液管路（21）上，依次接有质量流量计F5、流量调节阀VR5、背压调节阀VPZ8、加热恒温槽（26）；两加热恒温槽（26）分别与旋风分离器S1、S2入口连接；旋风分离器S1、S2的底部出口分别通过各自的开关式阀门Vi1、Vi2连接回收罐（30），旋风分离器S1、S2的上部出口分别通过单向阀或开关式阀门合并后连接背压调节阀VPZ9、活性炭过滤器（27）、冷却器（29）、流动相液体储罐（1）；流动相液体储罐（1）的出口管路上依次接有恒压泵（2）、缓冲罐（3）、加热恒温器（4）后与流动相二氧化碳管路（9）连接，流动相二氧化碳管路（9）分别通过开关式阀门VK6、VK7、VK8与流动相二氧化碳恒流泵（11）、（12）、（14）入口端连接；由改性剂罐（5）提供的改性剂通过开关式阀门VK4经改性剂管路（8）分别与改性剂恒流泵（13）、（15）入口端连接；流动相二氧化碳恒流泵（14）的出口端、改性剂恒流泵（15）的出口端经管道顺序连接混合室M1、流量调节阀VR1、质量流量计F1及流动相入口管路（18）；流动相二氧化碳恒流泵（12）的出口端、改性剂恒流泵（13）的出口端经管道顺序连接混合室M2、流量调节阀VR2、质量流量计F2及流动相入口管路（17）；从料液罐（6）提供的料液通过开关式阀门VK5和料液管路（7）与料液恒流泵（10）入口连接，流动相二氧化碳恒流泵（11）的出口端、料液恒流泵（10）的出口端经管道顺序连接混合室M3、流量调节阀VR3、质量流量计F3及进样口管路（16）；流动相入口管路（18）分别经开关式阀门Vd1、Vd2、Vd3、Vd4、Vd5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接；流动相入口管路（17）分别经开关式阀门Vc1、Vc2、Vc3、Vc4、Vc5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接；进样口管路（16）分别经开关式阀门Vb1、Vb2、Vb3、Vb4 Vb5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接。
本发明所述五区串联的模拟移动床色谱装置设于系统恒温箱（24）内。图1中还标有计算机控制系统（25）、二氧化碳储液钢瓶（28）、回收罐（30）。
本发明所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置的操作方法：在所有的色谱柱内部的流体是按照色谱柱依次连接的顺序向同一个方向流动；沿着流体流动的方向，通过控制阀门的开关状态依次设置流动相入口位置、进样口位置、提取口位置、提余口位置、支路的出入口位置，把所有的色谱柱分成五个区，每个区至少有一支色谱柱，在经过一定周期后，通过改变阀门的开关状态，使流动相入口位置、提取口位置、进样口位置、提余口位置、支路出入口位置分别沿着流体流动的方向向下一支色谱柱推移，同样五个区也随之向下一支色谱柱推移，从而形成流动相与色谱柱中的填料向相反方向移动。
如图1所示，上述五个区，请注意阀门打开的形式（即图1中白色阀门），位于流动相流路管（18）入口位置（即开关式阀门Vd1）与进样口位置（即开关式阀门Vb2）之间的色谱柱属于分区Ⅰ，位于进样口位置（即开关式阀门Vb2）与支路流路口位置（即开关式阀门Ve2）之间的色谱柱属于分区Ⅱ，位于支路流路口位置（即开关式阀门Ve2）与提余口位置（即开关式阀门Vf3）之间的色谱柱属于分区Ⅲ，位于流动相流路管（17）入口位置（即开关式阀门Vc4）与支路出流路口位置（即开关式阀门Va5）之间的色谱柱属于分区Ⅳ，位于支路出入口位置（即开关式阀门Va5）与提余口位置（即开关式阀门Vg5）之间的色谱柱属于分区Ⅴ。
