CN104045630A - 一类含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用，属于有机合成领域，所述衍生物具有通式A结构的化合物，所述衍生物的制备方法以苊醌为原料，经过溴代、叠氮化，与邻苯二胺或二氨基马来腈环化，最后与3-吗啉基丙炔反应制得，所述衍生物应用在抑制肿瘤细胞药物中。

Description

一类含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用
技术领域
本发明涉及一类含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用，属于有机合成领域。
背景技术
对DNA嵌入剂的研究是化学和医药、分子生物学交叉学科的关注热点。嵌入剂嵌插到DNA的碱基对中，改变其构象，导致DNA链解旋变长，进而限制其复制表现出抗肿瘤活性。萘酰亚胺衍生物作抗肿瘤药物已有很大研究进展，如著名的萘酰亚胺类先导药物Amonafide和Mitonafide，已进入临床试验。但它们在临床试验中表现出引起骨髓抑制、呕吐、皮疹等副作用，因此设计合成新型有效的DNA靶向药物有重要的应用价值。此外，三唑衍生物被广泛应用于抗菌抗癌等领域，可以用作芳香化酶抑制剂、血管生成抑制剂、酶抑制剂等发挥抗癌作用。将三唑药效团引入到萘酰亚胺母体的侧链中，将有助于研发新型高效低毒的抗癌药物。
发明内容
本发明的目的是在萘酰亚胺的萘环4位上引入有抗癌活性的三唑药效团，以增加共轭面积，改善分子的生物学活性，从而提高抗肿瘤性能。并将萘酰亚胺母体的酰亚胺部分改变为喹喔啉结构，以利用喹喔啉衍生物的生物活性，避免萘酰亚胺衍生物的N-酰基化引起毒副作用。
本发明所述的含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物，是在苊并喹喔啉的4位上引入三唑药效团，设计的药物分子以苊醌为原料，经过溴代、叠氮化，并环等步骤，合成了对体外肿瘤细胞生长有抑制力的一类含三唑的喹喔啉衍生物。
本发明提供了一类含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物，其特征在于：所述衍生物具有通式A结构的化合物：
通式A中：
R为并环的邻苯二胺基、二氨基马来腈基或4-氰基邻苯二胺基。
本发明的另一目的是提供上述含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的制备方法，所述制备方法以苊醌为原料，经过溴代、叠氮化，与邻苯二胺、二氨基马来腈或4-氰基邻苯二胺环化，最后与3-吗啉基丙炔反应制得。
其反应式如下：
对照上述反应式，具体的制备方法为：以苊醌(a)为起始原料，与液溴反应得式化合物(b)；由式化合物(b)与NaN3在DMF中叠氮化反应得化合物(c)；式化合物(c)与对应二氨基化合物并环反应得中间体(d)或(e)，中间体与3-吗啉基丙炔经过click环化得到目标产物K1或K2。
本发明的又一目的是提供上述含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物在抑制肿瘤细胞药物中的应用。
本发明所述的肿瘤优选为乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞或肝癌SMMC-7721细胞。
本发明所述含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物，用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC-7721细胞进行体外抑制肿瘤细胞生长活性的测定，结果表明，该类化合物对乳腺癌、宫颈癌、肝癌等多种癌细胞具有抑制生长的效果。
用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC-7721细胞以2000～3000个/孔接种于96孔培养板内，培养12h后加入梯度浓度药液100μL/孔，对每个肿瘤细胞株，设置6个复孔，另设无细胞调零孔，如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔；肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养48h后，加5mg/mL的MTT液继续培养4h后，加入二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide或DMSO)溶解结晶，然后用酶标仪测OD570值，利用寇式改良法计算被测物对癌细胞生长的IC50值。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
4-(4-吗啉甲基-[1,2,3]-三唑)-苊并[1,2-b]喹喔啉(K1)的合成
①在250mL三口瓶中，加入10.04g苊醌和17mL液溴，加热至65℃，用饱和Na2SO3溶液吸收尾气，搅拌反应2h后冷却至室温，向三口瓶中缓慢加入饱和Na2SO3溶液中和液溴，析出黄色固体，过滤、洗涤至滤液呈中性、干燥、冰醋酸重结晶、干燥，得化合物b橙黄色产品11.79g，产率82％。
②在50mL双口瓶中，加入0.52g化合物b和20mL DMF，室温下搅拌均匀，将0.20g NaN3溶解在1mL水中，滴入反应体系，加热至50℃反应6h，静置后倒入冷水中、抽滤、用水洗涤、干燥，得化合物c黄色固体0.43g，产率96％。
③在50mL双口瓶中，加入0.892g化合物c、15mL冰醋酸和0.52g邻苯二胺，回流反应3h，静置后倒入冷水中、抽滤、用水洗涤、干燥，得化合物d褐色固体0.98g，产率96％。
