CN104023747A - 用于癌症治疗的伊珠单抗奥佐米星和torisel的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗癌症的治疗方法，其包括使用伊珠单抗奥佐米星(CMC-544)和替西罗莫司的组合。该组合疗法的增强的抗肿瘤效应对于对伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司治疗有抗性、用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司治疗后复发的患者人群是特别有用的，或者所述增强的抗肿瘤效应降低了与使用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司的治疗有关的毒性。

Description

用于癌症治疗的伊珠单抗奥佐米星和TORISEL的组合
相关申请
本申请要求2011年12月16日提交的第61/576,831号美国临时申请的优先权，其整体援引加入本文。
发明领域
本发明涉及通过给药伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin，CMC-544)与替西罗莫司(temsirolimus，与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的雷帕霉素42-酯；CCI-779)的组合治疗异常细胞生长(如癌症)的方法。在一具体实施方案中，本发明涉及包含用于同时、单独或按序使用的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的产品，其用于对增殖性疾病(特别是癌症)进行预防、延迟其进展和/或治疗。
发明背景
B细胞是哺乳动物中免疫应答的关键组分，因为它们是负责产生抗体(体液免疫)的细胞。B细胞是相当多样的，并且这种多样性对于免疫系统是关键的。宿主内每种B细胞表达不同的抗体——因此，一种B细胞会表达对一种抗原具有特异性的抗体，而另一种B细胞会表达对不同的抗原具有特异性的抗体。在人体中，每种B细胞可产生大量的抗体分子(即约107-108个)。当外源性抗原被中和时，B细胞的成熟通常停止或实质上减少(从而抗体产生也停止或减少)。然而，特定B细胞或浆细胞的增殖会偶然地持续不减弱；这样的增殖可导致癌症，其被称作“B细胞淋巴瘤”或“多发性骨髓瘤”。
B细胞淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和多种非霍奇金淋巴瘤。细胞淋巴瘤(如非霍奇金淋巴瘤的B细胞亚型)是造成癌症死亡率的显著原因。B细胞恶性肿瘤对不同治疗形式的应答是混杂的。例如，在可进行适当的临床分期的非霍奇金淋巴瘤的病例中，野放射疗法(field radiation therapy)可提供令人满意的治疗。然而，仍有约一半的患者死于该疾病。Devesa等人,J.Nat'lCancer Inst.79:701(1987)。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是在成年人中最常见的恶性血液病，在北美洲和欧洲，其为第六大最常被诊断出的癌症。大约85％的NHL是B细胞来源，并且其包括从缓慢生长的无痛且通常不能治愈的疾病至更具侵袭性但有可能治愈的淋巴瘤的恶性肿瘤的多相群。在大多数为B细胞来源的NHL中，约60％至>90％的B淋巴样恶性肿瘤表达CD22。
在过去的20年，在NHL的控制中取得重大进展。利妥昔单抗(一种针对B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体)的引入显著改善了大多数患有NHL的患者的治疗结果。在缓慢进展淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤二者中，与标准化学疗法联合的利妥昔单抗具有改善的应答率、无进展和提高的总生存数。
尽管有了治疗进步，但是对于许多患有淋巴瘤的患者，治疗仍然是有挑战的。由于其毒副作用，治疗B细胞恶性肿瘤的传统方法(包括化学疗法和放射疗法)的实用性有限。大多数淋巴瘤最初对当前化学治疗剂中的任一种都有应答，但是肿瘤通常会复发并最终成为顽固性的。随着患者接受的治疗方案的数目的增加，疾病对化学疗法变得更有抵抗性。对一线疗法的平均应答为大约75％，对二线疗法为60％，对三线疗法为50％，对四线疗法为35-40％。在多次复发的情况中对单一药剂的应答率接近20％被认为是阳性的，并且确保进一步研究。
此外，每次治疗后缓解的时间减少。患有缓慢进展淋巴瘤的患者常常会复发，并且许多人会需要另外的治疗，同时超过一半的患有侵袭性淋巴瘤的患者在标准治疗后不会被治愈。实际上，许多患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(侵袭性淋巴瘤的最常见亚型)的患者对于标准化学治疗和/或化学免疫治疗方案是顽固性的，并且经常复发，甚至是在对治疗实现初步应答的患者中也是如此。
受这些疾病影响的患者的预后较差，因此淋巴瘤患者的生存率仍然较低。基于高剂量化学疗法与干细胞移植的补救方法仅仅对于选择的患者有帮助，并且大多数患者死于他们的疾病或强力治疗的并发症。需要治疗这些疾病的新方法。
因此，需要研发具有低毒性和更加特异性靶向肿瘤细胞的新型药剂和治疗方案。靶向治疗提供标准细胞毒性化学治疗的有前景的替代疗法。不同于传统的化学疗法，它们影响存在于淋巴瘤细胞中的特异性靶点，并且可避开正常组织，从而将毒性降至最低。靶向与淋巴瘤生成相关的通路的特异性组分的药剂与新型单克隆抗体的组合代表了用于在新诊断的、复发的或对于利妥昔单抗和标准化学疗法是顽固性的患者中研发新治疗策略的新方法。
研发包含抗菌和抗肿瘤药剂的有效家族成员的免疫交联物(统称为卡奇霉素或LL-E33288复合物，参见第4,970,198号美国专利(1990))在治疗骨髓瘤中的用途。将最有效的卡奇霉素命名为γ1，在本文中简单地称作γ。这些化合物包含甲基三硫(methyltrisulfide)，其可与适合的硫醇反应以形成二硫化物，同时引入如酰肼的官能团或用于将卡奇霉素衍生物连接至载体的其它官能团(参见第5,053,394号美国专利)。在对于多种癌症的疗法的研发中，单体卡奇霉素衍生物/载体缀合物的用途既受到特异性靶向剂(载体)的有效性的限制，又受到缀合方法(当缀合至载体的卡奇霉素衍生物的量(即药物负载)增加时，导致蛋白质聚集体的形成)的限制。伊珠单抗奥佐米星(CMC544)是卡奇霉素的CD22-特异性免疫交联物，其中人源化的IgG4抗-CD22mAb(G5/44)通过对酸敏感的AcBut连接基共价连接至CalichDMH(Blood2004；103:1807-1814)。CalichDMH(N-乙酰基γ卡奇霉素二甲基酰肼)是γ卡奇霉素(一种DNA损伤烯二炔(enediyne)抗生素)的衍生物(Bioconj Chem2002；13:40-46)。γ卡奇霉素在小沟(small groove)中与DNA结合，并且在细胞硫醇的帮助下使双链DNA断裂(Science1988；240:1198-1201)，从而导致细胞凋亡和细胞死亡。抗体靶向的化学疗法使细胞毒素剂能够通过细胞毒素剂与单克隆抗体(与肿瘤相关的抗原结合)的缀合而被特异性地递送至肿瘤细胞。这一策略优先将细胞毒素剂递送至肿瘤细胞，将正常组织(缺少靶向物质)对细胞毒素剂的暴露降至最低，并得到显著改善的治疗指数。
替西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)(调节细胞生长和增殖的酶)的特异性抑制剂。替西罗莫司通过抑制mTOR来防止细胞周期从G1期进展至S期。mTOR是一种通过生长因子通路进行信号转导并且调节使肿瘤适应苛刻微环境的代谢通路的激酶。因此，mTOR的抑制剂具有至少在两个水平上(对突变的生长因子信号转导通路的直接抑制作用和通过抑制mTOR-调节的肿瘤存活因子的间接作用)的抑制肿瘤细胞生长的潜力。
