CN104024230A - 三唑并嘧啶化合物的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域并且描述了具体的三唑并嘧啶化合物及其中间体和相关衍生物的合成。

Description

三唑并嘧啶化合物的合成
本发明涉及有机合成领域，特别地涉及具体的三唑并嘧啶化合物及其中间体和相关衍生物的合成。
发明背景
重要的三唑并嘧啶化合物是具有如下结构式的替格瑞洛(TCG；3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S，2S，3R，5S)-1，2-环戊烷二醇)。
替格瑞洛通过作为P2Y12受体拮抗剂起作用显示药物活性且由此用于治疗或预防血栓形成事件，例如中风、心脏病发作、急性冠脉综合症或具有ST升高的心肌感染、其他冠状动脉疾病和动脉血栓形成以及与血小板聚集相关的障碍(WO 00/34283)。
需要替格瑞洛(TCG)的合成方法。存在5-6种已知的合成变化形式，它们描述在基础专利申请WO 00/34283即专利申请WO 01/92263中的一项改进中和专利申请WO 10/030224中的另一项改进中，这些专利申请分别来源于AstraZeneca，与此同时有两项专利公布在AuspexPharmaceuticals的“氘代”专利申请WO 11/017108中。此外，存在一种公布在科学杂志中的合成途经(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，6013-6018)。
如WO 00/34283中所述的TCG的第一种的合成如下方案1中所示。
方案1：如WO 00/34283中所述的替格瑞洛(TCG)的合成
这种如WO 00/34283中所述的替格瑞洛(TCG)的9步合成(方案1)以CLIN与AMAL中所述的反应开始。在二异丙基乙胺(iPr2NEt)的存在下形成AMALCIN，然后用铁(Fe)在乙酸中将其还原成AMALCINA。在下一步中，使用亚硝酸异戊酯(iAmONO)形成CLTAM。接下来使用氨制备ATAM，使用正丁基锂和预先羟乙酸甲酯与三氟甲磺酸酐反应制备的2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸甲酯引入侧链(MATAM)。在下一步中，使用iAmONO和CHBr3形成BRTAME，然后在iPr2NEt的存在下用CPA对Br进行芳香亲核取代，形成CPATAME。然后使用DIBAL-H将其还原成CPATAMA。在最终的步骤中在三氟乙酸的存在下使二醇基脱保护，得到TCG。
这种合成途经极长(9个步骤，不包括试剂的制备)并且使用毒性化合物，如CHBr3、三氟甲磺酸酐和2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)乙酸甲酯。
改进的替格瑞洛(TCG)的合成描述在WO 01/92263中(参见方案2)。在该方法中，在合成的开始通过3步反应途经引入羟基乙基侧链，所述的3步反应为如下途经：从AMAL到AMALA的反应，然后在三乙胺(Et3N)的存在下与CLINA(由CLIDA制备)反应，形成AMALCINAA。使用NaNO2在乙酸中形成CLTAM的三唑环，然后用CPA交换Cl，形成CPATAMA。在最终的步骤中，通过使用HCl脱保护制备TCG。
这种改进的方法仍然很长(7-8个步骤)。在AMALA合成中，使用苄氧羰基保护(Cbz)，然后在第3步中使用Pd/C作为催化剂氢化除去保护基。用Pt/C作为催化剂氢化也用于将CLIDA还原成CLINA。
方案2：如WO 01/92263中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。
另一种改进的合成途经描述在WO 10/030224中(方案3)。在该方法中的关键步骤是使用氢气和铂钒催化剂将CLIN还原成CLINA或将AMALCINO还原成AMALCINAA。将羟基乙基侧链引入AMAL，形成AMALA，环化，用CPA取代CLTAMA的Cl原子，最终进行酸脱保护，这些步骤与WO 01/92263中所述的相同。
这种进一步的TCG改进方法有8个反应步骤。如WO 01/92263中所述，使用Cbz保护基和重金属作为催化剂，如Pd、Pt和/或V。
方案3：如WO 10/030224中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。
AstraZeneca在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，6013-6018中公布了替格瑞洛(TCG)的合成途经(方案4)。该方法中的中间体与WO 01/92263中所述的类似。在形成CLTAMA的三唑并环中存在差异，其中使用iAmONO，且在最终的步骤中的脱保护有差异。
方案4：如Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，6013-601中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。
替格瑞洛(TCG)的另一种合成变化形式(方案5)描述在AuspexPharmaceuticals的WO 11/017108中。在9步合成中，他们通过使用氢气和Pd/C对ZAMALE进行脱保护、然后用LiAlH4将其还原成AMALA制备了AMALE。在没有碱的存在下制备AMALCINO，其他步骤与WO01/92263中公布的类似。
以得到具有氘代羟基乙基的替格瑞洛(TCGD)的另一种合成变化形式(方案6)也描述在Auspex Pharmaceuticals的WO 11/017108中。
方案5：如“氘代”专利WO 11/017108中所述的替格瑞洛(TCG)的合成。
方案6：如“氘代”专利WO 11/017108中所述的使用氘代羟基乙基(TCGD)合成替格瑞洛(TCG)。
仲醇官能团的O-烷基化通常是需要强碱例如氢化钠所要求的步骤。化学选择性的问题在反应性杂芳基氯官能团的存在下出现，因为形成的氧阴离子可以攻击氯原子的位置(“自芳基化(selfarylation)“)，产生大量的副产物(方案7)。在WO 00/34283中公布和以方案1中代表的已知的方法中，通过首先将反应性卤素改变成氨基、然后进行烷基化步骤且最终将氨基转化回卤素基团避免不需要的副反应。
或者，可以通过在作为上文方案2-6部分中提供的杂芳基化前使环戊烷烷基化引入羟基乙基。然而，为了在氨基的存在下使羟基烷基化，必须保护氮原子。
方案7显示在仲醇官能团O-烷基化情况中的化学选择性问题，其中需要强碱。
正如从上文显而易见的，迄今为止已知的制备替格瑞洛的已知合成方案的主要缺陷在于合成过长。
发明概述
本发明的目的在于提供可工业化应用和经济改善的得到替格瑞洛的方法。
本发明提供了式VIII的化合物的制备方法，
其中PLG是保护-离去基，且Z是羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团，
该方法包含下列步骤：
(i)提供式VII的化合物
其中PLG如上述所定义，且
(ii)使式VII的化合物O-烷基化，得到式VIII的化合物。
上述定义的方法能够以可工业化应用和经济改善的方法制备或合成替格瑞洛。优选的实施方案如下所述。本发明还提供了高度有用的新化合物，它们用作制备或合成替格瑞洛的中间体。
本发明和优选实施方案的描述
本发明的方面、有利特征和优选实施方案在下文中进一步详细描述，然而，注意提供这样的方面、有利特征和实施方案和实施例仅为示例目的，而不应以任何方式限制本发明。
在合成替格瑞洛中的中间体的关键步骤嘧啶或三唑并嘧啶环的6或7上分别引入所谓的“保护-离去基”是本发明的关键点，它对合成制备替格瑞洛及其中间体化合物而言通常是新的特征。这一显著区别于现有技术合成的关键点使得可以在替格瑞洛分子组装的最后阶段引入羟基乙基。
“保护-离去基”(PLG)是多目的单一官能团，其能够作为保护基在一些化学反应中起作用，然后作为离去基在最后反应步骤中起作用。这种基团所起的作用取决于所施加的反应。参照大量取代，它们可以适当地减缓无电子杂芳基部分的反应性，同时仍然使得随后的亲核取代发生。PLG细微地平衡反应性以便能够进行几种转化。最适合地，保护-离去基PLG既能够作为上述举出的O-烷基化反应(ii)中的保护基起作用，又能够在进行亲核取代反应时作为离去基起作用。作为PLG不包括卤素(特别是Cl或Br)。
本发明可转化成羟基乙基的基团(“Z”)可以选自：-CH2COOR1，其中R1选自直链或支链C1-C6-烷基或苄基；氰基甲基；-CH2CH(E1R2)(E2R3)，其中E1和E2独立地选自硫族元素，优选O或S，且R2和R3相同或不同，其选自C1-C4-烷基或一起形成C2-C4-亚烷基或o-亚苯基连接；或-CH2CH2-OR4，其中R4是羟基保护基，其选自叔烷基、优选叔丁基或三苯甲基、芳基甲基、优选苄基或对位取代的苄基、甲氧基取代的C1-C2-烷基、优选甲氧基甲基(MOM)、三取代的甲硅烷基、优选三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基、酰基，优选乙酰基或苯甲酰基。
特别地，本发明的方法减少了所需步骤的数量。与现有技术的方法相反，其中遵循“保护/脱保护方案”，所谓的“保护/脱保护方案”无需任何脱保护步骤，因为PLG简单地被期望的取代基交换，即所需反应步骤的数量减少了一步。同时，实现了反应选择性增加。