④在25mL双口瓶中，加入0.446g化合物d、188μL3-吗啉基丙炔、4mL水和4mL叔丁醇混合液、0.50g CuSO4·5H2O和0.79g VcNa，氮气保护下60℃避光反应，TLC监测至反应完全，反应液用CH2Cl2和水萃取，蒸发有机层，硅胶柱层析分离(CH2Cl2：H2O＝10：1)，得目标产物K1褐色固体0.54g，产率65％。m.p：191.5～192.3℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝7.6Hz,2H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(dd,J＝6.1,3.0Hz,2H),8.14(s,1H),7.98–7.87(m,2H),7.83–7.74(m,2H),3.91(s,2H),3.80(t,4H),2.70(t,4H).
TOF MS(m/z)：C25H21N6O+，计算值：421.1771，实测值：421.1778。
实施例2
4-(4-吗啉甲基-[1,2,3]-三唑)-苊并-(2,3-二氰基)吡嗪(K2)的合成
除用二氨基马来腈代替邻苯二胺外，其他合成及提纯方法同实施例1，得目标化合物K2褐色固体，产率61％。m.p:182.3-183.3℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝8.6Hz,1H),8.62(d,J＝7.1Hz,2H),8.18(s,1H),8.08–8.00(m,2H),3.90(s,2H),3.79(t,4H),2.69(t,4H).
TOF MS(m/z)：C23H17N8O+，计算值：421.1520，实测值：421.1526。
应用例1
对实施例1和2合成的目标产物K1和K2的体外抑制肿瘤细胞生长活性测定：
用四氮唑盐(microculture tetrozolium，MTT)还原法对三种肿瘤细胞，人乳腺癌细胞MCF-7人宫颈癌细胞Hela和人肝癌细胞SMMC-7721进行体外抑制肿瘤细胞生长活性测定。所述的MTT还原方法如下：
一、接种细胞
1、用胰蛋白酶消化贴壁的单层细胞，将细胞收集到含血清的培养基中。
2、用计数板计数。
3、将细胞稀释，每孔有2000～5000个细胞，用加样器在平底96孔板中间十列的各孔中加入100μL细胞悬液。
4、PBS加至周围各孔中。
5、将培养板放至37℃、5％CO2的环境中温育12h，等细胞贴壁后可加入药物。
二、添加药物
1、用培养基将细胞毒性药物稀释成100、20、4、0.8μM四个梯度浓度，由于孔中原有100μL培养基，因此加药后药物浓度会被稀释一倍，即为测试的浓度50、10、2、0.4μM。
2、在第2列和第11列的8个孔中加入100μL新鲜配制的培养基，这些细胞作为空白对照。
3、在第3～10列的细胞中加入含细胞毒性药物的培养基，每个药物浓度仅需6个复孔,这样A～D行可用于第一种药物，E～H行可用于第二种药物。
4、将培养板放回37℃、5％CO2的环境中，温育48h。
三、存活细胞数的估算
1、在生长期末，在第1～11列所有孔中各加入20μL MTT。
2、在37℃、5％CO2的环境中温育4h。
3、弃去孔中的培养基和MTT，在第1～11列所有孔中各加入200μL DMSO，以溶解残留的MTT-甲攒结晶。
4、测试：选择测定波长：570nm，参考波长：630nm，在酶标仪上测定各孔吸光度记录结果，并按下列公式计算出被测物对癌细胞生长的抑制率：肿瘤增长抑制率＝(对照组OD值一治疗组OD值)/对照组OD值×100％。
被测物对癌细胞生长的IC50值(IC50是指被抑制一半时抑制剂的浓度)，目标产物K1和K2的体外抑制肿瘤细胞生长活性测定结果见表1。
表1 目标产物K1和K2对肿瘤细胞的IC50值
结论：合成的目标产物K1和K2对三种肿瘤细胞都有明显的抑制增殖作用，对MCF-7和Hela细胞抑制能力明显优于对7721细胞的抑制能力，表现出优异的选择性，目标产物K2效果更好，对三种肿瘤细胞IC50值分别可达2.97μM、2.96μM、13.55μM。

Claims (4)

1.一类含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物，其特征在于：所述衍生物具有通式A结构的化合物：
通式A中：
R为并环的邻苯二胺基、二氨基马来腈基或4-氰基邻苯二胺基。
2.如权利要求1所述的含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法以苊醌为原料，经过溴代、叠氮化，与邻苯二胺、二氨基马来腈或4-氰基邻苯二胺环化，最后与3-吗啉基丙炔反应制得。
3.如权利要求1所述的含1,2,3-三唑的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物在抑制肿瘤细胞药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞或肝癌SMMC-7721细胞。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101284827A (zh) * 2008-06-06 2008-10-15 大连理工大学 含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法
CN101723907A (zh) * 2009-07-25 2010-06-09 大连理工大学 一类邻二氰基苊并吡嗪化合物及其抗肿瘤应用
CN103435560A (zh) * 2013-08-01 2013-12-11 大连理工大学 一类带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101284827A (zh) * 2008-06-06 2008-10-15 大连理工大学 含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法
CN101723907A (zh) * 2009-07-25 2010-06-09 大连理工大学 一类邻二氰基苊并吡嗪化合物及其抗肿瘤应用
CN103435560A (zh) * 2013-08-01 2013-12-11 大连理工大学 一类带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用

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