替西罗莫司(CCI-779，与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的雷帕霉素42-酯)是西罗莫司(雷帕霉素)的结构类似物，已将替西罗莫司配制用于静脉注射或口服给药来治疗多种恶性肿瘤。替西罗莫司是抗肿瘤药。雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素，其被发现在体外和体内均具有抗真菌活性，特别是抗白念珠菌(Candidaalbicans)活性[C.Vezina等人,J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sehgal等人,J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等人,J.Antibiot.31,539(1978)；第3,929,992号美国专利；和第3,993,749号美国专利]。此外，已证明单独的雷帕霉素(第4,885,171号美国专利)或其与毕西巴尼(picibanil)的组合(第4,401,653号美国专利)具有抗肿瘤活性。
雷帕霉素用于预防或治疗成年T细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960A1]和恶性肿瘤[第5,206,018号美国专利]。在第5,362,718号美国专利中公开了雷帕霉素的羟基酯(包括CCI-779)的制备和用途。
对于患有对标准化学疗法复发的或顽固性的淋巴瘤的患者，可从研发具有更低毒性和更好地靶向淋巴瘤细胞的替代治疗策略来得到结果的改善。基础和临床前的实验研究已能够识别一些在淋巴瘤中异常表达的通路，并且在近些年，靶向这些通路的特异性组分的药剂已进入临床评价。同时已证明这些药剂中的一些是有效的且具有比标准化学疗法更好的毒性谱，经常观察到耐药性，这限制了它们的临床使用。
通过给药已知的抗肿瘤化合物与一种或多种不同抗肿瘤药物的组合使所述已知的抗肿瘤化合物的抗肿瘤效力增加，以降低当单独使用时各药剂的毒性作用，并且由于所述组合具有比当各药剂单独使用时更高的效力，它们在抗癌治疗领域中是非常需要的。此外，改进的抗癌疗法构成很大的未满足的医疗需求，并且需要发现新的全身疗法和组合方案以通过靶向全部类型的B细胞恶性肿瘤来改善治疗结果。具体而言，需要可通过使用免疫交联物和小分子的组合来克服当前治疗方案的缺点的疗法，以治疗多种恶性肿瘤(包括恶性血液病，如非霍奇金淋巴瘤(NHL))而不引发免疫应答。此类改进的疗法通过使用两种具有不同作用机制的药剂而具有靶向多种B细胞恶性肿瘤的优点。此外，非霍奇金淋巴瘤是一大类源自淋巴细胞(一种白细胞)的血细胞癌症。因此，患有不同类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者会受益于本发明的组合疗法。
此外，本发明的组合疗法潜在地更有效并具有更低的毒性；从而使得能够重复给药较低剂量水平的两种或更多种靶向不同类型的B细胞恶性肿瘤的药剂，并持续较长的治疗时间。
除了治疗新诊断的患者外，使用靶向药剂(如ADC)与细胞毒素剂的组合的新型组合疗法代表了克服可能在治疗中出现的耐药性的可能途径。此外，该组合疗法的增强的抗肿瘤活性对于在单独使用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司治疗后复发的患者人群特别有用，或者增强的抗肿瘤效应降低了与单独使用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司治疗有关的毒性。因此，本发明提供通过新的组合和序贯治疗方案来增强伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的抗肿瘤活性的方法。
发明概述
本发明提供包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐、一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应的总和，并且所述第二药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明提供用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应的总和，并且所述第二药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明提供用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应，并且所述第二药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明提供用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应，并且所述第二药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合。
在另一实施方案中，本发明的第一药物组合物和第二药物组合物，其中所述抗癌效应是针对选自下列的癌症所实现的：恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)、骨髓增生异常综合征(Myelo-dysplasticsyndrome,MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomach cancer)、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱(spinal axis)肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤(solid tumors of childhood)、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
在另一实施方案中，本发明提供用于在哺乳动物中实现疗效的药盒，其包含在第一单位剂型中的治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂；在第二单位剂型中的治疗有效量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂；以及用于容纳所述第一剂型和第二剂型的容器装置。
在另一实施方案中，本发明提供用于在哺乳动物中实现疗效的剂型，其包含治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐、治疗有效量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，所述药盒和所述剂型用于治疗癌症，其中所述癌症选自：恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。治疗癌症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体同时或按序给药有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的步骤。
在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体同时或按序给药有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的步骤。
在另一实施方案中，本发明提供治疗需要治疗性治疗的个体的方法，其包括向所述个体给药一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐；以及一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐；其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司各自独立地给药，任选地连同一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。在另一实施方案中，将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司同时(simultaneously)给药。在另一实施方案中，将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司并行(concurrently)给药。
