CN104031035A - 一种富马酸卢帕替芬混晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及富马酸卢帕替芬晶型AB混晶的制备方法。本发明涉及式（１）所示4-[1-(5-甲基 -吡啶 -3-基甲基) -哌啶 -4-亚基] -4,9-二氢 -1-硫 0-酮富马酸盐的混合晶型制备方法。 该混合晶型包括晶型A和晶型B所特有的特征峰；其熔点为154±2℃，分解点为186±2℃。该晶型的制备方法为：用卢帕替芬游离碱与富马酸溶于乙醇溶液，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30%体积量，或者用富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量乙醇，加热搅拌回流制备饱和溶液，上述方法制备溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃适当量乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。

Description

一种富马酸卢帕替芬混晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及图（１）所示4-[1-(5-甲基 -吡啶 -3-基甲基) -哌啶 -4-亚基] -4,9-二氢 -1-硫 0-酮富马酸盐的混合晶型制备方法。
背景技术
世界变态反应组织公布的30 个国家过敏性疾病流行病学调查结果显示:在这些国家的12 亿总人口中, 22% (25 000万人)患有IgE介导的过敏性疾病,如过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏和严重过敏反应等,影响儿童和成人的生活质量,严重全身过敏反应甚至危及生命。据WHO估计,全球约有1. 5亿哮喘患者,其中50%以上成人及至少80%儿童患者均由过敏因素诱发,而每年死于哮喘者在18 万人以上。
到2010 年时，全球将有40％到50％的人患有过敏症，其中全球过敏性鼻炎治疗药物的销售额达到了60 亿美元。WHO 已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。据统计我国过敏性疾病的发病率高达37.3％，东南沿海地区发病率高于内陆，大城市特别是工业发达的地区发病率要高于乡村，这主要是空气污染所引起的过敏性鼻炎，甚至是哮喘。另外一些不合格的装修材料、油漆的使用，和不合格的化妆品流出市面，使到患过敏性皮炎的人转趋增多。
富马酸卢帕替芬已由福建省闽东力捷迅药业有限公司林童俊博士发明，并申报PCT专利，申请号PCT/CN2012/077591，专利公开号为WO2013000406，现已进入中国、美国、欧洲、日本国家申请阶段，实验表明富马酸卢帕替芬是一种多通路全面抑制过敏药物，其优势在于（1）去除了酮替芬氮原子上的甲基（导致镇静作用），保留了其母核的抗组织胺和稳定肥大细胞作用。（2）引入3-吡啶甲基功能团（有助于抗血小板激活因子作用和抑制嗜酸细胞作用）。优点在于具有多重抗过敏作用。即（1）抗组胺作用，（2）肥大细胞稳定作用，（3）抗血小板活化因子作用，（4）抗嗜酸性粒细胞作用。并且（5）它降低了酮替芬的中枢副作用。
目前尚未检索到有关富马酸卢帕替芬的晶型研究公开报道，福建省闽东力捷迅药业有限公司同步申报了卢帕替芬新晶型A、B及其制备方法，本发明为首次提供了富马酸卢帕替芬晶型A、B的混合晶型的制备方法。
发明内容
本发明涉及图（１）所示4-[1-(5-甲基 -吡啶 -3-基甲基) -哌啶 -4-亚基] -4,9-二氢 -1-硫 0-酮富马酸盐的混合晶型，及其制备方法。
本发明的混合晶型包括了富马酸卢帕替芬晶型A和晶型B，在X射线粉末衍射图中体现了晶型A和晶型B的特有特征峰，其中晶型A的特有特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于(a)13.6°、(b)21.2°、(c)29.1°；晶型B特有的X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于(a)5.9°、(b)12.9°、(c)22.3°、（d）27.0°。
混合晶型在100倍显微条件下观察呈棒状晶。
混合晶型的熔点体现了晶型A与晶型B的熔解特性，表现为其熔点在154±2℃，在186±2℃左右发生分解。
混合晶型的制备方法：
用卢帕替芬游离碱与富马酸溶于乙醇溶液，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30%体积量，或者用富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量乙醇，加热搅拌回流制备饱和溶液，上述方法制备溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃适当量乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。
所述的卢帕替芬与富马酸的重量比为4：1至1：2，优选为1：1。
所述的乙醇溶液为乙醇浓度大于30%的乙醇水溶液或无水乙醇。
本发明的混合晶型与晶型A、B在影响因素（高温、高湿、强光）条件下平行考察10天，其稳定性与晶型A、B一致，均有稳定性好的优点，为富马酸卢帕替芬制剂提供了有一个选择。
本发明的有益效果为：提供了一种富马酸卢帕替芬混晶及其制备方法。
附图说明
下面结合附图说明和实施例对本发明进一步说明
图1是4-[1-(5-甲基 -吡啶 -3-基甲基) -哌啶 -4-亚基] -4,9-二氢 -1-硫 0-酮富马酸盐的结构式；
图2是富马酸卢帕替芬混合晶型特征峰；
图3是富马酸卢帕替芬混合晶型粉末衍射图谱；
图4是富马酸卢帕替芬晶型A、B及混合晶型粉末衍射图谱对比 （自下而上依次为晶型A、B、混合晶型）；
图5是富马酸卢帕替芬混合晶型DSC图谱；
图6是富马酸卢帕替芬晶型A、B及混合晶型DSC图谱对比（自下而上依次为晶型混合晶型、A、B）；
图7是富马酸卢帕替芬混合晶型100倍视镜图片。
具体实施方式
实施例1
用1.0g卢帕替芬游离碱与1.0g富马酸溶于适当量20ml 95%乙醇溶液，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30%体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃95%乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。
实施例2
称取2.0g卢帕替芬游离碱与0.5g富马酸溶于适当量50ml 95%乙醇溶液，室温下搅拌反应2hr，减压浓缩至25-30%体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃95%乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。
实施例3
称取1.0g卢帕替芬游离碱与2.0g富马酸溶于适当量20ml 95%乙醇溶液，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30%体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃95%乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。
实施例4
用1.0g富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量95%乙醇溶液，加热搅拌回流并适当滴加上述溶液至样品完全溶解，制备成饱和溶液，饱和溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃95%乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。
实施例5
用1.0g卢帕替芬游离碱与1.0g富马酸溶于适当量无水乙醇溶液（1：1，w/w）溶液，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30%体积量，溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃无水乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。
实施例6
用1.0g富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量无水乙醇溶液，加热搅拌回流并适当滴加上述溶液至样品完全溶解，制备成饱和溶液，饱和溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃无水乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。
实施例7
取任意上述实施例所得富马酸卢帕替芬混合晶型，研磨，取样进行X-射线粉末衍射，辐射源为Cu-Ka，图谱见图3-4，其特征峰如图2所示。
实施例8用差热扫描量热（DSC）法对实施例富马酸卢帕替芬混合晶型进行检测，其熔点在154±2℃，在186±2℃左右发生分解，见图谱见5、6。
实施例9
实施例所得富马酸卢帕替芬混合晶型在100倍显微视镜下观察，其形状为棒状结晶，见图谱7。

