CN104055804A

CN104055804A - 一种超微破壁茯苓多糖粉组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN104055804A
Application number: CN201410317257.XA
Authority: CN
Inventors: 石孟
Original assignee: HUNAN BUTIAN PAHRMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUNAN BUTIAN PAHRMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2014-07-04
Publication date: 2014-09-24

Abstract

本发明提供一种超微破壁茯苓多糖粉组合物，包含粒径为0.001-100μm的超微破壁茯苓多糖粉和任选的药学上可接受的辅料。本发明的超微破壁茯苓多糖粉组合物有效成分的溶出率更高，增大了药物的生物利用度，获得了更好的药效。

Description

一种超微破壁茯苓多糖粉组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种超微破壁茯苓多糖粉组合物及其制备方法，属于中药制剂领域。

背景技术

茯苓(Poria cocos)，又称为茯菟，茯灵，伏苓、云苓等。茯苓分布于中国、日本、韩国、北美洲和澳大利亚等国家和地区。我国茯苓资源丰富、分布广泛，其中以云南的“云苓”、安徽的“安苓”和福建的“闽苓”最为著名。茯苓为兼性寄生菌，野生在海拔600-1000m山区的干燥、向阳山坡上的马尾松、黄山松、赤松、云南松、黑松等树种的根际。偶见于其他针叶树及阔叶树的根部，其土质为砂质适宜。孢子22-28℃萌发，菌丝18-35℃生长，于25-30℃生长迅速，子实体18-26℃分化生长并能产生孢子。段木含水量以50％-60％、土壤以含水量20％、pH3-7、坡度10°-35°的山地砂性土较适宜生长。在昼夜温差大的条件下有利获等的生长。

茯苓具有利水渗湿，健脾，安神的功效，其药用部位是多孔菌科真菌茯苓的菌核，包括三萜类和多糖类等多种成分，其中茯苓多糖(pachyman)主要由β-(1→3)-D-葡聚糖组成。茯苓多糖主要分布于茯苓的子实体、菌丝及其发酵液中。从子实体和菌丝体提取出来的多糖称为胞内多糖，液体深层发酵茯苓分泌到胞外的多糖称为胞外多糖，在菌体的不同部位，多糖含量有所不同。

CN1583141A公开了一种治疗恶性肿瘤的中药，其中包含茯苓、五灵脂、水蛭等成分。其与外敷中药药膏结合可治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、直肠癌及其它恶性肿瘤。

目前，传统中药饮片煎煮麻烦、服用不便、稳定性较差、生物利用度低等缺陷而成为中药饮片发展的瓶颈。

另一方面，尽管某些药材制成微粉后，可以增加有效成分的溶出，增强药效。但是对于含毒性成分的药物，经超微粉碎后毒性有可能增加，影响临床用药安全。金兴林等研究小鼠的马钱子普通粉的半数致死量(LD50)为223.46mg·kg^-1，马钱子超细粉的LD50为198.09mg·kg^-1，这显示马钱子超细粉的毒性大于普通粉，表明马钱子微粉化后增加了毒性成分含量。

因此，有必要研发新的中药片剂，以克服至少一种上述缺点。

发明内容

本发明提供一种超微破壁的组合物，其中的中药组合物可显著减少药材的服用量，患者依从性更好，还显著改善药效成分的溶解性、溶出度、制剂流动性和毒性，并显著降低成本，利于环保，社会经济效益显著。

本发明提供一种超微破壁茯苓多糖粉组合物，包含粒径为0.001-100μm的超微破壁茯苓多糖粉和任选的药学上可接受的辅料。

在一个实施方案中，所述超微茯苓多糖粉的粒径可以为例如0.001-0.1μm、0.1-1μm或1-100μm，具体可以为0.05-10μm、2-8μm等。

在另一个实施方案中，本发明的超微破壁茯苓组合物中，超微破壁茯苓颗粒为饮片类型。具体地，可以制成各种规格的饮片类型，如：极薄片：0.5mm以下；薄片：1～2mm的圆、斜、纵、横片；厚片：2～4mm的圆、斜、纵、横片；短段：4～8mm；中段：8～12mm；长段：12～20mm；块片：8～12mm的方块和丝片：细丝为2～3mm、粗丝为5～10mm。