在图1中，五支色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5连接的所有的开关式阀门的开关状态根据外界控制的情形不同而有所不同，进样区、支路流路区也可根据所需获取组份的位置进行设置，Ⅰ区流动相和四区流动相可根据组份属性改变其极性大小，提取液、提余液分别可从各个周期中位于Ⅲ区、Ⅴ区的色谱柱出口得到；计算机控制系统（25）采集所有质量流量计F1、F2、F3、 F4、F5的流量、流路压力P1、P2、P3、P4、P5、温度T1、T2、T3、T4、T5、背压数据实施控制所有的泵的流量、流路压力、温度、背压调节阀，通过数模计算控制开关阀以适当切换周期通断获得所需组分的分离。
在上述装置中，与五支色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5连接的所有开关式阀门的开关状态有五种组合，根据所要提取的组份控制开关式阀门的通断、切换周期，并依照顺序切换并循环往复；当进样口模式设在Z1和Z2连接间，支路出口设在Z2、Z3连接间，模拟移动床色谱（SMB）为五区串联（4+3）形式，当进样口设在Z2和Z3连接间，支路出口设在Z1、Z2连接间，模拟移动床色谱（SMB）为五区串联（3+3）形式，根据所要分离的目标组分位置选用模式，并切换各自开关式阀门状态，各区色谱柱前、色谱柱后的开关式阀门状态都由计算机控制系统（25）操作运行，并采集所有质量流量计数据，控制泵的流量和各流路的背压调节器，系统恒温箱（24）为五支填料柱的工作温度，也由计算机控制。
本发明串联的五个区入口的进样与支路流路位置形式不同，可获取的组份不同。
形式一，如图2、图2（A）、图2（B）所示，样品里有A、B、C三种组份，位于流动相入口位置与进样口位置之间的色谱柱属于分区I，（图中de1、de2为流动相，F为进样，R1为提取液，R2为提余液），主要作用是实现A、B组分的完全洗脱，以保证B组分的回收率；位于进样口位置与支路口位置之间的色谱柱属于分区Ⅱ，Ⅱ区的色谱柱主要完全吸附C组份，以保证不会被带入支路；分区Ⅲ的色谱柱作用是在每一个周期的前段时间完全洗脱色谱柱末的B组分（以保证B的回收率），后段时间完全吸附色谱柱前流入的A、B组份（以保证B纯度）；Ⅳ区色谱柱的作用是完全洗脱A组份，（以保证B的纯度）；Ⅴ区色谱柱主要作用是完全吸附柱前流入的B组份（以保证B的回收率）。
形式二，如图3、图3（A）、图3（B）所示，样品里有A、B、C三种组份，（图中de1、de2为流动相，F为进样，R1为提取液，R2为提余液），位于流动相入口位置与支路出口位置之间的色谱柱属于分区I，主要作用是洗脱B、C组份（以保证B组份的纯度）；位于支路出口位置与进样口位置之间的属于分区Ⅱ，Ⅱ区色谱柱主要完全洗脱A组份，以保证不会被带入支路；分区Ⅲ的色谱柱作用是在每一个周期的前段时间完全洗脱色谱柱末的C组分（以保证B的回收率），后段时间完全吸附色谱柱前流入的B、C组份（以保证B的回收率）；分区Ⅳ的色谱柱作用完全洗脱B组份，（以保证B的回收率）；分区Ⅴ的色谱柱主要作用是完全吸附柱前流入的C组份（以保证B的回收率）。
上述流动相采用温度、压力超过超临界温度、临界压力的超临界流体，也可采用亚临界流体。
本发明以超临界二氧化碳流体为流动相、以C18填料为色谱柱实施分离多烯酸的具体应用，现将工艺流程简述如下：
如图1所示，流动相液体储罐（1）中温度压力为（T1，P1）的液态二氧化碳，经恒压泵（2）加压进入缓冲罐（3），成为压力为（T2、P2）的液态二氧化碳，再经加热恒温器（4）升温成温度压力为（T3，P3）的二氧化碳超临界流体后，该超临界二氧化碳流体经减压阀Vj2减压到压力P4后通过流动相二氧化碳管路（9）分成三路：第一路超临界二氧化碳流体由开关式阀门VK8与二氧化碳恒流泵(14)连接（即流动相de1），并与改性剂恒流泵(15)比例输入的改性剂经混合室M1混合、质量流量计F1、流量调节阀VR1后，通过流动相入口管路（18）连接开关式阀门Vd1注入分区Ⅰ位置的色谱柱入口；第二路超临界二氧化碳流体由开关式阀门VK7与二氧化碳恒流泵（12）连接（即流动相de2），并与改性剂恒流泵（13）比例输入的改性剂经混合室M2混合、质量流量计F2、流量调节阀VR2后，通过流动相入口管路（17）连接开关式阀门VC4注入分区Ⅳ位置的色谱柱入口；第三路超临界二氧化碳流体由开关式阀门VK6与二氧化碳恒流泵（11）连接，二氧化碳恒流泵（11）比例输出与料液恒流泵（10）输入的多烯酸溶液经混合室M3混合、质量流量计F3、流量调节阀VR3后，通过进样口管路（16）连接开关式阀门Vb2注入分区Ⅱ位置的色谱柱入口；分区Ⅲ提取口经开关式阀门Vf3连接提取液管路（21），该管路的超临界流体经质量流量计F5与流量调节阀VR5构成的流量测控组件调节流量，流经背压调节器VPZ8后，并经加热恒温槽（26） 