Claims (6)

1.一种富马酸卢帕替芬混合晶型，由晶型A和晶型B组成，其特征在于：具有晶型A特有的X射线粉末衍射图的特征峰，以2θ(±0.2°2θ)表示位于(a)13.6°、(b)21.2°、(c)29.1；具有晶型B特有的X射线粉末衍射图的特征峰，以2θ(±0.2°2θ)表示位于(a)5.9°、(b)12.9°、(c)22.3°、（d）27.0°。
2.如权利要求1所述的一种富马酸卢帕替芬混合晶型，其特征在于：所述的富马酸卢帕替芬混合晶型在DSC测试中于在154±2℃，在186±2℃处具有热吸收峰，其熔点为154±2℃，分解点为186±2℃。
3.如权利要求1所述的一种富马酸卢帕替芬混合晶型的制备方法，其特征在于：用卢帕替芬游离碱与富马酸溶于乙醇溶液，室温下搅拌反应1hr，减压浓缩至25-30%体积量，或者用富马酸卢帕替芬粗品溶于适当量乙醇，加热搅拌回流制备饱和溶液，上述方法制备溶液自然冷却至室温，再于2-8℃静置析晶，析出棒状结晶，过滤，用2-8℃适当量乙醇溶液洗涤，45℃减压干燥，即得。
4.如权利要求3所述的一种富马酸卢帕替芬混合晶型的制备方法，其特征在于：所述的卢帕替芬与富马酸的重量比为4：1至1：2。
5.如权利要求3所述的一种富马酸卢帕替芬混合晶型的制备方法，其特征在于：所述的乙醇溶液为乙醇浓度大于30%的乙醇水溶液或无水乙醇。
6.如权利要求1所述的一种富马酸卢帕替芬混合晶型，其特征在于：所述的晶型在显微条件下为棒状结晶。
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