在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星以每4周0.4mg/m2-1.8mg/m2的剂量给药并持续6个周期，并且将替西罗莫司以5-175mg/周的剂量给药直到疾病进展。在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司给药达24周。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中伊珠单抗奥佐米星的剂量为0.4-1.8mg/m2/剂。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中替西罗莫司的剂量为10-175mg/剂。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab)的剂量为每4周0.4-0.8mg/m2。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中替西罗莫司的剂量为每周5mg-25mg。在另一实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其中在治疗方案的第8天开始替西罗莫司的剂量。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症为NHL或ALL。
在一个实施方案中，本发明提供适用于治疗癌症的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司与一种或多种药学上可接受的载体或媒介物，其中所述癌症对伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合敏感，并且其中用伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合实现的抗癌效应大于单独用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司所实现的抗癌效应，并且超过伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的效应的总和。
在一个实施方案中，本发明提供适用于治疗癌症的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司与一种或多种药学上可接受的载体或媒介物的组合，其中伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司被组合或复合配制(co-formulated)在单一剂型中。
发明详述
本发明涉及伊珠单抗奥佐米星(CMC-544)和替西罗莫司(与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸形成的雷帕霉素42-酯；CCI-779)的组合以及它们在癌症治疗中的用途。此外，本发明还涉及伊珠单抗奥佐米星和西罗莫司(雷帕霉素)的组合。在一个具体实施方案中，本发明涉及包含用于同时、单独或按序使用的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司以及任选存在的至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，其特别用于治疗B细胞恶性肿瘤；这样的组合在制备用于延迟增殖性疾病(如B细胞恶性肿瘤)的进展或对其治疗的药物中的用途；包含这样的组合的市售包(package)或产品；以及治疗温血动物(特别是人)的方法。
特别地，本发明提供用于治疗B细胞恶性肿瘤的涉及两种具有不同作用机制的药剂的组合的方法和组合物。在本发明中，将替西罗莫司(mTOR抑制剂)与伊珠单抗奥佐米星(抗体靶向的化学治疗剂)联合给药。这两种药剂在患有进行数种标准治疗后复发/顽固性的淋巴瘤的患者中均表现出显著的临床活性。
在特定实施方案中，所述组合疗法提供伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的给药。
第10/428894号美国专利申请中记载了伊珠单抗奥佐米星。
第5,362,718号美国专利(其援引加入本文)中记载了替西罗莫司(CCI-779)。
术语“治疗有效量”意指治疗疾病；改善、减少或消除特定疾病的一种或多种症状；或者预防或延迟疾病的一种或多种症状的发作的化合物或化合物的组合的量。
如本文使用的术语“药学上可接受的”意指化合物或化合物的组合与制剂的其它成分相容，并且对于患者无害或具有可接受的风险利益。
除非另外说明，如本文使用的术语“治疗(treating)”意指对此类术语所应用的病症或病状或者此类病症或病状的一种或多种症状进行逆转、缓解、抑制其进展或者预防。除非另外说明，如本文使用的术语“治疗(treatment)”指上文所限定的“治疗”的治疗行为。
当将短语“治疗方法(治疗……的方法)”或其等同物应用于例如癌症时，其指设计用于减少或消除患者中的癌细胞数目和/或减轻癌症的症状的操作或作用过程。癌症或其他增殖性病症的“治疗方法”不一定意味着癌细胞或其它病症实际上会被消除、细胞数目或病症实际上会减少、或者癌症或其它病症的症状实际上会减轻。通常，即使成功的可能性较低也会进行癌症的治疗方法，但是在考虑到患者的医疗史和估计的存活预期下所述方法被认为是总体上有益的作用过程。
如本文使用的术语“抗癌疗法/治疗”指所有类型的用于治疗在哺乳动物(包括人)中发现的癌症或新生物或恶性肿瘤(包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、肝、乳腺、卵巢、前列腺、胃、胰腺、肺、肾、结肠和中枢神经系统的肿瘤)的疗法。
本发明涉及使用伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的新型组合疗法，其与单个药物相比使癌细胞生长减少而不增加毒性谱。当将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司以治疗剂量单独使用时，其产生癌症化学疗法的标准副作用。本发明的新型组合疗法提供以更低剂量给药伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的方法，其具有相当的效力并且可以更频繁地给药。此外，本发明的组合疗法可以减轻副作用的严重性或减少副作用的发生，和/或可降低耐药性的可能性。
“组合疗法”或与一种或多种其它治疗剂“联合”给药包括同时、并行和以任意顺序相继给药。可同时、单独或按序给药本发明的组合制剂的组分。
本发明提供治疗癌症的方法，其包括同时、并行或相继给药伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司。例如，可在给药替西罗莫司之前或之后或与其同时给药伊珠单抗奥佐米星。
如本文使用的涉及多种药物给药的术语“同时给药”指将多种药物给药以使得各药物在个体内同时存在。除了将多种药物伴随(concomitant)给药(通过相同或其它途径)外，同时给药还可包括在不同时间将多种药物给药(通过相同或其它途径)。
尽管可在整个治疗或预防期间保持伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的同时给药，但也可通过随后单独给药一种化合物(例如联合治疗后给药替西罗莫司而不给药伊珠单抗奥佐米星，或者联合治疗后给药伊珠单抗奥佐米星而不给药替西罗莫司)来实现抗癌活性。
因此，本发明的另一实施方案提供治疗癌症的方法，其包括：(a)包括同时给药伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的初始治疗期；和(b)包括给药伊珠单抗奥佐米星而不给药替西罗莫司的后续治疗期。此外，本发明提供治疗癌症的方法，其包括：(a)包括同时给药伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的初始治疗期；和(b)包括给药替西罗莫司而不给药伊珠单抗奥佐米星的后续治疗期。
在一个实施方案中，使给药方案以对于任意疗法常规的方式适应患者的特定病况、反应和相关的治疗，并且给药方案可能需要根据病况的变化和/或根据其它临床病况进行调整。
所述患者可以是患有B细胞恶性肿瘤的任意哺乳动物患者。优选地，所述患者为人或非人灵长类动物、狗、猫、马、牛、山羊、绵羊、兔或啮齿类动物(例如小鼠或大鼠)。医药领域的技术人员能够容易地鉴定受癌症的折磨且需要治疗的患者个体。
