CN104042631B - 六神丸在制备防治真菌性皮肤病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了六神丸在制备防治真菌性皮肤病药物中的新用途。本发明通过大量实验进行六神丸抗真菌的药效学研究，结果表明六神丸对常见皮肤致病真菌都有抑制作用，且止痒效果明显。本发明还进行了六神丸治疗足癣、体癣、股癣的临床研究，结果表明六神丸对足癣、体癣、股癣等真菌性皮肤病具有良好的治疗效果。本发明提供的六神丸作为治疗真菌性皮肤病的应用，扩展了中成药的用途，具有疗效好、不产生耐药性，且不易复发等优点，有较好的临床应用前景。

Description

六神丸在制备防治真菌性皮肤病药物中的应用

技术领域

本发明属于中药药物制剂的新用途，具体涉及六神丸及其外用制剂在制备治疗真菌性皮肤病药物中的应用。

背景技术

真菌性皮肤病，又称皮肤癣菌病，系由浅部真菌侵入人体皮肤、毛发、甲板引起的感染，简称癣。其中皮肤癣菌是真菌性皮肤病的主要致病菌，主要包括毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属。常见菌种有红色毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌。按发病部位不同分为头癣、体癣、股癣、手癣、足癣等。头癣是头皮毛囊的皮肤癣菌病，临床表现为脱发和鳞屑并常伴炎症反应。体癣是指光滑皮肤表皮的皮肤癣菌感染，股癣系专指发生于腹股沟、会阴、肛周和臀部的体癣，主要见于青壮年及男性，多夏季发病。好发于面部、躯干及四肢近端。手癣和足癣是指发生在手足皮肤且除其背面以外部位的皮肤癣菌感染。尤以足癣常见，人群患病率高达30％-70％，在浅部真菌中发病率最高，而且是产生手癣，体癣，股癣的根源。

真菌性皮肤病流行颇广，遍布在世界各地区，在我国为常见多发病，发病率较高，多见于湿热地区，炎热夏季发病或加重，冬季少见。皮肤癣菌可彼此接触传染，既可自身传染，也可传染他人，因此积极治疗具有重要意义。目前治疗该类疾病主要以外用药为主，比如硝酸咪康唑、酮康唑、克霉唑等，患者通过使用，大多也产生了较好的疗效，但是这些药物具有以下不足：如疗程长，少则十几天，多则数月；长期服用毒副作用较大；容易产生耐药性；停药后复发率较高。

六神丸是著名清热解毒利咽药，是国家非物质文化遗产，其处方工艺为国家秘密技术，由人工麝香等六味药物制成，由雷允上药业有限公司生产。六神丸具有清凉解毒，消炎止痛的功效。用于烂喉丹痧，咽喉肿痛，单双乳蛾，小儿热疖，痈疡疔疮，乳痈发背，无名肿痛。另外对带状疱疹、静脉炎、白血病、消化道肿瘤、乳腺炎亦有较好治疗效果。

六神丸用于治疗真菌性皮肤病未见公开报道，本发明通过大量实践研究表明，六神丸治疗真菌性皮肤病具有良好的疗效，不产生耐药性，且不易复发。本发明还对该药进行药效与临床研究，证实其疗效确切。

发明内容

发明目的：本发明的目的是在六神丸原有功效的基础上开发六神丸的新用途，提供六神丸在制备防治真菌性皮肤病药物中的应用。

技术方案：六神丸在制备治疗和预防真菌性皮肤病药物中的应用。

作为优选方案，所述的六神丸在制备治疗和预防真菌性皮肤病药物中的应用，将六神丸原料成分制备成内服或外用的药物制剂。

作为优选方案，所述所述六神丸在制备治疗和预防真菌性皮肤病药物中的应用，其特征在于，所述的外用的药物制剂包括膏药、橡胶膏剂、巴布膏剂、软膏剂、凝胶剂、搽剂、酊剂、气雾剂或喷雾剂。

本发明所述的六神丸在制备治疗和预防真菌性皮肤病药物中的应用，所述的真菌性皮肤病为足癣、手癣、体癣或股癣。

本发明通过实验进行六神丸体外抗真菌实验，结果表明，中、高浓度六神丸混悬液抑菌效果相当，明显优于低浓度六神丸混悬液的抑菌效果，两组比较有显著差异(P<0.05)。中、高浓度六神丸混悬液抑菌效果与达克宁相当，无差异(P>0.05)。各浓度六神丸混悬液对常见皮肤致病真菌都有抑制作用。

并且本发明进行六神丸体内抗真菌实验，结果表明，各受试动物组在用药6天后鳞屑减少，12天后鳞屑逐渐消失，呈浅红色斑，18～20天皮肤外观恢复正常，真菌检查均为阴性，六神丸高低剂量组与模型组比较差异非常显著(P<0.01)，与阳性对照组比较，差异不显著(P>0.05)。

本发明还进行六神丸止痒效果的研究，结果表明高剂量六神丸组致痒阈高于达克宁组，差异显著(P<0.05)。表明六神丸能显著提高豚鼠的致痒阈，止痒效果显著。

此外，本发明还进行六神外用制剂治疗足癣、体癣、股癣的临床研究，结果表明六神外用制剂总有效率显著高于阳性药物达克宁霜(P<0.01)，对足癣、体癣、股癣等真菌性皮肤病具有显著疗效。