本发明的另一个显著优点在于可以通过单罐转化进行几个步骤的可能性，无需分离或分开中间体化合物，这种单罐系统由此构成了本发明的优选实施方案。
因此，所需反应步骤的数量减少、反应选择性增加和反应简化的可能性相应地强烈促成了提供用于得到三唑并嘧啶化合物且特别是替格瑞洛的改进的可工业化应用和经济的有益方法。
根据一个优选的实施方案，式VIIIa的化合物由式VII的化合物制备，例如，通过用卤代乙酸烷酯或磺酰氧基乙酸烷基酯进行O-烷基化并且还原由此形成的酯以构建2-羟基乙基侧链来进行。在该反应中，显示了PLG的保护能力。离去基的属性最终用于被胺取代，其中VIIIa与IX反应，得到CPATAMA。参见方案8。
方案8显示本发明方法的实施方案。
根据本发明使用的PLG应提供如下特性：使得中间体例如式VII的化合物在O-烷基化反应所需的反应条件下以其脱保护形式相对稳定，而同时它必须对随后的反应施加反应性，其中中间体例如式VIIIa的化合物与胺例如式IX的化合物(CPA)反应。任选地，还可以适当地选择在酯基还原条件下稳定的PLG，此时这种反应是构建羟基乙基侧链中所需的。
已经发现，具有上述举出的特性的各种官能团可以被有效地在替格瑞洛合成的不同阶段引入。本发明的保护-离去基选自：
·直链或支链C1-C6-烷氧基，其任选地被一个或多个芳基、杂芳基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基取代；
·芳氧基或取代的芳氧基；
·C8-C20-烷硫基、未取代或取代的芳硫基或杂芳硫基；
·N-吡咯基，其选自未取代或取代的1-咪唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1-吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，4-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基)、1-四唑基、2-四唑基、1-苯并吡唑基、1-苯并咪唑基、1-苯并三唑基、5-咔唑基、1-苯并吡唑基、1-苯并咪唑基或1-苯并三唑基的4-氮杂、5-氮杂、6-氮杂、7-氮杂、4，5-二氮杂、4，6-二氮杂、4，7-二氮杂、5，6-二氮杂、5，7-二氮杂或6，7-二氮杂衍生物；
·N-酰氨基，其选自未取代或取代的N-芳基-N-(C1-C6-烷酰基)氨基、3-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)、3-(2-氧代-1，3-苯并噁唑烷基)、2-氧代-1-(1，2-二氢吡啶基)、2-氧代-1-(1，2-二氢喹啉基)、2-氧代-1-(1，2-二氢喹唑啉基)；
·1-苯并三唑基氧基；
·叠氮基；和
·氰基。
作为PLG不包括卤素(特别是Cl或Br)。
保护-离去基的有代表性的类型和实例如下所示。
反应性低于卤素(特别是Cl)的保护-离去基优先发挥对O-亲核体的特殊抗性。鉴于工业化应用，应谨慎地选择PLG，以便在O-烷基化反应中得到高收率。PLG应在可转化成羟基乙基的基团转化成羟基乙基的过程中保持惰性，并且在大部分优选的情况中，应在单罐中进行一种或多种反应。当PLG是直链或支链C1-C6-烷氧基时，其任选地被一个或多个芳基、杂芳基、卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代，得到高于50％的O-烷基化反应的收率。最优选PLG是甲氧基或苄氧基，其提供高于75％的烷基化反应收率且由此代表了反应性/惰性、收率和价格之间的最佳平衡。此外，由于收率更高，所以杂质水平降低。
根据本发明的一个优选的实施方案，式VII的化合物通过下列步骤制备：
(i)提供式V的化合物
其中X是Cl或Br，且
(ii)通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，得到式VII的化合物。
式V的化合物可以通过下列步骤制备：
(i)提供式I’的化合物
其中X是Cl或Br，
(ii)使式I’的化合物与式III的化合物反应，
得到式IV’的化合物，
其中X如上述所定义，
(iii)还原式IV’化合物的硝基，得到式IV”的化合物，
并且
(iv)通过亚硝化将式IV”的化合物转化成式V的化合物。
在方案9中所示的本发明的优选实施方案的特征部分中，通过使试剂PLG-H在碱的存在下反应将PLG引入杂芳基卤V，例如，杂芳基氯CLTAM(Va)，所述碱选自金属或季铵碳酸盐或磷酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、二氢磷酸盐、氢氧化物、醇盐、氢化物、酰胺类、烷基金属或叔胺类。该反应在-20℃至回流温度、优选在室温的温度下进行。反应介质取决于PLG基团的性质且由溶剂组成，其中反应物至少部分可溶，其与所应用的碱相容且在它们不促成卤原子取代的情况中是惰性的。这种溶剂选自醇类、环醚类、酮类、腈类、酰胺类、卤代烃类、环状或无环碳酸盐和酯类或其混合物；或部分与其他类型的溶剂例如亚砜类、无环醚类、芳香或脂族烃类或水相容。引入C1-C6-烷氧基的优选介质是相应的C1-C6-醇和作为碱的碱金属碳酸盐、磷酸盐或醇盐。例如，在碳酸钾或甲醇钠的存在下在室温在甲醇中制备中间体MOTAM(VIIa)。为了引入其他基团，其中试剂不能用作溶剂，优选的溶剂选自环醚类，例如四氢呋喃(THF)或甲基四氢呋喃(MeTHF)；或酮类，例如丙酮。例如，在制备芳基醚FOTAM(VIIb)的过程中，引入苯酚在丙酮中在碳酸钠的存在下进行，同时在制备N-杂芳基咪唑IMTAM(VIIc)的特征性实例中，在THF或MeTHF中并且在三乙胺作为碱的存在下引入咪唑。
方案9显示本发明实施方案的特征部分。
或者，可以通过下列步骤得到式VII的化合物：
(i)提供式VI”的化合物，
其中PLG如上述所定义，且
(ii)通过亚硝化将式VI”的化合物转化成式VII的化合物。
在如方案10概述中所示的构建环戊基取代的苯并三唑系统的任意步骤中可以引入PLG。PLG的性质确定，在具体的步骤中，引入相对于得到更好的收率而言是最便利的。引入PLG可以按照与上述用于将中间体V转化成VII所述类似的反应条件、任选地考虑到周围基团的特殊性进行。
方案10显示可能的步骤，其中可以在构建环戊基取代的苯并三唑的过程中引入PLG。
在本发明的另一个实施方案中，式VI”的化合物可以通过下列步骤制备：
(0-1)提供式IV”的化合物，
其中X是Cl或Br，且
(0-2)通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，得到式VI”的化合物。
在这种情况中，如上所述得到式IV”的化合物。
或者，式VI”的化合物可以通过将已经包含PLG的中间体的硝基还原成氨基得到，通过包含下列步骤的方法进行：
(0-1’)提供式VI’的化合物，
(0-2’)还原式VI’化合物的硝基，得到式VI”化合物。
式VI’化合物可以由式I’化合物得到，
其中X是Cl或Br，
通过首先使式I’的化合物与式III的化合物反应
且随后通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X进行；或
通过首先通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X且随后使得到的式II’与式III的化合物反应进行。
在另一个实施方案中，式VI”的化合物可以通过下列步骤制备：
(0-1”)提供式II”化合物
其中X是Cl或Br，
(0-2”)使式II”化合物与式III化合物反应
得到式VI”的化合物。
式II”化合物可以由式I’化合物得到，
其中X是Cl或Br，
通过下列步骤进行：首先还原式I’的化合物的硝基，得到式I”的化合物，且
随后通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X；或
通过下列步骤进行：首先通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，且随后还原式II’化合物的硝基。
如上所述，可能并且相当于本发明特别优选实施方案的是几个步骤可以通过单罐转化进行，无需分离或分开中间体化合物。因此，所需反应步骤数量减少、反应选择性增加和反应简化的可能性相应地强烈促成了提供可工业化应用和经济有益的得到三唑并嘧啶化合物且特别是替格瑞洛的方法。因此，当然，尽管可以分离或分开式IV”、VI’和VI”的中间体化合物以得到这种作为有用的中间体化合物的化合物，但是如果期望，可以省略该步骤。
例如，杂芳基卤的甲氧基化、AMAL(III)的N-芳基化和硝基的还原可以在单罐反应中简单地通过添加试剂和任选地添加碱或溶剂进行。
在优选实施方案的特征部分中，可以在单罐中将CLINA(I”)转化成CLTAM(Va)，通过合并AMAL(III)的N-芳基化步骤与经添加过量的乙酸、同时中和存在的碱并且制备适合于亚硝化的介质的亚硝化步骤进行。
在另一个实施方案中，式VII的化合物通过下列步骤制备：提供式I’的化合物
其中X是Cl或Br，
通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代Xs，得到式II’的化合物，
使式II’的化合物与式III的化合物反应，
得到式VI’的化合物
还原式VI’的化合物的硝基，得到式VI”的化合物，
其中PLG如上述所定义，且
通过亚硝化将式VI”的化合物转化成式VII的化合物，