在该方法的一个实施方案中，所述异常细胞生长是癌症，所述癌症包括但不限于：恶性血液病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、间皮瘤、肝胆管癌(hepatobilliary)(肝和胆管)、原发性或继发性CNS肿瘤、原发性或继发性脑瘤、肺癌(NSCLC和SCLC)、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃肠(胃的、结肠直肠的和十二指肠的)癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌症、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管上皮癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
本发明还涉及治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效治疗异常细胞生长的量的伊珠单抗奥佐米星或其盐或溶剂合物与替西罗莫司的组合。
对于具有效果A和B的两种单独化合物的Bliss独立联合反应C为C＝A+B-A*B，其中各个效果以0-1的相对抑制的形式来表示(参考文献：Bliss(1939)Annals of Applied Biology)。Bliss值(定义为实验反应与计算的Bliss独立值之间的差)表明组合的两种化合物是加和或协同。
Bliss值为零(0)被认为是加和。术语“加和”意指两种目标药剂的组合的结果为各个单独药剂的总和。
术语“协同”或“协同的”用于意指两种药剂的组合的反应大于各个药剂单独反应的总和。更特别地，在体外环境中，一种协同测量结果称作“Bliss协同”。Bliss协同指如通过如上所定义的Bliss值测定的“超过Bliss独立”。当Bliss值大于零(0)，或更优选地大于0.2时，认为其表明是协同的。当然，本文中使用的“协同”也包括如通过另外的和/或其它方法测量的体外协同。
可将本文所提及的组合的体外生物学效果(包括但不限于大于或等于所述组合的各组分的总和的抗癌效应)与Bliss值相关联。再次重申，本文中使用的“协同”(包括证明组分的组合的活性等于或大于各组分的总和)可通过另外的和/或其它方法测量。
在测量体内协同或治疗协同时，一种协同测量结果被称作“超过最高单独药剂”协同。在固定剂量的组合使得其优于这两种组分的剂量时发生超过最高单独药剂的协同，则将其称作“超过最高单独药剂”(参见在21CFR300.50中的FDA的政策，其应用这样的方法来批准药品的组合，以及Borisy等人(2003)Proceedings of the National Academy of Science)。当然，本文中使用的“协同”也包括如通过另外的和/或其它方法测量的体内协同。
在测量体内协同时，一种协同测量结果被称作“超过最高单独药剂”协同。在固定剂量的组合使得其优于这两种组分的剂量时发生超过最高单独药剂的协同，则将其称作“超过最高单独药剂”(参见在21CFR300.50中的FDA的政策，其应用这样的方法来批准药品的组合，以及Borisy等人(2003)Proceedings of the National Academy of Science)。当然，本文中使用的“协同”也包括如通过另外的和/或其它方法测量的体内协同。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的：(i)与有效量的替西罗莫司或其药学上有效的组合的足以实现协同效应的量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上有效的盐、衍生物或代谢产物。在该实施方案中，本发明的方法涉及目标治疗剂(伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司)的协同组合。
本发明的特定方面涉及给药伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和替西罗莫司或其药学上可接受的盐。除非另外说明，如本文使用的术语“药学上可接受的盐”包括可能存在于本发明的化合物中的酸基团或碱基团的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。这些可包括碱金属和碱土金属(如钠、锂、钾、钙、镁等)系阳离子，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(参见例如，S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，将其援引加入本文，以及Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),由VHCA(Zurich,Switzerland)&Wiley-VCH(Weinheim,Germany)联合出版，2002)。
此外，伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司及其药学上可接受的酸加成盐可以水合物或溶剂合物的形式存在，酸的水合物和溶剂合物也在本发明的范围内。
有效量或有效剂量的伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司可理解为本发明的组合中包含足以预防或抑制肿瘤细胞的生长或癌症转移的进展的量。剂量或给药方案的治疗有效性或药理有效性也可表征为诱导、增强、维持或延长在经历特定肿瘤的患者中缓解的能力。
伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司可以固定剂量组合产品的形式使用。这样的具有被组合或复合配制在单一剂型中的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的固定剂量组合产品提供简化的治疗方案、改善临床有效性、增强的患者依从性(adherence)和降低的给药成本。本发明的固定剂量组合可包含另外的药剂，例如化学治疗剂和/或抗CD-20抗体。例如，可将Rituxan与伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司组合或复合配制在单一剂型中，作为固定剂量组合产品。
癌症药物的临床效用基于在可接受的风险预测下药物对患者的益处。在癌症中，治疗存活率通常是最受追求的益处，然而除了延长寿命外，还有很多其它公认的益处。这些其它益处(其中治疗不会不利地影响存活)包括症状缓解、针对不良事件的保护、延长复发或无疾病存活的时间，以及延长进展的时间。这些标准通常是可接受的，并且管理部门(如美国食品药品监督管理局(F.D.A.))批准产生这些益处的药物(Hirschfeld等人，CriticalReviews in Oncology/Hematology42:137-1432002)。
在整个治疗过程中，基于连续的可接受的风险/益处比以及疾病进展的标志来评估持续合格性(continued eligibility)。可由主要研究者(PrincipalInvestigator,PI)来测定可接受的风险/益处比，并由医疗监护仪器(MedicalMonitor)和/或医学咨询家(Medical Advisor)确证。可确保终止的条件包括发现对参与试验的个体的出乎预料的、显著的或不可接受的风险，或者不能以可接受的比率登记患者。
如本发明的组合中使用的向患者给药的各化合物的合适的有效量或有效剂量考虑到如年龄、体重、一般健康状况、所给药的化合物、给药途径、需要治疗的癌症的性质和进展以及其它药物疗法的存在。
本发明的组合的化合物的给药可通过任意能够将所述化合物递送至作用部位的方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或者输注)、经鼻/吸入、局部和直肠给药。
本发明的方法或组合的化合物可在给药前配制。制剂会优选适应于特定的给药模式。可将这些化合物与本领域已知的药学上可接受的载体配制，并以本领域已知的多种剂型给药。在本发明的药物组合物的制备中，通常会将活性成分与药学上可接受的载体混合，用载体复合或稀释，或者包封入载体内。这样的载体包括但不限于固体稀释剂或填充剂、赋形剂、无菌水性介质和多种无毒有机溶剂。剂量单位形式或药物组合物包括片剂、胶囊剂(如明胶胶囊剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、水性和非水性口服溶液剂和混悬剂、锭剂(lozenge)、含锭剂(troche)、硬糖剂(hard candy)、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂(salve)、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、注射溶液剂、酏剂、糖浆剂、以及在容器中包装的适合再分为单个剂量的肠胃外溶液剂。