有益效果：本发明提供的六神丸在制备防治真菌性皮肤病药物中的应用，通过大量实验筛选研究，扩展其抗真菌新的临床用途，具有抗真菌疗效好、不产生耐药性且不易复发的优点，有很好的临床应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1六神丸抗真菌药效学研究

1、材料

1.1药品

六神丸混悬液：六神丸(雷允上药业有限公司生产)经研磨后加入不同量的蒸馏水，制成高浓度(3mg/ml)、中(1.5mg/ml)、低浓度(0.75mg/ml)的六神丸混悬液。阳性对照药：达克宁霜。阴性对照药：乳膏基质。

1.2菌株

红色毛癣菌、石膏样毛癣菌、絮状表皮癣菌、犬小孢子癣菌、白色念珠菌。

1.3培养基

沙氏改良培养基

1.4试验动物

白色豚鼠350g±10g，雄性

1.5数据处理

采用SPSS16.0软件统计进行分析处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析。

2、方法与结果

2.1体外抗真菌试验

将各菌种传代后，用灭菌生理盐水稀释后取0.2ml均匀接种在沙氏平板培养基上。将三个浓度的六神丸混悬液等量置在平板上，各药之间相距30mm。将平板置28℃恒温箱中进行培养。待阴性对照周围长满真菌后，开始测量抑菌环直径，判断抑菌效果(阳性对照已出现抑菌环)。白色念珠菌、红色毛癣菌2-3天即可看到抑菌环，石膏样毛癣菌、絮状毛癣菌、犬小孢子癣菌要观察1-2周测量抑菌环直径。

结果表明，中、高浓度六神丸混悬液抑菌效果相当，明显优于低浓度六神丸混悬液的抑菌效果。两组比较有显著差异(P<0.05)。中、高浓度六神丸混悬液抑菌效果与达克宁相当，无差异(P>0.05)。各浓度六神丸混悬液对常见皮肤致病真菌都有抑制作用。结果见表1。

表1六神丸体外抗真菌试验抑菌圈直径(mm)

实验用药	白色念珠菌	红色毛癣菌	石膏样毛癣菌	絮状表皮癣菌	犬小孢子癣菌
						低剂量六神丸	22	25	23	25	22
中剂量六神丸	30	28	26	28	25
						高剂量六神丸	30	28	26	28	25
达克宁霜	28	27	25	27	25
						乳膏基质	0	0	0	0	0

2.2体内抗真菌实验

取白色豚鼠，背部去毛3×5cm²，次日用消毒粗砂布在脱毛处反复磨擦，至出现点状渗液为度，将制备的红色毛癣菌液0.5ml(孢子数为1×10⁵CFU/ml)均匀涂布于脱毛皮肤上。12天后，局部皮肤出现鳞屑性损害，丘疹融和成片状红斑(刮取鳞屑做真菌检查)，此时将造模成功的50只动物随机分为5组，每组10只，其中一组作为模型组不给药，另一组作为阳性对照组用达克宁霜，其它三组为受试药物组(高剂量(3mg/ml)、中剂量(1.5mg/ml)、低剂量(0.75mg/ml)六神丸混悬液)，另取10只去毛不染菌豚鼠作为空白对照组，给药容积均为0.5ml/次。连续给药21天，每3天将各组局部感染的动物作真菌检查。

结果显示，六神丸混悬液动物组在用药6天后鳞屑减少，12天后鳞屑逐渐消失，呈浅红色斑，18～20天皮肤外观恢复正常，真菌检查均为阴性，高低剂量组与模型组比较差异非常显著(P<0.01)，与阳性对照组比较，差异不显著(P>0.05)。

2.3止痒作用

豚鼠50只，随机分为5组，每组10只，即(高剂量(3mg/ml)、中剂量(1.5mg/ml)、低剂量(0.75mg/ml？？)六神丸混悬液给药组、达克宁霜阳性对照组、乳膏基质阴性对照组。各实验组豚鼠右后足背剃毛后外涂相应药物1次，0.1g/只，连续3d。末次给药后1h，用粗砂纸擦伤右后足背剃毛处，面积1cm×1cm，开始在创面处滴0.01％磷酸组织胺0.05mL/只。此后每隔3min依次滴加浓度递增的0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％％磷酸组胺溶液，每次均为0.05mL/只。直至豚鼠出现回头舔后足，以最后出现豚鼠舔后足时所给予的磷酸组织胺总量为致痒阈，记录并比较各组致痒阈。

结果显示高、中和低各剂量六神丸组和达克宁组致痒阈明显优于乳膏基质组，差异显著(P<0.05)。六神丸组和达克宁霜组致痒阈相比，高剂量六神丸组致痒阈高于达克宁组，差异显著(P<0.05)。具体实验结果见表2。表2的实验结果表明，六神丸能显著提高豚鼠的致痒阈，止痒效果显著。