升温后，进入温度压力为（T4，P4）的旋风分离器S2，由于升温与降压的共同作用，超临界二氧化碳流体瞬间气化，而由于改性剂溶液与溶质的沸点往往比二氧化碳的沸点要高得多，因此富集目标物组分的改性剂溶液将以微液滴（或微晶）的形式析出，然后通过旋风分离器S2的作用实现气液二相分离，在旋风分离器S2的底部获得目标物组分的改性剂溶液，而从旋风分离器S2的上部出口流出的则是仅夹带微量改性剂的二氧化碳气体；分区Ⅴ提余口经开关式阀门Vg5连接提余液管路（20），该管路的超临界流体经质量流量计F4与流量调节阀VR4构成的流量调节后，流经背压调节器VPZ7后，并经加热恒温槽26升温后，进入温度压力为（T4，P4）的旋风分离器S1，经过类似的步骤，实现富集其它组分的改性剂溶液与二氧化碳的分离；从旋风分离器S1、S2的上部出口经单向阀VZ1、VZ2后汇合的温度压力为（T4，P4）的二氧化碳气体，流经背压调节器VPZ9后降压成为温度压力为（P5）的二氧化碳气体，经活性炭过滤器（27）吸附净化和冷却器（29）降温后，成为温度压力为（T1，P1）的液态二氧化碳，进入流动相液态储罐（1）循环利用。上述旋风分离器S1、S2的操作压力P4由下游的背压调节器VPZ9进行统一控制。旋风分离器S1、S2的底部出口分别通过控制开关式阀们Vi1、Vi2连接回收罐（30），然后与开关式阀门Vi3、Vi4形成交替开关状态，再分别连接常压容器，确保在产品与改性剂的排出过程中旋风分离器S1、S2内部压力温度。二氧化碳储液钢瓶（28）中的二氧化碳流体用于本装置开车、旋风分离器出料、活性炭过滤器、色谱柱更换等特珠工况导致本装置内部二氧化碳的量不足时的补充。
本发明所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置（SMB）并不仅限于上述各分区均只配置了1支色谱柱的实施形式，各分区也可配置二支的色谱柱，装置的连接关系也可以扩展为六区。按照目标物分离的需求和个数，通过与色谱柱直接连接的所有开关式阀门的开关状态组合可以分为5区串联SMB（4+3）和5区串联SMB（3+3）模式，也可以扩展六区串联SMB（4+1+3）和6区串联SMB（3+3+1）模式。以上所述的五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，与色谱柱直接连接的所有开关式阀门的状态通过计算机控制系统（25）控制组合，按适当的切换周期，依次切换使流动相入口位置、提取口位置、进样口位置、提余口位置分别沿着流体流动的方向向下一支色谱柱推移并循环往复，就能灵活组合以满足分离要求。
图2是上述五分区Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ串联的SMB（4+3）模式。分别示意的是五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，在二个相邻的阀门切换周期内，流动相de1、de2入口位置、提取口位置、进样口F位置、提余口位置、流动相出口位置的移动情况示意图；图2（A）是当前周期流动相de1、de2入口、提取口、进样口、提余口的设定位置；图2（B）是下一周期流动相de1、de2入口、提取口、进样口、提余口的设定位置。