肠胃外制剂包括药学上可接受的水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂、乳剂以及用于制备其的无菌粉末。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射有机酯(如油酸乙酯)。可通过使用包衣(如卵磷脂，一种表面活性剂)或者保持适合的粒度来保持流动性。示例性肠胃外给药形式包括本发明的化合物在无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果需要，可将这样的剂型适合地缓冲。
此外，为了压片的目的，经常使用润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石。相似类型的固体组合物还可应用于软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶胶囊剂。为此，优选的物质包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当期望水性混悬剂或酏剂用于口服给药时，可将其中的活性化合物与多种甜味剂或芳香剂、着色剂或染料以及(如果需要)乳化剂或助悬剂，连同稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)组合。
制备多种含有特定量的活性化合物的药物组合物的方法对于本领域技术人员而言是已知的或会是清楚的。例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15th Edition(1975)。
如本文中所使用，“药学上可接受的载体”意图包括任意和全部与药学给药相容的物质，其包括溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、以及其它与药物给药相容的物质和化合物。除了到了任何常规介质和物质与所述活性化合物不相容的程度外，本发明还包括其在本发明的组合物中的使用。还可将补充活性化合物掺入所述组合物中。
在本发明的药物组合物的制备中，通常会将活性成分与药学上可接受的载体混合或复合，或者用载体稀释，或者包封入载体内。这样的载体包括但不限于固体稀释剂或填充剂、赋形剂、无菌水性介质和多种无毒有机溶剂。剂量单位形式或药物组合物包括片剂、胶囊剂(如明胶胶囊剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、水性和非水性口服溶液剂和混悬剂、锭剂、含锭剂、硬糖剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、注射溶液剂、酏剂、糖浆剂以及在容器中包装的适合再分为单个剂量的肠胃外溶液剂。
具体而言，可将治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司同时给药或以任意顺序按序给药，并且可将所述组分单独给药或以固定的组合形式给药。例如，本发明的延迟增殖性疾病的进展或对其治疗的方法可包括：以共同治疗有效量，优选以协同有效量(例如以对应于本文中描述的量的每日或每周剂量)同时地或以任意顺序按序地(a)给药游离形式或药学上可接受的盐的形式的伊珠单抗奥佐米星；以及(b)给药游离形式或药学上可接受的盐的形式的替西罗莫司。
在治疗过程中，可在不同时间单独给药伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司，或者以分开的单一组合形式或固定剂量组合并行给药。因此，本发明应理解为包括所有这样的同时或交替治疗方案，并且应相应地解释术语“给药”。
伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的有效剂量可根据所用的药物组合物、给药模式、所治疗的病况和所治疗病况的严重性而变化。因此，根据包括给药途径以及患者的肾功能和肝功能在内的多种因素选择使用伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合疗法的剂量方案。本领域内科医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、对抗或阻止病况进展所需要的单一活性成分的有效量并开处方。实现使活性成分浓度在产生效力而不产生毒性的范围内的最佳精度需要基于活性成分对靶点的有效性的动力学的方案。这涉及对于活性成分分布、平衡和消除的考虑。
剂量单位可以mg/kg(即mg/kg体重)、mg/周或mg/m2的形式表示。mg/m2剂量单位指每平方米体表面积的量(以毫克计)。DLT指剂量限制性毒性。
本发明的方法可提供与包含单独的伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司的常规抗癌治疗相比改善的抗癌活性抑制水平。因而，可以在另一抗癌剂不存在时不足的(即亚治疗的)剂量使用本发明的抗癌剂，同时保持具有更少副作用的相同或足够的抗癌活性水平。
在本发明的方法中，可以每天一次(“QD”)约0.4mg至约5mg的剂量口服(“PO”)给药伊珠单抗奥佐米星。例如，可以每天一次(“QD”)约0.4mg至约3mg的剂量口服(“PO”)给药伊珠单抗奥佐米星。在一个实施方案中，可以每天一次(“QD”)约0.8mg或1.8mg(例如每天一次0.8mg、1.3mg和1.8mg)的剂量口服(“PO”)给药伊珠单抗奥佐米星。在另一实施方案中，可通过静脉输注给药伊珠单抗奥佐米星。
在本发明的方法中，可每1-8周通过静脉输注给药一次约0.4mg/m2至约5mg/m2剂量的伊珠单抗奥佐米星。特别地，在本发明的方法中，可每1-4周通过静脉输注给药一次约0.4mg/m2至约1.8mg/m2剂量的伊珠单抗奥佐米星(在约60分钟内)。例如，可每1-4周通过静脉输注给药约0.4mg/m2至约1.8mg/m2剂量的伊珠单抗奥佐米星。在一个实施方案中，可给药约0.4mg/m2至约0.8mg/m2剂量的伊珠单抗奥佐米星。在另一实施方案中，可每四周给药约0.4mg/m2至约0.8mg/m2剂量的伊珠单抗奥佐米星。
在本发明的方法中，可通过静脉注射给药约5mg/周至约175mg/周剂量的替西罗莫司。例如，可口服(“PO”)给药约5mg/周至约75mg/周剂量的替西罗莫司。在一个实施方案中，可通过静脉注射给药5mg/周、10mg/周、15mg/周、25mg/周、50mg/周、75mg/周、100mg/周、125mg/周、150mg/周和175mg/周的替西罗莫司。在另一实施方案中，可口服(“PO”)给药约5mg/周或25mg/周剂量的替西罗莫司。在另一实施方案中，可口服(“PO”)给药约5mg/周或25mg/周剂量的替西罗莫司。
可在给药替西罗莫司之前、期间或之后给药伊珠单抗奥佐米星。在一个实施方案中，将伊珠单抗奥佐米星与替西罗莫司以单独的剂型共同给药。
如由本领域技术人员所测定，在一些情况中，低于之前所述范围的下限值的剂量水平可能更为合适，而在其它情况中仍可应用较大剂量。
在一些情况中，将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司组合或复合配制在单一剂型中。
可通过多种给药方案实施本发明的方法。在一个方面，可将所述化合物以1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的周期给药。在一个实施方案中，可将所述化合物以3周的周期给药。为了实现期望的癌细胞减少或减小，可视需要重复进行给药方案。在一个具体实施方案中，将替西罗莫司每周给药，并且将伊珠单抗奥佐米星每4周给药。
本发明还提供包含一种或多种容器的药盒，所述容器装有一种或多种药物化合物和/或组合物的成分，其包含一种或多种免疫交联物和一种或多种化学治疗剂。这样的药盒还可包含例如其它化合物和/或组合物、一种或多种用于给药所述化合物和/或组合物的装置、以及政府机构规定的形式的规定药品或生物制品的生产、使用或销售的书面说明。本发明特别涉及包含伊珠单抗奥佐米星、替西罗莫司和用于给药所述治疗剂的书面说明的药盒。在一个实施方案中，所述书面说明详细说明并限定所述治疗剂的给药模式，例如将本发明的治疗剂同时或按序给药。在另一实施方案中，所述药盒用于治疗癌症，所述癌症包括但不限于恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