所述药学上可接受的辅料选自下列的一种或多种：糖粉、柠檬酸、薄荷脑、硬脂酸镁。

在一个实施方案中，所述超微破壁茯苓组合物由粒径为0.001-100μm的超微破壁茯苓多糖粉、糖粉、柠檬酸、薄荷脑和硬脂酸镁组成。

在一个实施方案中，本发明的超微破壁茯苓组合物包含下列组分：

任选的一种或多种其它辅料。

优选地，上述各组分的重量百分比之和为100重量％。

在一个具体的实施方案中，本发明的超微破壁茯苓组合物包含：

本发明还提供了一种超微破壁茯苓组合物的制备方法，包括以下步骤：

a.将茯苓多糖粉经超微细胞破壁粉碎，获得超微破壁茯苓多糖粉；

b.将所述超微茯苓多糖粉与糖粉混合，加入糖浆搅拌，制粒，干燥；

c.将经干燥的颗粒与其它药学上可接受的辅料混合均匀。

在一个实施方案中，在步骤a中，所述超微细胞破壁通过如下方法进行：

1)将茯苓经前处理，破碎过筛和/或切片；

2)将过筛后的茯苓颗粒(粗粉或细粉)经溶剂如去离子水或乙醇水溶液浸泡(如1-24小时，例如1-12小时、1-6小时或1-2小时)，在优选不超过60℃的温度条件下进行提取；

3)将提取液过滤，干燥(优选喷雾干燥)，即得。

优选地，

步骤1)中的所述前处理可以包括例如洗净、去皮、晾干等；过筛和/或切片后的茯苓粉的粒度为0.1-1cm。

优选地，在过筛和/或切片前进行蒸煮：即将所述茯苓置于高压锅炉内蒸煮。蒸煮的目的可以降低毒性。

在本发明中，所述的蒸煮控制在110-120℃的饱和蒸汽下，蒸煮5-8小时，优选6小时。

步骤2)中茯苓颗粒与溶剂的质量比可以为例如1:1至1:50；

步骤2)优选在超声振荡的条件下进行；

步骤2)中的乙醇水溶液的浓度可以为1-90重量％，例如5-85重量％、10-80重量％，如20重量％、30重量％、40重量％、50重量％或60重量％等；

所述温度可以为例如50℃、40℃、30℃或25℃。

步骤3)优选包括：将提取液过滤、滤液浓缩(浓缩比，即浓缩前的滤液与浓缩后的滤液的体积比可以为例如2:1、3:1、4:1、5:1等)，加入油酸(油酸的加入量可以为茯苓质量的0.1-0.8倍，例如0.2-0.5倍)，使用高速离心剪切式超细粉碎仪粉碎，剧烈搅拌下加入茯苓质量5-10倍(优选5-8倍，例如6或7倍)的乙醇，静置沉淀，过滤，干燥，即得。

本发明中，通过超声震荡促进水或乙醇水溶液碰撞甚至穿透药材细胞壁，从而充分提取药材中的有效成分，并显著提高提取率、药效、药品质量及其生物利用度。

本发明还提供了包含所述超微破壁茯苓组合物的制剂，特别是片剂。

其中，所述片剂通过将所述超微破壁茯苓组合物压片而制备。

本发明还提供了所述超微破壁茯苓组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。

本发明的有益技术效果

本发明的超微粉组合物有效成分的溶出率更高，增大了药物的生物利用度，并且药效更好。

具体实施方式

本发明通过下述制备例和实施例详细说明本发明，但本领域技术人员了解，本发明并不限于下述实施例，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。

主要仪器：FA/JA1004系列上皿电子天平:上海精科天平仪器厂；PH050A型培养箱/干燥箱:上海一恒实验仪器有限公司；XDS-1B型倒置生物显微镜:重庆光电仪器总公司。常规临床型流式细胞仪FACSCalibur。

实施例1超微破壁茯苓多糖粉的制备

取1kg茯苓洗净、去皮、晾干，破碎、过筛，得到粒度为0.5cm的颗粒。在功率90W的超声波辅助下，在45℃的温度下，将茯苓颗粒在10L去离子水中浸泡10小时。提取液合并，离心分离得到清液。将清液按照2:1的体积比浓缩，并加入0.5kg的油酸，使用高速离心剪切式超细粉碎仪粉碎，剧烈搅拌下加入5kg的乙醇，静置过夜，过滤沉淀。将沉淀物喷雾干燥，得到粒径为4μm的超微破壁茯苓多糖粉。

实施例2超微破壁茯苓多糖粉的制备

取1kg茯苓洗净、去皮、晾干，破碎，在高压锅炉内，于110-120℃的饱和蒸汽下蒸煮6小时，然后过筛，得到粒度为1cm的茯苓颗粒，在功率90W的超声波辅助下，在55℃的温度下，将茯苓颗粒在15kg40重量％的乙醇水溶液中浸泡12小时。提取液合并，离心分离得到清液。

将清液按照2:1的体积比浓缩，加入0.6kg的油酸，使用高速离心剪切式超细粉碎仪粉碎，剧烈搅拌下加入8kg的乙醇，静置过夜，过滤沉淀。将沉淀物喷雾干燥，得到粒径为0.05μm的超微破壁茯苓多糖粉。