表2六神丸对豚鼠致痒阈的影响

组别	n	致痒阈(磷酸组织胺总量μg)
			高剂量六神丸组	10
中剂量六神丸组	10
			低剂量六神丸组	10
达克宁霜组	10
			乳膏基质组	10	78.1±22.4

注：与基质组比较，△P<0.05；与达克宁霜组比较，*P<0.05。

实施例2六神凝胶治疗足癣临床观察

1资料与方法

1.1临床资料

足癣患者210例，根据患者的典型临床症状和体征，及真菌镜检阳性而确诊的足真菌感染病例，年龄(24～55)岁，性别不限，病程14天至5年，所有患者采用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各105例，两组一般情况、年龄、职业、身体状况具有均衡性，有可比性。足癣的诊断标准：①诱因：足部易出汗，鞋子不透气；②临床表现：足部瘙痒、脱屑和水泡，常因搔抓摩擦易继发细菌感染；③真菌镜检阳性。排除标准：①严重肝肾损害；②一个月内使用过系统抗真菌药物，半个月内使用过外用抗真菌药物；③有咪康唑类抗真菌药物过敏史者；④妊娠期及哺乳期妇女。

1.2方法

给药组：采用六神丸(雷允上药业有限公司生产)内容物制成的凝胶外用给药，1天2次，连用7天。对照组：采用达克宁乳膏外用给药，1天2次，连用7天。两组复查后如继续用药，用药方法同前。分别于用药后第1周，第3周进行回访，回访内容包括：临床表现和实验室检查。

1.3疗效评价

1痊愈：皮损消退，自觉症状消失，真菌镜检阴性；②显效：皮损消退>70％，自觉症状基本消失，真菌镜检阴性；③好转：皮损消退30％～70％，自觉症状减轻，真菌镜检阴性或阳性；④无效：皮损消退<30％，自觉症状好转，真菌镜检阳性。有效率为痊愈、显效两项合计。

1.4统计方法

计量资料采用t检验，计数资料采用χ²检验，等级资料采用秩和检验。

2结果

2.1两组临床疗效比较

六神丸治疗组痊愈率80.0％，总有效率91.4％。对照组痊愈率64.8％，总有效率83.8％，差异均具有显著性意义(P＜0.01)。见表3。

表3两组患者临床疗效比较[n(％)]

2.2不良反应均未发现有皮肤刺激或接触过敏等副反应。

实施例3六神软膏治疗体股癣临床观察

1资料与方法

1.1临床资料

皮肤病患者共176例，临床皮疹表现符合典型的体股癣临床特征，并且真菌图片检查阳性，符合体股癣的诊断标准。其中男性106例，女性70例；年龄22岁～67岁，平均35.2岁，病程5月～5年，平均3.4年。患者随机分为两组，治疗组88例，对照组88例，两组在年龄、性别、病程以及皮疹严重程度方面病情评分等经统计学处理差异无显著性，具有可比性。所有患者在治疗前4周内均未外用抗真菌和糖皮质类固醇激素制剂。对治疗药物无任何禁忌。1.2治疗方法

治疗组：采用六神丸(雷允上药业有限公司生产)内容物制成软膏外涂，2次/天，连续治疗3周；

对照组：采用达克宁乳膏外涂，2次/天，疗程3周。每1、2、3周要求患者复诊，由一名专职医生观察记录皮疹变化，不良反应及真菌涂片检查，并评价疗效。

1.3疗效判定标准

痊愈：皮疹全部消退，无瘙痒感，真菌涂片检查阴性；显效：皮疹消退60％以上，瘙痒缓解或偶有瘙痒，真菌涂片检查阴性；有效：皮疹消退30％～60％，轻度瘙痒，真菌涂片检查阳性；无效：皮疹消退小于30％或未消退或加重，瘙痒感较明显，真菌涂片检查阳性。总有效率为痊愈+显效。

1.4统计方法

计数资料采用χ²检验。

2结果

2.1临床疗效

两组治疗股癣的临床疗效比较见表4。表中显示临床疗效判定中，在第1周，第2周，第3周，六神丸治疗组与对照组有效率有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)；治疗组于第1周、第2周、第3周治疗有效率分别为62.50％、70.45％、84.09％，经统计学比较与对照组有显著性差异(P＜0.05)。见表4。

表4六神丸治疗组及对照组疗效评估(例％)

2.2不良反应

两组在开始治疗第2，3天各出现4例皮损局部轻度发红，灼热感，但能耐受，继续用药后，上述反应分别在第6天和1周后自然消退。两组不良反应发生率比较差异无显著性(P>0.05)。

2.3复发

所有患者在结束治疗后12周随访。其中治疗组复发9例，占11.5％；对照组复发34例。占43.6％。经统计学比较与对照组有显著性差异(P＜0.05)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (2)

1.六神丸在制备治疗和预防手癣、体癣或股癣外用药物制剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的六神丸在制备治疗和预防手癣、体癣或股癣外用药物制剂中的应用，其特征在于，所述的外用药物制剂包括膏药、橡胶膏剂、巴布膏剂、软膏剂、凝胶剂、搽剂、酊剂、气雾剂或喷雾剂。