图3是上述五分区Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ串联的SMB（3+3）模式。分别示意的是五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，在二个相邻的阀门切换周期内，流动相de1、de2入口位置、提取口位置、进样口位置、提余口位置、流动相出口位置的移动情况示意图；图3（A）是当前周期流动相de1、de2入口、提取液口、进样口、提余液口的设定位置；图3（B）是下一周期流动相de1、de2入口、提取口、进样口、提余口的设定位置。
本发明中涉及的色谱柱，适宜采用固定柱或动态轴向压缩色谱柱的结构，但是使用动态轴向压缩柱可使色谱填充柱的柱效保持更加稳定，便于在工业放大中克服柱效随柱径增大而降低的问题。
本发明涉及的色谱柱的填料，并不仅限于反相高纯硅胶C18填料，也可以是正相高纯硅胶填料、经表面改性的手性填料、固定相分子筛、树脂填料等各种分离用固体填充剂。
本发明涉及的超临界流体，并不仅限于超临界二氧化碳流体，也可以是超临界烷烃流体、超临界水等等。此外，本发明涉及的流动相并不仅限于温度、压力超过临界温度、临界压力的超临界流体，也可以是温度、压力略低于临界温度、临界压力的亚临界流体。
本发明涉及的五区模拟移动床，每区所包含的色谱柱并不仅限于简单的一支或两支的串联，也可以是多支色谱柱按一定方式组成的一组色谱柱。
本发明提出的五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的装置进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是可以预见的，它们都可被认为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (3)
1.五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，它包括模拟移动床色谱，其特征是：所述模拟移动床色谱采用超临界二氧化碳流体作为流动相；所述模拟移动床色谱由五区串联组成，每区至少设一支色谱柱；由前一支色谱柱的出口端与后一支色谱柱的进口端通过开关式阀门依次连接，最后一支色谱柱的出口端与第一支色谱柱的进口端连接；每支色谱柱的进口端分别通过各自的开关式阀门与流动相入口管路（17）、（18）、进样口管路（16）、支路流路传输管路（19）相连接；每支色谱柱的出口端分别通过各自的开关式阀门与提取液管路（21）、提余液管路（20）、支路流路传输管路（19）相连接；提取液管路（21）的出口端、提余液管路（20）的出口端分别连接加热恒温槽（26）、旋风分离器S1、S2、回收罐（30）；流动相液体储罐（1）里的流动相和改性剂储罐（5）里的改性剂分别经恒流泵后接入流动相入口管路（17）、（18），料液罐（6）里的进样液经料液恒流泵（10）后接入进样口管路（16）；所述模拟移动床色谱由五区串联组成，当各区均只配置一支色谱柱，五支色谱柱为Z1、Z2、Z3、Z4、Z5；由第一支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh1、背压调节器VPZ1与第二支柱子的进口端连接，由第二支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh2、背压调节器VPZ2与第三支柱子的进口端连接，由第三支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh3、背压调节器VPZ3与第四支柱子的进口端连接，由第四支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh4、背压调节器VPZ4与第五支柱子的进口端连接，由第五支色谱柱的出口端依次经开关式阀门Vh5、背压调节器VPZ5与第一支色谱柱的进口端连接；每支色谱柱的出口端通过Ve1、 Ve2、Ve3、Ve4、Ve5开关式阀门与支路流路传输管路（19）的一端连接，每支色谱柱的出口端分别通过Vf1、 