其中全部所述步骤均在单罐中进行。
在优选实施方案的特征部分中，实施由CLIN(I’)制备MOTAM(VIIa)的单罐法。PLG基团选自烷氧基、优选甲氧基或苄氧基。可以在碱金属甲醇盐在甲醇中的溶液、优选1∶1摩尔比的甲醇盐/中间体中简单地制备甲氧基取代的衍生物。适合于其他转化的试剂可以取自使用杂芳基卤类似物的现有技术方法，例如用于还原硝基的在乙酸中的铁、与AMAL在碱例如三乙胺或碳酸盐的存在下的反应、使用有机亚硝酸盐在无质子溶剂或无机溶剂中在乙酸中的亚硝化。PLG的惰性能够使用甲脒亚磺酸(二氧化硫脲)或连二亚硫酸钠、优选甲脒亚磺酸在碱性条件下还原硝基。因此，如果使用碱性条件，则硝基的还原和随后的亚硝化可以在不分离中间体的情况下进行，这表示明显缩短了取代的苯并三唑的合成。
上述举出的单罐方法的概述如下文方案11中所示。
方案11显示本发明实施方案的特征部分。
在另一个实施方案中，可以使用相同的碱和溶剂(CLTAM(Va)转化成VIII)结合引入PLG基团和烷基化步骤。此外，烷基化和还原可以在相同反应混合物中进行(VII转化成VIII”)。例如，在具体情况中，不分离中间体MOTAME(VIIIa’)，而可以进一步转入到还原步骤。
使用如方案11中所述的单罐方法和单罐引入羟基乙基将以4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(CLIN＝I’)为原料合成替格瑞洛的总体操作减少至仅有4个分离步骤。
在另一个实施方案中，可以通过如方案12中所示的更易于得到的中间体由杂芳基卤间接生成PLG基团。一些N-酰氨基和N-亚胺基可以通过使氨基烷基化和酰化制备。
方案12显示本发明的一个实施方案。
在另一个实施方案中，式VII的化合物有效地被O-烷基化，优选被可以转化成2-羟基乙基的部分的卤化物或磺酸酯O-烷基化。
用于这种转化的适合的试剂选自卤代乙酸或磺酰氧基乙酸酯类，优选溴乙酸C1-C4-烷基酯类，最优选溴乙酸甲酯。烷基化反应在强碱优选氢化钠的存在下进行，得到中间体VIII’。通过使用选自铝氢化合物或硼氢化合物的氢化物进一步还原化合物VIII’的酯官能团，所述铝氢化合物或硼氢化合物优选自氢化铝锂或碱金属硼氢化物或硼氢化锌，最优选自硼氢化锂。
将得到的式VIII”的化合物转化成被保护的P2Y12受体激动剂，优选转化成亚丙基衍生物CPATAMA(X)。用胺侧链、优选CPA(IX)取代PLG基团在净条件下(无溶剂)或在溶剂中进行，所述溶剂选自非亲核溶剂，优选其选自腈类、醚类、亚砜类、砜类、酰胺类或其混合物，更优选自亚砜类和酰胺溶剂，例如N-烷基取代的乙酰胺类、吡咯烷酮类和脲类，最优选自二甲亚砜和N，N-二甲基乙酰胺，该反应在-20-100℃、最优选从25℃适度升温至70℃的温度下进行。因此，尽管PLG的反应性与卤素取代相比较低，但是该反应令人意外地无需严格条件。在PLG选自衍生自在反应温度下为醇类液体的烷氧基的情况中，这些相应的醇类也有效地用作溶剂(例如，当PLG是甲氧基时，可以使用甲醇)。鉴于工业化应用，应谨慎地选择PLG，以便在从式VIII”的化合物到CPATAMA的氨基化反应中得到高收率。当PLG是直链或支链C1-C6-烷氧基时，其任选地被一个或多个芳基、杂芳基、卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代，得到高于50％的氨基化反应的收率。最优选PLG是甲氧基或苄氧基，其提供高于70％的氨基化反应收率。此外，由于收率更高，所以杂质水平降低。
在该实施方案的特征实例中，用硼氢化锂还原甲氧基中间体MOTAME(VIII’)，得到MOTAMA(VIII”)，用环丙基胺CPA(IX)使其进一步进行亲核芳香取代，其中甲氧基起离去基的作用。尽管在许多杂芳基系统中，甲氧基并非令人满意的离去基，但是令人意外地发现，在三唑并嘧啶系统上的取代可流畅地进行，得到良好收率。相反，该基团对可能在烷基化步骤过程中形成的氧基亲核体而言是惰性的，且当反应在低于-10℃下进行时，未发现大量的二聚化和聚合副产物。
在本发明的可选实施方案中，PLG在引入羟基乙基的中间步骤中被取代。因此，首先在与对化合物VIII”氨基化所述类似的条件下用CPA(IX)处理中间体VIII’，生成中间体XIII，将其进一步还原，得到CPATAMA(X)。两种选择都显示在方案13中。
方案13显示本发明的一个实施方案。
具有如下所示的式的替格瑞洛(TCG，XI)的制备遵循现有技术的知识，其中通过使用酸在质子溶剂例如强酸的醇或水溶液或其混合物、优选盐酸或磷酸的甲醇或乙醇溶液除去环戊烷的二醇部分2，2-亚丙基保护基。如果期望，则可以任选地制备替格瑞洛化合物的盐或共晶。
根据本发明制备的替格瑞洛化合物可以以其自身形式使用或施用，优选将其作为包含替格瑞洛和药学可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物施用。此外，可以将根据本发明制备的替格瑞洛化合物与另外的药物联用，尤其是对血小板聚集或溶血栓事件具有活性的药物。
在本发明的另一个方面中，通过包含下列步骤的方法制备包含式XI的化合物(替格瑞洛，TCG)、其盐或共晶的药物组合物：制备如上所述的式XI的化合物、其盐或共晶，混合式XI的化合物、其盐或共晶与药学可接受的载体和/或赋形剂。可以适当地选择施用形式，例如适合于口服、胃肠外、直肠施用和/或通过吸入施用的施用形式，且剂型可以是固体、液体或粉末。因此，包含根据本发明制备的替格瑞洛化合物的药物组合物可以适当地为用于口服施用的片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、粉末或颗粒的形式；或为用于胃肠外施用的无菌胃肠外或皮下溶液、混悬液；或为用于直肠施用的栓剂。
适合的赋形剂和/或载体包括、但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。例如，将化合物或其细粉形式或包含该化合物的颗粒与载体或粘合剂物质混合，例如单糖、二糖或多糖，例如糖类和淀粉、糖醇或另一种多元醇。例如，混合乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、纤维素衍生物、粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片剂。可以用另一种物质给化合物或其细粉形式或包含它的颗粒包衣。还可以将包含化合物的粉末混合物或颗粒调配入胶囊。
包含根据本发明以期望剂量制备的替格瑞洛的药物组合物一般适合于治疗有此需要的患者的疾病或病症，特别是显示对血小板聚集的期望的活性，或用于溶血栓事件的治疗或预防。
本发明的另外的方面在于提供有价值的用于合成替格瑞洛的化合物(TCG，XI)的中间体化合物II、VI和VIII，这些中间体化合物相应地共同具有保护-离去基PLG：
其中PLG是保护-离去基、X是Cl或Br，且Y是NO2或NH2，
其中PLG是保护-离去基，且Y是NO2或NH2，
其中PLG是保护-离去基，且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团。
就“PLG”和“Z”的定义而言，参照本说明书另外部分的描述。
这种有用的中间体的具体实例根据其相应的下式举出(在这些式中，“Pr”表示“正-丙基”)：
在下文中，进一步通过示例性而非限制性实施例描述本发明。
实验方法
实施例1：4，6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(CLINA)的制备
在2h内向Fe(167g，3mol)在AcOH(1L)中的混合物中缓慢地加入4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(CLIN，100g，0.37mol)，然后将反应混合物在室温再搅拌2h。然后过滤出盐，浓缩滤液。加入EtOAc(400mL)，用水(3x200mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到油状产物(65.2g，73％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.73(m，2H)，3.07(m，2H)，4.23(br s，2H)；MS(ESI)m/z：238[MH]+。
实施例2：(3aR，4S，6R，6aS）-6-((6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(AMALCIN)的制备
使用WO 00/34283中所述的方法制备标题化合物。
在室温向CLIN(11.6g，43.3mmol)和Et3N(4.0mL，28.9mmol)在干THF(100mL)中的溶液中缓慢地加入AMAL(5.0g，28.9mmol)在干THF(100mL)中的溶液，将得到的反应混合物搅拌1h。过滤盐，用干THF(50mL)洗涤，浓缩滤液，通过从己烷/EtOAc混合物中结晶纯化粗产物，得到淡黄色粉末(m＝9.88g，84％收率)。MP63℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.34(s，3H)，1.64-1.78(m，3H)，2.17(m，1H)，3.04(m，1H)，3.12(m，1H)，4.11(m，1H)，4.44(m，1H)，4.53-4.58(m，2H)，8.76(br d，J＝7.9Hz，1H)；MS(ESI)m/z：405[MH]+。