在一个实施方案中，本发明提供在患有CD22阳性复发/顽固性NHL的患者中的伊珠单抗奥佐米星与替西罗莫司的组合的非随机、开放性(open-labeled)I期研究。在另一实施方案中，本发明提供由剂量递增部分(dose escalation part)组成的研究，其中招募患有任意类型的CD22阳性NHL的患者以发现可联合给予的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的最高剂量。一旦确定所述组合的推荐的II期剂量(RP2D)，则将另外4位患有任意类型的CD22阳性NHL的患者在所述RP2D下治疗而不进一步剂量递增(人群扩展，expansion cohort)。
从以上说明和实例得到的结果提供改善的癌症治疗方法，其被预期会具有广泛的临床应用。特别地，该结果表明伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合通过有助于调节多条通路使肿瘤组织中的多种信号增加。这样的新型组合疗法产生显著的临床抗肿瘤效应。
以下实施例举例说明以上描述的发明；但是，它们不意图以任何方式限制本发明的范围。也可通过相关领域技术人员已知的其它测试模型来测定使用所述组合疗法的有利作用。
实施例1
患者选择
患者患有组织学和分子学和/或细胞学确证的CD22阳性B细胞NHL，所述NHL是对于标准治疗复发的或顽固性的，并且没有对于其的标准治疗方法或姑息疗法，或者这些标准治疗方法或姑息疗法不再有效。患者患有可测量疾病，所述可测量疾病定义如下：在成像扫描时在至少两个垂直维度上明确可测量(即边界清晰)；最长横径>1.5cm的淋巴结或结块(nodalmass)二维测量值。
对于之前的疗法没有限制。患者可以是新诊断的癌症患者并且接受本发明的治疗作为一线疗法。所述患者也可以是对化学疗法无应答或对其有耐药性，然后经历疾病复发的患者。此外，本发明的方法还可用于治疗患有在停止通过任意抗癌药物的任意治疗后复发/进展的患者。
然而，患者已经中断了任何之前的抗癌治疗和研究性治疗，包括药物研究之前的持续至少21天的放射治疗，并且在药物研究开始之前已从这样的治疗的副作用中完全恢复。然而例外是用于缓解症状的低剂量非骨髓移植性放射疗法。患者为18岁或更大。
从治疗中排除接受用mTOR抑制剂的先前治疗或用卡奇霉素的先前治疗的患者。
实施例2
治疗计划
在门诊患者基础上给药治疗剂。在实施例3中描述对伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的适当剂量更改。不给药除了以下描述的那些之外的意图治疗患者的淋巴瘤的研究性或市售药剂或治疗剂。
表1：治疗计划
在28天周期的第1天以静脉输注的形式给药伊珠单抗奥佐米星。对于1mg/瓶的剂型，将复原或稀释的药物的混合溶液(admixture solution)在复原的4小时内给药；并且对于3mg/瓶和4mg/瓶的剂型，在复原的8小时内给药。患者接受使用程控输液泵在1小时(+/-15分钟)时间内以恒定速率静脉输注的混合溶液(总剂量)。在每个周期的第1天，在给药替西罗莫司之前给药伊珠单抗奥佐米星。
不允许患者体内的剂量递增。
在28天周期的第1、8、15和22天以静脉输注的形式给药替西罗莫司。在每个替西罗莫司的输注剂量开始之前约30分钟，患者接受静脉内给药25-50mg的苯海拉明(或等同物)的预防服药。如果在输注替西罗莫司期间发生过敏反应/输液反应，则停止输注。在充分消退后并在医师慎重考虑下恢复治疗，并在再次开始输注替西罗莫司之前约30分钟给药H1-受体拮抗剂(或等同物)(如果之前未给药)和/或H2-受体拮抗剂(例如静脉内给药法莫替丁20mg或静脉内给药雷尼替丁50mg)。然后以较低的速率恢复输注(至多60分钟)。从将浓缩物稀释剂混合物加入至氯化钠注射液中起6小时内完成最终稀释输注溶液的给药。将用于注射的替西罗莫司浓缩物-稀释混合物在30-60分钟内输注，每周一次。优选使用输液泵用于给药以确保所述药物的准确递送。
在每个周期的第1天，在伊珠单抗奥佐米星的输注结束后约1小时给药替西罗莫司。不允许患者体内的剂量递增。
实施例3
个体剂量递增
该研究以剂量水平1开始，并以表2中所示进行两种药物的剂量递增。如果剂量水平1超过推荐的II期剂量(RPTD)，则该研究会以剂量水平-1进行。
表2：剂量递增方案
剂量水平 伊珠单抗奥佐米星 替西罗莫司 患者数目
-1 0.8mg/m2d1q28 10mg d1、8、15、22q28 3-6
1 0.8mg/m2d1q28 15mg d1、8、15、22q28 3-6
2 1.3mg/m2d1q28 15mg d1、8、15、22q28 3-6
3 1.3mg/m2d1q28 25mg d1、8、15、22q28 3-6
4 1.8mg/m2d1q28 25mg d1、8、15、22q28 3-6
5 1.8mg/m2d1q28 50mg d1、8、15、22q28 3-6
或者，将该方案修改为跳过第1天的替西罗莫司剂量。
表2B：另一种剂量递增方案
剂量水平 伊珠单抗奥佐米星 替西罗莫司 患者数目
1 0.8mg/m2d1q28 15mg d8、15、22q28 3-6
基于研究期间观察的毒性，研究其他剂量水平，如表3中所示。
表3：其他剂量水平
剂量水平 伊珠单抗奥佐米星 替西罗莫司 患者数目
-2a 0.8mg/m2d1q28 25mg d1、8、15、22q28 3-6
-2b 0.8mg/m2d1q28 50mg d1、8、15、22q28 3-6
-2c 0.8mg/m2d1q28 75mg d1、8、15、22q28 3-6
-4a 1.3mg/m2d1q28 50mg d1、8、15、22q28 3-6
-4b 1.3mg/m2d1q28 75mg d1、8、15、22q28 3-6
基于目前的认识并且由于累积毒性的风险，患者至多接受6个周期的伊珠单抗奥佐米星。然而，如果发现患者潜在地受益于额外的伊珠单抗奥佐米星治疗，则在研究期间对治疗方法重新评估。
对于用替西罗莫司的最大治疗周期数没有计划限制。根据以下规则进行剂量递增。
表4.常规的3+3剂量递增规则
在最初的28天周期内评价患者的DLT。观察所有三位用一定剂量水平治疗的患者中的任何毒性，持续至少28天(一个周期)，并在另外3位患者进入相同剂量水平或下一剂量水平之前评估任意DLT。RP2D为≤1/6位遭受DLT时的剂量。一旦确定RP2D，在扩展人群中在RP2D下治疗另外4位患者(至多10位患者)。不允许患者体内的剂量递增。
实施例4
治疗持续时间
在不存在由于不良事件的治疗延迟的情况下，持续治疗直到符合以下标准之一：疾病进展、阻止进一步给药治疗的间发疾病(intercurrent illness)、一种或多种不可接受的不良事件、患者决定从研究中退出、或者研究者判断患者病况的一般性变化或特定变化导致患者不可接受进一步治疗。基于目前的认识并且由于累积毒性的风险，患者至多接受6个周期的伊珠单抗奥佐米星。然而，如果发现患者潜在地受益于额外的伊珠单抗奥佐米星治疗，则在研究期间对治疗方法重新评估。
实施例5
给药延迟和剂量更改
给药另外的治疗周期，条件是在各周期的第1天患者符合以下标准：
绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1x109/L
血小板(PLT)≥100x109/L
非血液学毒性恢复至≤1级(Gr)(或者可耐受的2级)
无进行性疾病的迹象
在剂量水平(DL)1下开始研究(表2)。如果剂量水平1超过RP2D，则该研究以剂量水平-1进行。如果在研究期间患者需要降低剂量，则分别对伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司施用下表5a和5b的剂量水平。
表5A.降低和更改剂量的通用指南-伊珠单抗奥佐米星
表5B.降低和更改剂量的通用指南-替西罗莫司
第1天的剂量更改：如果在新周期的第1天，患者的ANC<1.0和/或血小板<100和/或非血液学毒性为2级或更高，则将治疗延迟一周的间隔(至多允许两周的延迟)直至恢复，然后用以下治疗：与中性粒细胞减少3级或4级≤7天、血小板减少3级或4级≤7天和非血液学不良事件级别≤2的之前周期的第1天相同的剂量。在发热性中性粒细胞减少、4级血液学不良事件持续>7天、与之前周期内的血小板减少相关的出血以及≥3级的非血液学毒性的情况中，这两种药物降低一个剂量水平。
如果第1天降低了CMC-544和/或CCI-779的剂量，则在其余的研究阶段不允许剂量再次递增。在第1天允许至多两次剂量降低。
第8、15、22天的剂量降低：对于替西罗莫司在第8、15和22天的给药，会适用以下规则：