Vf2、Vf3、Vf4、Vf5开关式阀门与提取液管路（21）连接，每支柱子的出口分别通过Vg1、 Vg2、Vg3、Vg4、Vg5开关式阀门与提余液管路（20）连接；每支色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、 Z5的进口端分别通过各自的开关式阀门Va1、Va2、Va3、Va4、Va5与支路流路传输管路（19）的另一端连接，支路流路传输管路（19）上设有支路传输泵（22）、背压调节器VPZ6；开关式阀门Vb1、Vb2、Vb3、Vb4、Vb5与进样口管路（16）连接，开关式阀门Vc1、Vc2、Vc3、Vc4、Vc5与流动相入口管路（17）连接，开关式阀门Vd1、Vd2、Vd3、Vd4、Vd5与流动相入口管路（18）连接；在提余液管路（20）上，依次接有质量流量计F4、流量调节阀VR4、背压调节阀VPZ7、加热恒温槽（26）；在提取液管路（21）上，依次接有质量流量计F5、流量调节阀VR5、背压调节阀VPZ8、加热恒温槽（26）；两加热恒温槽（26）分别与旋风分离器S1、S2入口连接；旋风分离器S1、S2的底部出口分别通过各自的开关式阀门Vi1、Vi2连接回收罐（30），旋风分离器S1、S2的上部出口分别通过单向阀或开关式阀门合并后连接背压调节阀VPZ9、活性炭过滤器（27）、冷却器（29）、流动相液体储罐（1）；流动相液体储罐（1）的出口管路上依次接有恒压泵（2）、缓冲罐（3）、加热恒温器（4）后与流动相二氧化碳管路（9）连接，流动相二氧化碳管路（9）分别通过开关式阀门VK6、VK7、VK8与流动相二氧化碳恒流泵（11）、（12）、（14）入口端连接；由改性剂储罐（5）提供的改性剂通过开关式阀门VK4经改性剂管路（8）分别与改性剂恒流泵（13）、（15）入口端连接；流动相二氧化碳恒流泵（14）的出口端、改性剂恒流泵（15）的出口端经管道顺序连接混合室M1、流量调节阀VR1、质量流量计F1及流动相入口管路（18）；流动相二氧化碳恒流泵（12）的出口端、改性剂恒流泵（13）的出口端经管道顺序连接混合室M2、流量调节阀VR2、质量流量计F2及流动相入口管路（17）；从料液罐（6）提供的料液通过开关式阀门VK5和料液管路（7）与料液恒流泵（10）入口连接，流动相二氧化碳恒流泵（11）的出口端、料液恒流泵（10）的出口端经管道顺序连接混合室M3、流量调节阀VR3、质量流量计F3及进样口管路（16）；流动相入口管路（18）分别经开关式阀门Vd1、Vd2、Vd3、Vd4、Vd5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接；流动相入口管路（17）分别经开关式阀门Vc1、Vc2、Vc3、Vc4、Vc5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接；进样口管路（16）分别经开关式阀门Vb1、Vb2、Vb3、Vb4 Vb5与色谱柱Z1、Z2、Z3、Z4、Z5入口端连接。
2.根据权利要求1所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置，其特征是：所述五区串联的模拟移动床色谱装置设于系统恒温箱内。
3.权利要求1所述五区串联超临界二氧化碳流体模拟移动床色谱装置的操作方法，其特征是：在所有的色谱柱内部的流体是按照色谱柱依次连接的顺序向同一个方向流动；沿着流体流动的方向，通过控制阀门的开关状态依次设置流动相入口位置、进样口位置、提取口位置、提余口位置、支路的出入口位置，把所有的色谱柱分成五个区，每个区至少有一支色谱柱，在经过一定周期后，通过改变阀门的开关状态，使流动相入口位置、提取口位置、进样口位置、提余口位置、支路出入口位置分别沿着流体流动的方向向下一支色谱柱推移，同样五个区也随之向下一支色谱柱推移，从而形成流动相与色谱柱中的填料向相反方向移动。
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