实施例3：(3aR，4S，6R，6aS)-6-((5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(AMALCINA)的制备
使用WO 00/34283中所述的方法制备标题化合物。
将AMALCIN的溶液(0.50g，1.23mmol)缓慢地加入到搅拌的AcOH(3mL)和Fe(0.84g，15.0mmol)的混合物中。将得到的反应混合物在室温搅拌2h。然后过滤出盐，蒸发。加入水(20mL)，将产物萃取入EtOAc(3x10mL)。用饱和Na2CO3(3x10mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为棕色糖浆状物(m＝0.44g，96％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.37(s，3H)，1.68(m，2H)，1.78(m，1H)，2.27(m，1H)，2.94(m，1H)，3.08(m，1H)，3.30(br s，2H)，4.34(m，1H)，4.46-4.55(m，4H)，6.12(br d，J＝8.3Hz，1H)；MS(ESI)m/z：375[MH]+。
还由AMAL和CLINA制备AMALCINA。
在室温向AMAL(7.64g，44.1mmol)和CLINA(10.5g，44.1mmol)在干THF(40mL)中的溶液中加入Et3N(6.76mL，48.5mmol)。将得到的反应混合物回流搅拌24h，然后过滤出盐，蒸发溶剂，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)。棕色糖浆状物(14.4g，87％收率)。
或：
在室温向AMAL(1.45g，8.40mmol)和CLINA(2.0g，8.40mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入Na2CO3(1.07g，10.1mmol)和Aliquat336(0.34g，0.84mmol)。将得到的反应混合物在100℃搅拌48h，然后过滤出盐，蒸发溶剂，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)。棕色糖浆状物(2.52g，80％收率)。
实施例4：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(CLTAM)的制备
根据WO 00/34283中所述的方法制备标题化合物。
将AMALCINA(6.0g，16.0mmol)和i-AmONO(3.23mL，24.0mmol)在干MeCN(100mL)中的溶液在70℃搅拌1h，然后蒸发溶剂，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)。静置时结晶，为浅黄色油状物(5.70g，92％收率)。Mp83℃；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(t，J＝7.4Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.53(s，3H)，1.82(m，2H)，2.39(m，1H)，2.88(m，1H)，3.22(m，2H)，3.78(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.78(m，1H)，5.07(m，1H)，5.32(m，1H)；MS(ESI)m/z：386[MH]+。
还使用WO 01/92263中所述的方法制备标题化合物。
在室温向AMALCINA(1.0g，2.67mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中缓慢地加入NaNO2(0.20g，2.64mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h，然后蒸发AcOH，加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用饱和Na2CO3(3x10mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，然后使其从己烷/EtOAc混合物中结晶。白色粉末(0.95g，92％收率)。
还通过单罐反应、以AMAL和CLINA为原料制备CLTAM。
在室温向AMAL(7.64g，44.1mmol)和CLINA(10.5g，44.1mmol)在干THF(40mL)中的溶液中加入K3PO4(10.3g，48.5mmol)。将得到的反应混合物回流搅拌24h，然后缓慢地加入AcOH(100mL)，然后加入NaNO2(3.65g，52.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后蒸发溶剂，加入水(100mL)，将产物萃取入MeTHF(3x50mL)。用饱和NaHCO3(3x50mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到无色结晶(12.2g，72％收率)。
实施例5：4-氯-6-甲氧基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(CMLIN)的制备
向CLIN(1.0g，3.73mmol)在干MeOH(10mL)中的溶液中缓慢地加入NaOMe(0.20g，3.73mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌1h。加入AcOH(1mL)和水(20mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到黄色油状物(0.78g，79％收率)。MS(ESI)m/z：264[MH]+。
实施例6：4-氯-6-甲氧基-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺(CMLINA)的制备
向CMLIN(0.10g，0.57mmol)在AcOH(2mL)中的溶液中加入Fe(98mg，1.75mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌2h。然后过滤出盐，浓缩滤液。加入EtOAc(400mL)，用水(3x200mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到油状产物(0.60g，68％收率)。MS(ESI)m/z：234[MH]+。
实施例7：(3aR，4S，6R，6aS)-6-((6-甲氧基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(AMALMIN)的制备
向CMLIN(0.15g，0.57mmol)和Et3N(87L，0.63mmol)在干THF(2mL)中的溶液中缓慢地加入AMAL(0.10g，0.57mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌1h。过滤出盐，浓缩滤液，得到黄色油状物(0.22g，96％收率)。MS(ESI)m/z：401[MH]+。
也从AMALCIN制备AMALMIN。
向AMALCIN(1.78g，4.40mmol)在干MeOH(10mL)中的溶液中缓慢地加入NaOMe(0.25g，4.62mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌1h。加入AcOH(1mL)和水(50mL)，将产物萃取入CH2Cl2(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到淡黄色粉末(1.49g，85％收率)。
实施例8：(3aR，4S，6R，6aS)-6-((5-氨基-6-甲氧基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(AMALMINA)的制备
将AMALMIN(0.40g，1.0mmol)、Na2CO3(0.35g，3.3mmol)和甲脒亚磺酸(0.36g，3.3mmol)在MeOH(5mL)和水(0.5mL)中的混合物在60℃搅拌1h。然后加入水(20mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到AMALMINA，为棕色油状物(m＝0.31g，85％收率)。MS(ESI)m/z：371[MH]+。
使用WO 00/34283中所述的方法制备标题化合物。
将AMALMIN溶液(1.0g，2.50mmol)缓慢地加入到搅拌的AcOH(20mL)和Fe(1.40g，25.0mmol)的混合物中。将得到的反应混合物在室温搅拌2h。然后过滤出盐，蒸发AcOH。加入水(20mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用饱和Na2CO3(3x10mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为褐色糖浆状物(m＝0.74g，80％收率)。