需要降低剂量的患者不应在随后的治疗中剂量再次递增。然而，在第8、15、22天的剂量降低后，替西罗莫司的剂量可再次递增，条件是ANC、血小板和非血液学不良事件已恢复至之前周期的第1天之前的水平。
如果患者经受数种毒性并且有冲突的推荐，请使用使剂量降低至最低剂量水平的推荐的剂量调整。如果不良事件未涵盖在第6.2章中，则根据研究者对于患者安全的慎重考虑降低或保持剂量。经受可用支持疗法控制的毒性(例如恶心/呕吐可用止吐药治疗)的患者可能不需要降低剂量。如果患者不能在14天内从治疗相关的毒性中恢复至通常毒性标准(CTC)0-1级或可耐受的2级(或者已存在的实验室异常情况的起始值的1级内)，或者他们经受了治疗相关的不良事件(不管允许的剂量降低数(即表5a和5b)如何，其需要进行剂量更改)，则所述患者从研究中退出，除非由于有证据表明所述患者从持续的研究治疗中确实/可能继续获得益处，使得研究者同意应将患者保留在研究中。
在表6A、6B和6C中讨论基于不良事件的降低和更改替西罗莫司的剂量的特定指南。
表6A.对于代谢/实验室的特定剂量更改。
表6B.对于肺炎的特定剂量更改。
表6C.对于超敏反应的特定剂量更改。
实施例6
治疗日程
在开始方案治疗之前的7天内进行基线(预研究)评估。在治疗开始前≤4周进行扫描。在患者的病况正在恶化的情况中，在开始下一治疗周期前的48小时内重复实验室评估。周期长28天。
a:患者必须在进入研究(注册)之前至少4周得到许可，因为自注册前4周起需要他们使用两种形式的避孕。
b:在研究治疗的首次剂量之前7天内的一种血清妊娠试验(灵敏度至少为25mIU/mL)。
c:自注册前30天起记录并行药物治疗。
d:白蛋白、碱性磷酸酶、总胆红素、碳酸氢盐、BUN、钙、氯化物、肌酸酐、葡萄糖、LDH、镁、磷、钾、总蛋白质、SGOT[AST]、SGPT[ALT]、钠、胆固醇、甘油三酯。
e:第8、15和22天的血清化学，仅对于C1。
f:在基线时和之后的每两个周期时进行CT扫描。应仅在患有已知骨髓淋巴瘤的患者中进行骨髓抽吸和活组织检查。
实施例7
效果测量
抗肿瘤效果：为了本研究的目的，每两个周期重新评估患者的反应。在本研究中使用新的修改的对恶性淋巴瘤的反应标准(Modified ResponseCriteria)来评估反应和进展。从所有患者首次用伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司治疗的时间起评估他们中的毒性。只有那些在基线时存在可测量疾病、已接受至少一个周期的治疗、并且将他们的疾病重新评估的患者被认为可评估反应。这些患者的反应按照以下所述定义分类。(注意：在第1周期结束之前表现出客观疾病进展的患者也被认为是可评估的。)
疾病参数：根据所有下述标准选择至多六个最大的主要节点或肿块：
1.基线时在至少两个垂直维度上明确可测量。测量所有结节病损：不管短轴测量值如何，最大横径(GTD)>1.5cm，或者不管GTD测量值如何，短轴>1.0cm。
2.测量的所有结节外病损的GTD≥10mm并为重构扫描间隔的2倍。
3.如果可能，它们来自身体的不同区域。
4.无论何时累及这些部位，它们包括疾病的纵隔区域和腹膜后区域。
5.肝或脾内的结节外病损在两个垂直维度上为至少1.0cm。
在各个随后的时间点定性评价非目标病损。将所有在基线时存在的并且未被归类为目标病损的疾病部位归类为非目标病损，其包括任意未被选作目标病损的可测量病损。非目标病损的实例包括：所有的骨病损(不考虑评价它们所使用的形式)、皮肤或肺的淋巴管炎、胆囊病损、脾肿大和肝肿大、受辐射的病损、超过最大数六的可测量病损、小且数目众多的病损的组、以及胸腔/心包积液和/或腹水。
对于本发明的研究，认为现有的胸腔积液、腹水或其它液体聚集的显著增加是进展的充足证明，并且不需要恶性肿瘤的细胞学证据。作为非目标病损而产生积液、腹水或其它液体聚集。
此外，作为非目标病损而产生现有的积液/腹水，如积液、腹水或其它液体聚集。在各时间点，放射线学者检查是否存在积液/腹水。如果在不存在良性的病因的情况下体积显著增加，则评价为进展。将显著的新积液、腹水或其它液体聚集(其为恶性肿瘤的放射照相提示)记录为新病损。
为由于以下原因而被认为是不能评价的目标和非目标病损保留不能评价(UE)的病损类别，所述原因为：1)未进行随后(基线后)检查，2)由于较差的放射照相技术或模糊的边界而不能评估的病损，或者3)在基线时鉴定的病损在随后的时间点未鉴定。UE病损的实例为阻塞支气管并导致肺叶肺不张的肺病损，或者变得被脂肪浸润包围的低密度肝病损。在这两个实例中，病损的边界难以区分。尽全力对由于它们变得更小而产生不明确边界的病损进行测量。另一实例为在基线时鉴定的病损在随后的时间点未成像的情况，除非所述病损是由于完全消退而未成像。对于那个时间点，不能测量或评估的病损会被归类为UE。如果基线后目标病损被归类为UE，则对于那个时间点不能准确测定目标病损的SPD/面积(无论应用哪个)，对于那个时间点不能归属CR、PR或SD的反应，并且反应的评估会是UE，除非在非目标病损或新病损或可评估的目标病损的基础上测定明确的进展。可在不评估所有疾病部位的情况下，基于GTD、目标病损的面积或SPD、非目标病损中明确进展的评估或在可用的放射照相或临床评价内对新病损的观察来测定PD。
将任何在基线成像中鉴定的，在随后的时间点尺寸在任意维度上减少至<5mm的目标病损发现归类为太小而不能测量(TSTM)。为了计算面积的目的，在源文件中将病损、节点或肿块赋予5mm×5mm的量度(对于GTD和短轴)。如果之后所述病损的尺寸在任意维度上增加至≥5mm，则应记录它的真实尺寸(GTD和短轴)。对测量结果赋予的值的目的是承认小的发现未准确测量。
实施例8
目标病损的反应标准和评估
完全反应(CR)：所有治疗之前的可检测的疾病的临床证据和疾病相关的症状(如果存在)完全消失。此外，如果治疗之前基于体格检查或CT扫描认为脾和/或肝是增大的，则其在体格检查时应是不明显的并且通过成像研究应认为是正常尺寸，并且与淋巴瘤相关的结节应消失。然而，对脾病症的测定并不总是可靠的，因为被认为是正常尺寸的脾仍然可能包含淋巴瘤，而增大的脾可能反映解剖学、血量、造血生长因子的使用、或者不同于淋巴瘤的原因的变化。如果治疗前淋巴瘤累及骨髓，则在重复骨髓活组织检查时浸润必须已被清除。进行该项测定的活组织检查样品必须是足够的(>20mm的单侧核(unilateral core))。如果样品的形态是不确定的，则它就免疫组织化学而言应是阴性的。就免疫组织化学而言是阴性的但是通过流式细胞术证明有少量的同源淋巴细胞(clonal lymphocyte)的样品会被认为是CR，直到可用数据证明患者结果中的明显差异。
部分反应(PR)：1.至多6个最大的主要节点或结块的直径乘积的总和(sum of the product of the diameters，SPD)减少≥50％。应根据以下标准选择这些节点或肿块：(a)它们应在至少2个垂直维度上明确可测量；(b)如果可能，它们应来自身体的不同区域；(c)无论何时累及这些部位，它们应包括疾病的纵隔区域和腹膜后区域。2.其它节点、肝或脾的尺寸不增加。3.脾或肝的结节就它们的SPD而言(或者对于单一结节，其最大横径)必须消退≥50％。4.除了脾和肝的结节，其它器官病症通常是可评价的，并且不应存在可测量的疾病。如果治疗之前样品是阳性的，则对于PR的测定，骨髓评价是无关的。然而，如果是阳性的，则细胞类型应是特定的(例如大细胞淋巴瘤或小肿瘤B细胞)。就上述标准而言取得完全缓解，但是具有持续形态学的骨髓病症的患者会被认为是部分反应者。6.不应观察到新的疾病部位(例如在任意轴上>1.5cm的节点)。在患有滤泡型淋巴瘤的患者中，FDG-PET扫描仅表明在CT上一个或至多两个消退超过50％的残留肿块；带有多于两个残留病损的患者不太可能是FDG-PET阴性的，并且应被认为是部分反应者。参照基线直径总和，目标病损的直径总和至少减少30％。
稳定的疾病(SD)：1.未能达到对于CR或PR所需的标准，但是不满足那些对于进行性疾病的标准(参见以下)。
进行性疾病(PD)：不管短轴如何，长轴>1.5cm的淋巴结被认为是异常的。如果淋巴结的长轴为1.1-1.5cm，则只有它的短轴>1.0时，其被认为是异常的。对于复发或进行性疾病，≤1.0cm的淋巴结不会被认为是异常的。1.在治疗期间或治疗结束时，即使其它病损的尺寸减少，但在任何轴上出现大于1.5cm的任何新病损。2.任意之前累及的节点或在单个累及的节点中或其它病损(例如脾或肝结节)的尺寸的直径乘积的总和(SPD)从最低值增加至少50％。短轴直径小于1.0cm的淋巴结必须增加≥50％，并且其尺寸变为1.5×1.5cm或长轴大于1.5cm才被认为是进行性疾病。3.任何单独的之前鉴定的其短轴大于1cm的节点的最长直径增加至少50％。可测量的结节外疾病应以与结节疾病相似的方式进行评价。对于这些建议，将脾认为是结节疾病。参照研究时最小的直径总和，既未足以缩小至对于PR是合格的，又未足以增大至对于PD是合格的。