实施例3超微破壁茯苓片的制备

将实施例1所得的超微茯苓多糖粉与糖粉混合，加入糖浆搅拌，湿法制粒，干燥。将干燥后的颗粒与柠檬酸、薄荷脑和硬脂酸镁混合均匀，压片，制得超微破壁茯苓片。其中，各组分的重量百分比为：

实施例4超微破壁茯苓片的制备

将实施例2所得的超微破壁茯苓多糖粉与糖粉混合，加入糖浆搅拌，湿法制粒，干燥。将干燥后的颗粒与柠檬酸、薄荷脑和硬脂酸镁混合均匀，压片，制得超微破壁茯苓片。其中，各组分的重量百分比为：

实施例5水溶性浸膏得率的测定

取实施例1和2所制备的超微破壁茯苓多糖粉50g，加水后置于60℃水浴动态提取3次，所加水的重量分别为超微破壁茯苓多糖粉重量的15倍、11倍、10倍，提取时间依次为2h、1.5h、1h，离心分离得到上清液，浓缩定容至500ml，分别得到样品1(对应实施例1)和样品2(对应实施例2)。

吸取样品1和2的上清液各25ml，置于已干燥至恒重的蒸发皿，水浴蒸干，于100℃干燥3h，冷却0.5h，称重，计算浸膏得率。其中，样品1和2的水溶性浸膏得率为别为10.5重量％和11.2重量％。

实施例6生物学实施例

实验材料

动物昆明种小鼠：体质量18～22g，雌雄兼有(每批试验用一种性别)，由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，合格SCXK(军)2007-004。

瘤株及细胞株：肿瘤U-14株、肉瘤S180瘤株、肝癌H22瘤株、Lewis肺癌株，沈阳市肿瘤研究所提供，昆明种小白鼠保种。

对肉瘤小鼠生长的抑制作用

将实施例1中的超微破壁茯苓多糖粉以10mg/(kg·d)连续腹腔注射10d，对肿瘤U-14的抑制率为95.1％，对肿瘤U-14的抑制率为95.5％，对小鼠Lewis肺癌的抑制率为81.5％。

将实施例2中的超微破壁茯苓多糖粉以5mg/(kg·d)连续腹腔注射10d，对肿瘤U-14的抑制率为97.0％，对肿瘤U-14的抑制率为97.6％，对小鼠Lewis肺癌的抑制率为88.6％。

急性毒性试验

取实施例1和2中的超微破壁茯苓多糖粉对小鼠静脉注射，测得LD50值。各测10次，取其平均值，得到的LD50值均高于10g/kg。

Claims

1.一种超微破壁茯苓多糖粉组合物，包含粒径为0.001-100μm的超微破壁茯苓多糖粉和任选的药学上可接受的辅料。

2.权利要求1的组合物，其中所述超微茯苓多糖粉的粒径可以为0.001-0.1μm、0.1-1μm或1-100μm，具体可以为2-10μm。

3.权利要求1或2的组合物，其中所述药学上可接受的辅料选自下列的一种或多种：糖粉、柠檬酸、薄荷脑、硬脂酸镁。

4.权利要求1-3任一项的组合物，包含下列组分：

任选的一种或多种其它辅料。

5.权利要求1-4任一项的组合物的制备方法，包括以下步骤：

c.将经干燥的颗粒与其它药学上可接受的辅料混合均匀。

6.权利要求5的制备方法，其中步骤a中，所述超微细胞破壁通过如下方法进行：

1)将茯苓经前处理，破碎，过筛；

3)将提取液过滤，干燥(优选喷雾干燥)，即得。

7.权利要求6的制备方法，其中

优选地，在过筛和/或切片前进行蒸煮：即将所述茯苓置于高压锅炉内蒸煮；更优选地，所述的蒸煮时间控制在110-120℃的饱和蒸汽下，蒸煮5-8小时，优选6小时；

步骤2)中茯苓颗粒与溶剂的质量比可以为例如1:1至1:50；步骤2)优选在超声振荡的条件下进行；和/或

步骤3)优选包括：将提取液过滤、滤液浓缩，加入油酸(油酸的加入量可以为茯苓质量的0.1-0.8倍，例如0.2-0.5倍)，使用高速离心剪切式超细粉碎仪粉碎，剧烈搅拌下加入茯苓质量5-10倍(优选5-8倍，例如6或7倍)的乙醇，静置沉淀，过滤，干燥，即得。

8.权利要求6或7的制备方法，其中油酸的加入量可以为茯苓质量的0.1-0.8倍，例如0.2-0.5倍；和/或

乙醇的加入量可以为茯苓质量的5-8倍，例如6或7倍。

9.包含权利要求1-4任一项的组合物的制剂，特别是片剂。

10.权利要求1-4任一项的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。