实施例9：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(MOTAM)的制备
在室温向CLTAM(0.50g，1.30mmol)在干MeOH(2mL)中的溶液中加入25％KOMe的MeOH溶液(0.42mL，1.43mmol)，将得到的反应混合物搅拌15min。加入水(10mL)，将产物萃取入MeTHF(3x5mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到标题化合物，为浅褐色糖浆状物(m＝0.45g，90％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28(s，3H)，1.49(s，3H)，1.79(m，2H)，2.29(m，1H)，2.85(m，1H)，2.56(m，1H)，3.17(m，2H)，4.20(s，3H)，4.38(br d，J＝5.2Hz，1H)，4.46(br s，1H)，4.76(m，1H)，4.95(m，1H)，5.30(m，1H)；MS(ESI)m/z：382[MH]+。
还使用K2CO3/MeOH由CLTAM制备MOTAM。
在室温向CLTAM(10.0g，25.9mmol)在干MeOH(50mL)中的溶液中加入K2CO3(3.94g，28.5mmol)，将得到的反应混合物搅拌2h。蒸发溶剂，加入MeTHF(100mL)，过滤出盐。用盐水(3x100mL)和水(2x100mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为浅黄色糖浆状物(m＝9.39g，95％收率)。
还由AMALMINA制备MOTAM。
在室温向AMALMINA(0.5g，1.35mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中加入NaNO2(0.10g，1.48mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h，然后蒸发AcOH，加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用饱和NaHCO3(3x10mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(0.46g，90％收率)。
还通过单罐反应、从CLIN制备MOTAM。
向CLIN(0.27g，1.0mmol)在干MeOH(5mL)中的溶液中加入NaOMe(54mg，1.0mmol)，然后将该反应混合物在室温搅拌1h。然后加入Et3N(0.15mL，1.1mmol)和AMAL(0.18g，1.05mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1h。然后加入Na2CO3(0.35g，3.3mmol)、甲脒亚磺酸(0.36g，3.3mmol)和水(0.5mL)。将得到的反应混合物在60℃搅拌1h，然后缓慢地加入AcOH(10mL)，然后加入NaNO2(76mg，1.1mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌1h，然后蒸发挥发性成分，加入水(40mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用饱和NaHCO3(3x10mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到MOTAM，为无色油状物(0.20g，52％收率)。
实施例10：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(5-(丙硫基)-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(FETAM)的制备
将CLTAM(1.0g，2.59mmol)和K2CO3(0.39g，2.85mmol)在2，2，2-三氟乙醇(3mL)中的混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，加入MeTHF(10mL)，过滤出盐，浓缩滤液，得到粗产物，然后使其从CH2Cl2/己烷混合物中重结晶，得到标题化合物，为黄白色粉末(1.01g，87％收率)。MP107℃；MS(ESI)m/z：450[MH]+。
实施例11：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(5-(丙硫基)-7-(2，2，2-三氯乙氧基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(CETAM)的制备
将CLTAM(1.0g，2.59mmol)和K2CO3(0.39g，2.85mmol)在2，2，2-三氯乙醇(5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。加入水(70mL)，然后将产物萃取入MeTHF(3x20mL)，用MgSO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为白色粉末(1.00g，78％收率)。MP118℃；MS(ESI)m/z：498[MH]+。
实施例12：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-乙氧基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(EOTAM)的制备
将CLTAM(1.0g，2.59mmol)和K2CO3(0.39g，2.85mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，加入iPr2O(10mL)，过滤出盐，浓缩滤液，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(1.00g，98％收率)。MS(ESI)m/z：396[MH]+。
实施例13：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(苄氧基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(BOTAM)的制备
将CLTAM(2.0g，5.18mmol)、K3PO4(1.21g，5.70mmol)在苄醇(10mL)中的混合物在70℃搅拌88小时。加入AcOH(2mL)和水(50mL)，然后将产物萃取入MeTHF(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为白色粉末(1.71g，72％收率)。MP97℃；MS(ESI)m/z：458[MH]+。
实施例14：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(7-苯氧基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(FOTAM)的制备
将CLTAM(1.76g，4.56mmol)、苯酚(0.45g，4.79mmol)和Na2CO3(0.51g，4.79mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在40℃搅拌16小时，然后过滤出盐，浓缩滤液。加入AcOH(3mL)和水(20mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(1.69g，83％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.81(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30(s，3H)，1.49(s，3H)，1.53(m，2H)，2.32(m，1H)，2.82-2.89(m，3H)，4.36-4.42(m，2H)，4.77(m，1H)，5.01(m，1H)，5.33(m，1H)，7.23(m，2H)，7.27(m，1H)，7.39-7.43(m，2H)；MS(ESI)m/z：444[MH]+。
实施例15：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(4-甲氧基苯氧基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并-[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(MFOTAM)的制备
将CLTAM(3.09g，8mmol)、对-甲氧基苯酚(1.30g，10.5mmol)和K2CO3(1.44g，10.4mmol)在2-丁酮(40mL)中的混合物在25℃搅拌24h。用水(2×40mL)洗涤该反应混合物，减压蒸发。使残余物从甲苯/环己烷混合物中重结晶，得到MFOTAM，为黄白色粉末(2.36g，62％)：99.2面积％HPLC；mp114-116℃；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.34(s，3H)，1.55(s，3H)，1.61(m，2H)，2.19(m，1H)，2.32(d，J＝15.4Hz，1H)，2.90-2.97(m，3H)，3.86(s，3H)，4.45(m，1H)，4.83(m，1H)，4.99(d，J＝5.5Hz，1H)，5.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(AA′XX′，2H)，7.20(AA′XX′，2H)。