Claims (30)

1.药物组合物，其包含：
a.一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐；
b.一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐；以及
c.药学上可接受的载体或稀释剂。
2.权利要求1的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星。
3.权利要求1的药物组合物，其包含替西罗莫司。
4.用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应的总和，并且所述第二药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
5.用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应的总和，并且所述第二药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应，并且所述第二药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
7.用于在患有癌症的哺乳动物中实现抗癌效应的与第二药物组合物联合使用的第一药物组合物，所述抗癌效应大于通过单独给药所述第一药物组合物和所述第二药物组合物所实现的抗癌效应，并且所述第二药物组合物包含一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求4、5、6或7的第一药物组合物和第二药物组合物，其中所述抗癌效应是针对选自下列的癌症所实现的：恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
9.用于在哺乳动物中实现疗效的药盒，其包含：
a.在第一单位剂型中的治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂；
b.在第二单位剂型中的治疗有效量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂；以及
c.用于容纳所述第一剂型和第二剂型的容器装置。
10.权利要求9的药盒，其中所述疗效为对癌症的治疗。
11.权利要求10的药盒，其中所述癌症选自：恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
12.用于在哺乳动物中实现疗效的剂型，其包含：
a.治疗有效量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐；
b.治疗有效量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐；以及
c.一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求12的剂型，其中所述疗效为对癌症的治疗。
14.权利要求13的剂型，其中所述癌症选自：恶性血液病、包括滤泡性NHL或侵袭性NHL(主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL])的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B细胞恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓性白血病(CML)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、鳞状细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、胃癌、乳腺癌、妇科癌症、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、大肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、前列腺癌、慢性白血病或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(“CNS”)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、儿童实体瘤、或者上述癌症中的一种或多种的组合。
15.治疗癌症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体同时或按序给药有效量的伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的步骤。
16.治疗需要治疗性治疗的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药：
a.一定量的伊珠单抗奥佐米星或其药学上可接受的盐；以及
b.一定量的替西罗莫司或其药学上可接受的盐；
其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司各自独立地给药，任选地连同一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
17.权利要求16的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司同时给药。
18.权利要求16的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司并行给药。
19.权利要求16的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司以任意顺序按序给药。
20.权利要求16的方法，其中所述治疗性治疗包括癌症治疗。
21.权利要求15的方法，其中所述个体为人类患者。
22.权利要求15的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星以每4周0.4mg/m2-1.8mg/m2的剂量给药并持续6个周期，并且将替西罗莫司以5-175mg/周的剂量给药直到疾病进展。
23.权利要求15的方法，其中将伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司给药达24周。
24.权利要求15的方法，其中所述伊珠单抗奥佐米星的剂量为0.4-1.8mg/m2/剂。
25.权利要求15的方法，其中所述替西罗莫司的剂量为每周5-175mg。
26.权利要求15的方法，其中所述替西罗莫司的剂量为每周5mg。
27.权利要求15的方法，其中所述癌症为NHL。
28.权利要求15的方法，其包括向所述患者以约0.4mg/m2至约1.8mg/m2的单位剂量给药伊珠单抗奥佐米星的药学上可接受的制剂，并且向所述患者以每周约5mg至每周约175mg的单位剂量并行给药替西罗莫司。
29.适用于治疗癌症的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司与一种或多种药学上可接受的载体或媒介物，其中所述癌症对伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合敏感，并且其中用伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的组合实现的抗癌效应大于单独用伊珠单抗奥佐米星或替西罗莫司所实现的抗癌效应，并且超过伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司的效应的总和。
30.适用于治疗癌症的药物组合物，其包含伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司与一种或多种药学上可接受的载体或媒介物，其中伊珠单抗奥佐米星和替西罗莫司被组合或复合配制在单一剂型中。
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