实施例16：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(7-(萘-2-基氧基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(NOTAM)的制备
将CLTAM(3.09g，8mmol)、2-萘酚(1.44g，10mmol)和K2CO3(1.44g，10.4mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在25℃搅拌4h。用水(200mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(80mL)萃取，用水(100mL)洗涤萃取物，减压蒸发，得到粗固体产物，在温热环己烷(50mL)中研磨，过滤。得到产物NOTAM，为粉红色粉末(3.42g，87％)：98.9面积％HPLC；mp147-149℃；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.70(t，3H，J＝7.4Hz)，1.36(s，3H)，1.53(m，2H)，1.56(s，3H)，2.35(d，J＝15.4Hz，1H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(m，1H)，4.45(m，2H)，4.85(m，1H)，5.04(m，1H)，5.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.90-7.97(m，2H)；13C NMR(CDCl3，500MHz)δ13.1，22.7，24.1，26.6，33.5，37.2，63.9，76.7，85.7，87.8，111.4，118.7，121.1，124.0，126.0，126.7，127.7，127.8，129.5，131.7，133.7，149.3，151.8，160.1，172.1；MS(ESI)m/z：494[MH]+。
实施例17：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(7-(萘-1-基氧基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(ANOTAM)的制备
将CLTAM(3.09g，8mmol)、1-萘酚(1.33g，9.2mmol)和K2CO3(1.44g，10.4mmol)在2-丁酮(40mL)中的混合物在25℃搅拌24h。用水(2×40mL)洗涤该反应混合物，减压蒸发。使残余物从二异丙基醚/乙酸乙酯混合物中重结晶，得到ANOTAM，为黄白色粉末(2.43g，62％)：mp137-139℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ0.58(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24(m，2H)，1.34(s，3H)，1.54(s，3H)，2.34(d，J＝15.4Hz，1H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，2.94(m，1H)，4.46(m，2H)，4.85(m，1H)，5.01(m，1H)，5.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.47(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.86(m，2H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，500MHz)δ13.1，22.6，24.1，26.6，33.5，37.2，64.0，76.8，85.8，87.8，111.4，118.1，121.4，123.8，125.3，126.61，126.64，126.7，126.8，128.0，134.8，147.8，151.9，160.4，172.2；MS(ESI)m/z：494[MH]+。
实施例18：(3aR，4S，6R，6aS)-2，2-二甲基-6-(7-(苯硫基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(TOTAM)的制备
将CLTAM(1.0g，2.59mmol)、苯硫酚(0.29mL，2.85mmol)和K2CO3(0.39g，2.85mmol)在丙酮(3mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后蒸发挥发性成分，加入iPr2O(10mL)，过滤出盐，浓缩滤液，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(0.95g，80％收率)。MS(ESI)m/z：460[MH]+。
实施例19：2-(3-((3aS，4R，6S，6aR)-6-羟基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并-[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)异二氢吲哚-1，3-二酮(FATAM)的制备
将CLTAM(1.54g，4mmol)和邻苯二甲酸钾(0.85g，4.6mmol)在N-甲基吡咯烷-2-酮(20mL)的混合物在25℃搅拌24。用水(80mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用水(2×30mL)洗涤萃取物，减压蒸发，得到粗产物，再通过快速色谱法纯化，得到FATAM，为结晶固体(1.40g，70％)：MS(ESI)m/z：497[MH]+。
实施例20：(3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(1H-咪唑-1-基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并-[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(IMTAM)的制备
将CLTAM(1.16g，3.0mmol)、三乙胺(0.46g，4.5mmol)、咪唑(0.22g，3.3mmol)和2-甲基四氢呋喃(5mL)的混合物在25℃搅拌4小时。加入盐水(10mL)和水(10mL)，分离各相。减压浓缩有机相，通过色谱法纯化产物(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物(0.90g，72％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ1.10(t，3H；J＝7.4Hz)，1.33(s，3H)，1.53(s，3H)，1.84(m，2H)，2.44(m，1H)，2.87(m，1H)，3.22(m，2H)，4.30(s，1H)，4.44(s，1H)，4.80(d，1H；J＝5.7Hz)，5.18(d，1H；J＝5.7Hz)，5.34(m，1H)，7.23(m，1H)，8.31(m，1H)，9.09(m，1H)。
实施例21：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并-[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙酸甲酯(MOTAME)的制备
在-10℃向MOTAM(1.0g，2.62mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％，0.12g，2.88mmol)，搅拌15min，然后在-10℃加入溴乙酸甲酯(0.27mL，2.88mmol)。将得到的反应混合物在-10℃搅拌2h。加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到无色油状物(0.95g，80％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.55(s，3H)，1.83(m，2H)，2.74(m，2H)，3.19(m，2H)，3.73(s，3H)，4.13(s，3H)，4.22(s，3H)，4.83(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，5.16(m，1H)，5.31(s，3H)，5.50(dd，J＝6.9，3.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z：454[MH]+。
实施例22：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙酸异丙酯(MOTAMEI)的制备
在-10℃向MOTAM(3.81g，10.0mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％，0.44g，11.0mmol)，搅拌15min，然后在-10℃加入溴乙酸异丙酯(1.42mL，11.0mmol)。将得到的反应混合物在-10℃搅拌16h。加入乙酸(5mL)和水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到无色油状物(3.88g，81％收率)。MS(ESI)m/z：482[MH]+。
实施例23：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(苄氧基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙酸甲酯(BOTAME)的制备
在-10℃向BOTAM(1.0g，2.19mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％，105mg，2.63mmol)，搅拌15min，然后在-10℃加入溴乙酸甲酯(0.25mL，2.63mmol)。将得到的反应混合物在-10℃搅拌2h。加入乙酸(1mL)和水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x20mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到无色糖浆状物(0.87g，78％收率)。MS(ESI)m/z：530[MH]+。
实施例24：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(萘-2-基氧基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙酸异丙酯(NOTAMEP)的制备
向冷却至-40℃的NOTAM(0.99g，2mmol)和溴乙酸异丙酯(0.39mL，3mmol)在干THF(20mL)中的溶液中加入60％氢化钠(0.12g，3mmol)。使温度在3h过程中升至0℃，然后用乙酸(0.5mL)使反应停止，用水(60mL)稀释，用乙醚(60mL)萃取。用水(60mL)洗涤有机相，浓缩，得到粗产物，通过LC-MS(ESI)分析，显示6面积％的具有m/z＝594[MH]+的成分，相当于预计的产物NOTAMEP；和具有m/z＝245[MH]+的主要成分，相当于2-(萘-2-基氧基)乙酸异丙酯，为副反应裂解的萘-2-基氧基烷基化产物。
通过使用相同体积的DMF替代THF，得到收率改进至43面积％的具有m/z＝594[MH]+的期望的产物。
实施例25：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙醇(MOTAMA)的制备
在0℃向MOTAME(0.85g，1.87mmol)在干THF(15mL)中的溶液中加入LiBH4(90mg，4.12mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌16h。通过缓慢地添加AcOH(5mL)使反应停止，加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x30mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(0.73g，92％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.55(s，3H)，1.83(m，2H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.68(m，1H)，3.20(m，2H)，3.50(m，1H)，3.52-3.65(m，3H)，4.03(m，1H)，4.22(s，3H)，4.89(m，1H)，5.20(m，1H)，5.56(m，1H)；MS(ESI)m/z：426[MH]+。
实施例26：通过单罐反应以MOTAM为原料制备2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-甲氧基-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙醇(MOTAMA)
在-10℃向MOTAM(1.8g，4.72mmol)在干THF(20mL)中的溶液中加入NaH(60％，0.23g，5.66mmol)，搅拌15min，然后在-10℃加入溴乙酸甲酯(0.54mL，5.66mmol)。将得到的反应混合物在-10℃搅拌2h，然后加入LiBH4(0.21g，9.44mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌2h。通过缓慢地添加AcOH(2mL)使反应停止，加入水(100mL)，将产物萃取入MeTHF(3x30mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(1.52g，76％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.55(s，3H)，1.83(m，2H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.68(m，1H)，3.20(m，2H)，3.50(m，1H)，3.52-3.65(m，3H)，4.03(m，1H)，4.22(s，3H)，4.89(m，1H)，5.20(m，1H)，5.56(m，1H)；MS(ESI)m/z：426[MH]+。
实施例27：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(苄氧基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙醇(BOTAMA)的制备
在室温向BOTAME(0.80g，1.51mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入LiBH4(66mg，3.02mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌1h。通过缓慢地添加AcOH(2mL)使反应停止，加入水(20mL)，将产物萃取入EtOAc(3x10mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(0.61g，81％收率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.55(s，3H)，1.83(m，2H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.68(m，1H)，3.20(m，2H)，3.50(m，1H)，3.52-3.65(m，3H)，4.03(m，1H)，4.22(s，3H)，4.89(m，1H)，5.20(m，1H)，5.56(m，1H)；MS(ESI)m/z：502[MH]+。
实施例28：2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基-四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙酸甲酯(CPATAME)的制备
将MOTAME(1.0g，2.21mmol)和CPA(0.41g，2.43mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在60℃搅拌至TLC显示完全转化为止(几天)。加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到无色糖浆状物(0.26g，20％收率)。MS(ESI)m/z：591[MH]+。
实施例29：由MOTAMA制备2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙醇(CPATAMA)
在室温向MOTAMA(0.70g，1.65mmol)在干DMSO(5mL)中的溶液中加入CPA(0.29g，1.73mmol)，将该反应混合物在60℃搅拌16h。加入水(50mL)，将产物萃取入MeTHF(3x10mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到无色糖浆状物(0.72g，78％收率)。MS(ESI)m/z：563[MH]+。
实施例30：由BOTAMA制备2-(((3aR，4S，6R，6aS)-6-(7-(((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)-氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)乙醇(CPATAMA)
在室温向BOTAMA(0.20g，0.40mmol)在干DMSO(2mL)中的溶液中加入CPA(74mg，0.44mmol)，将该反应混合物在70℃搅拌3天。加入水(20mL)，将产物萃取入MeTHF(3x5mL)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到粗产物，然后通过色谱法纯化(SiO2，己烷：EtOAc)，得到无色糖浆状物(0.16g，72％收率)。MS(ESI)m/z：563[MH]+。
实施例31：(1S，2S，3R，5S)-3-(7-(((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(TCG)的制备
在室温向CPATAMA(0.21g，0.38mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中缓慢地加入正磷酸(85％，1.5mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌24h，然后加入水(20mL)，用1M NaOH中和该反应混合物。将产物萃取入EtOAc(5x10mL)，用Na2SO4干燥合并的有机相，然后浓缩，得到粗产物，通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc)，得到标题化合物，为白色粉末(0.18g，90％收率)。19F NMR(CD3OD，470.5MHz)δ-141.9-142.1(m，1F)，-145.6-145.9(m，1F)；MS(ESI)m/z：523[MH]+。

Claims (21)

1.式VIII化合物的制备方法
其中PLG是保护-离去基，不包括Cl和Br，且Z是羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团，
该方法包含下列步骤：
(i)提供式VII化合物
其中PLG如上述所定义，且
(ii)使式VII化合物O-烷基化，得到式VIII的化合物，
其中所述保护-离去基PLG既能够作为O-烷基化反应(ii)中的保护基起作用，又能够在进行亲核取代反应时作为离去基起作用。
2.根据权利要求1的方法，其中式VII的化合物通过下列步骤制备：
(i)提供式V化合物
其中X是Cl或Br，且
(ii)通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，得到式VII的化合物。
3.根据权利要求2的方法，其中式V化合物通过下列步骤制备：
(i)提供式I’化合物
其中X是Cl或Br，
(ii)使式I’化合物与式III化合物反应，
得到式IV’化合物
其中X如上述所定义，
(iii)还原式IV’化合物的硝基，得到式IV”化合物
并且
(iv)通过亚硝化将式IV”化合物转化成式V化合物。
4.根据权利要求1的方法，其中式VII化合物通过下列步骤制备：
(i)提供式VI”化合物
其中PLG如上述所定义，且
(ii)通过亚硝化将式VI”化合物转化成式VII化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中式VI”化合物通过包含下列步骤的方法制备：
(0-1)提供式IV”化合物
其中X是Cl或Br，
(0-2)通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，得到式VI”化合物；
或
(0-1’)提供式VI’化合物
(0-2’)还原式VI’化合物的硝基，得到式VI”化合物；
或
(0-1”)提供式II”化合物
其中X是Cl或Br，
(0-2”)使式II”化合物与式III化合物反应，
得到式VI”化合物。
6.根据权利要求5的方法，其中式IV”化合物通过包含下列步骤的方法制备：
(i)提供式I’化合物
其中X是Cl或Br，
(ii)使式I’化合物与式III化合物反应，
得到式IV’化合物
并且
(iii)还原式IV’化合物的硝基，得到式IV”化合物。
7.根据权利要求5的方法，其中式VI’化合物通过包含下列步骤的方法制备：
(0-1)提供式I’化合物
其中X是Cl或Br，
(0-2)使式I’的化合物与式III化合物反应，
得到式IV’化合物；
其中X如上述所定义，且
(0-3)通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，得到式VI’化合物；
或
(0-1’)提供式I’化合物
其中X是Cl或Br，
(0-2’)通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，得到式II’化合物；
并且
(0-3’)使式II’化合物与式III化合物反应，
得到式VI’化合物。
8.根据权利要求5的方法，其中式II”化合物通过包含下列步骤的方法制备：
(0-1)提供式I’化合物
其中X是Cl或Br，
(0-2)通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，得到式II’化合物
并且
(0-3)还原式II’化合物的硝基，得到式II”化合物；
或
(0-1’)提供式I’化合物
其中X是Cl或Br，
(0-2’)还原式I’化合物的硝基，得到式I”化合物
并且
(0-3’)通过在碱的存在下使试剂PLG-H反应用PLG取代X，得到式II”化合物。
9.根据权利要求4、5和7的方法，其中权利要求7的步骤(0-1’)-(0-3’)、权利要求5的步骤(0-1’)-(0-2’)和权利要求4的步骤(i)-(ii)以单罐方式进行。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其中PLG选自直链或支链C1-C6-烷氧基，其任选地被一个或多个芳基、杂芳基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基取代；芳氧基或取代的芳氧基；C8-C20-烷硫基、未取代或取代的芳硫基或杂芳硫基；N-吡咯基，其选自未取代或取代的1-咪唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1-吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)、1-(1，2，4-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基)、1-四唑基、2-四唑基、1-苯并吡唑基、1-苯并咪唑基、1-苯并三唑基、5-咔唑基、1-苯并吡唑基、1-苯并咪唑基或1-苯并三唑基的4-氮杂、5-氮杂、6-氮杂、7-氮杂、4，5-二氮杂、4，6-二氮杂、4，7-二氮杂、5，6-二氮杂、5，7-二氮杂或6，7-二氮杂衍生物；N-酰氨基，其选自未取代或取代的N-芳基-N-(C1-C6-烷酰基)氨基、3-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)、3-(2-氧代-1，3-苯并噁唑烷基)、2-氧代-1-(1，2-二氢吡啶基)、2-氧代-1-(1，2-二氢喹啉基)、2-氧代-1-(1，2-二氢喹唑啉基)；1-苯并三唑基氧基；叠氮基；和氰基。
11.根据权利要求10的方法，其中PLG选自直链或支链C1-C6-烷氧基，其任选地被一个或多个芳基、杂芳基、卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代。
12.根据权利要求11的方法，其中C1-C6-烷氧基是甲氧基或苄氧基。
13.根据权利要求1的方法，其中可转化成羟基乙基的基团选自：-CH2COOR1，其中R1选自直链或支链C1-C6-烷基或苄基；氰基甲基；-CH2CH(E1R2)(E2R3)，其中E1和E2独立地选自硫族元素，优选O或S，且R2和R3相同或不同，其选自C1-C4-烷基或一起形成C2-C4-亚烷基或o-亚苯基连接；或-CH2CH2-OR4，其中R4是羟基保护基，其选自叔烷基、优选叔丁基或三苯甲基、芳基甲基、优选苄基或对位取代的苄基、甲氧基取代的C1-C2-烷基、优选甲氧基甲基、三取代的甲硅烷基、优选三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基、酰基、优选乙酰基或苯甲酰基。
14.根据权利要求13的方法，其中可转化成羟基乙基的基团是-CH2COOR1，其中R1选自直链或支链C1-C6-烷基或苄基。
15.式XI化合物或其盐的制备方法
包含下列步骤：
(i)制备根据权利要求1-14任一项的式VIII化合物，
其中PLG是保护-离去基，且Z是羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团；
(ii)使式VIII化合物与式IX化合物反应；
(iii)进行脱保护反应，以除去戊烷环上的邻位羟基保护基；
(iv)如果不是羟基乙基，任选地将基团Z转化成羟基乙基；和
(v)任选地形成式XI的化合物的盐。
16.包含式XI化合物或其盐的药物组合物的制备方法，
包含下列步骤：
(i)制备根据权利要求15的式XI化合物或其盐；和
(ii)混合式XI化合物或其盐与药学可接受的载体和/或赋形剂。
17.式II化合物
其中PLG是保护-离去基，不包括Cl和Br，
X是Cl或Br，且Y是NO2或NH2。
18.式VI化合物
其中PLG是保护-离去基，不包括Cl和Br，
且Y是NO2或NH2。
19.式VIII化合物
其中PLG是保护-离去基，不包括Cl和Br，
且Z是氢、羟基乙基或可转化成羟基乙基的基团。
20.根据权利要求19的化合物，其中Z选自氢、羟基乙基和(CH3)O2C-(CH2)-。
21.如权利要求17-20任一项中所定义的化合物在制备替格瑞洛中的用途。
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