CN104013579A - 一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法 - Google Patents

一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，属于化工原料生产技术领域。在含水和乙醇的溶液中依次加入氨水、亚甲基蓝和正硅酸乙酯后搅拌4小时，经离心、乙醇洗涤后用乙醇配制成含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液；再在含水和乙醇的溶液中加入柠檬酸、硝酸钙和磷酸氢二铵，用氨水将溶液的pH值调至9，再加入聚乙二醇并搅拌1小时，将含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液倒入，搅拌3小时后，离心、洗涤并干燥后即得到含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒。本方法工艺简单、原料价格低且易于工业化生产。本方法制备得到的颗粒生物相容性好，易降解。亚甲基蓝主要以单体分子的形式自颗粒内部释放至溶液中，而且释放的行为可方便调控。

Description

一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法
技术领域
本发明提供一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，属于化工原料生产技术领域。
背景技术
亚甲基蓝在不同领域被广泛采用，主要用于生物细胞染色后的荧光示踪和光敏氧化反应后产生单线态氧分子来灭菌等方面，也用于疟疾和尿路感染等疾病的治疗，还对阿兹海默症患者体内的tau蛋白的聚集有明显的抑制作用。在水溶液中，亚甲基蓝分子往往以单体、二聚体和多聚体的形式存在，分子的聚集形态对其荧光性能、光敏氧化反应和氧化还原性能的影响非常显著。在利用荧光信号进行示踪时亚甲基蓝单体分子的荧光信号强，二聚体和三聚体的荧光则会淬灭，而在光敏氧化反应过程中亚甲基蓝单体分子的单线态氧分子产率要高于二聚体和多聚体分子。在用于疾病治疗时，亚甲基蓝的治疗效果对聚集的形式也有强烈的依赖性。当亚甲基蓝分子以口服形式被摄入人体时，分子只有被还原酶还原为还原态的亚甲基白分子后方可被吸收至血管，经血液输运至病变位置从而实现药物治疗的目的。亚甲基蓝单体参与氧化还原反应的能力非常强，而二聚体和多聚体参与氧化还原反应的几率则大大降低。C.M. Wischik等人的专利WO2009044127A1公开了亚甲基蓝在胃内溶解30分钟后治疗效率就降至20%以下，这就是因为亚甲基蓝分子在胃内循环时间较短，而被输运至小肠等pH值呈中性或弱碱性（如小肠内pH值约为7.8~8.0）的器官中，亚甲基蓝分子在这种环境下则主要以二聚体或多聚体的形式存在，再次被还原吸收的几率显著下降。
一般采用大幅度降低服用亚甲基蓝的浓度、增加服用次数的方法来保障亚甲基蓝主要以单体的形式存在及其被还原吸收的效率，这对患者来说此类服用方式极不方便。采用包裹的方式制备含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒（S. Zhang, Z. Chu, C. Yin, C. Zhang, G. Lin, Q. Li, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5709-5716）时，主要通过亚甲基蓝自颗粒内缓慢释放的方法来延长其在胃内滞留的时间，而亚甲基蓝分子自二氧化硅颗粒内释放时往往以二聚体或多聚体的形式释放至溶液，单体的比例过低难以保障亚甲基蓝的吸收效率。若亚甲基蓝分子主要以单体为主的方式自颗粒内部释放至溶液中将会大幅度提高亚甲基蓝分子被还原吸收的效率，进而可保障亚甲基蓝的治疗效果，但是，到目前为止，相关的研究尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，为实现上述目的，本发明所采用的技术方案步骤如下：
（1）在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入氨水、亚甲基蓝和正硅酸乙酯后搅拌反应4小时，离心并用乙醇洗涤沉降物后再用乙醇配制成含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液；
（2）在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入柠檬酸、硝酸钙和磷酸氢二铵后用氨水调节溶液的pH值至9，随后加入聚乙二醇，搅拌反应1小时后将步骤（1）制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液倒入，再搅拌反应3小时；
（3）将步骤（2）得到的反应溶液离心，并用乙醇洗涤沉降物后在60oC下干燥12小时，即得到含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒。
其中，步骤（1）中水、乙醇、氨水和正硅酸乙酯的体积比为26.74:5:0.72:1，亚甲基蓝的浓度为2.32毫摩尔每升。
步骤（2）中水和乙醇的体积比为3:1，柠檬酸的浓度为0.058~0.174毫摩尔每升，最佳的为0.116毫摩尔每升。溶液中硝酸钙和磷酸氢二铵的浓度分别为0.0567毫摩尔每升和0.0349毫摩尔每升，硝酸钙添加量与步骤（1）中的正硅酸乙酯添加量的摩尔比为 0.68:1。聚乙二醇的分子量为400~6000，浓度为0.83~10微摩尔每升，最佳的聚乙二醇的分子量为2000，最佳的浓度为2.5微摩尔每升。当调节反应溶液的pH值至9时，溶液中的钙离子和磷酸根离子会生成磷酸八钙，在柠檬酸和聚乙二醇的协同作用下沉积至含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒表面，进而制备得到含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒。
本发明的有益效果在于：
（1）本方法工艺简单、原料价格低且易于工业化生产；
（2）所制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒表面为聚乙二醇、柠檬酸和磷酸八钙层，生物相容性好，在人体体液环境中易降解，降解离子为体内友好离子，可安全使用；
（3）在不同pH值的溶液中，如磷缓冲液（pH=7.2~7.4）和模拟溶酶体缓冲液（pH=4.7）中亚甲基蓝自含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸钙颗粒内部均主要以单体分子的形式释放至溶液中，而且释放的行为可方便调控；
（4）由于含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的特殊结构，亚甲基蓝分子自颗粒内部释放的时间大大延长，将有利于延长亚甲基蓝分子在胃内的停留时间，进而能大幅度提高其在体内被吸收的效率。
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的X射线衍射谱图（a）和JCPDS卡片编号为26-1056的磷酸八钙的标准X射线衍射谱图（b）。
图2是本发明实施例1制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的SEM扫描电子显微镜照片。
图3是在不同溶液中亚甲基蓝自本发明实施例1制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒中释放的行为。（a）在磷缓冲液中；（b）在模拟溶酶体的缓冲液中。
图4是在不同溶液中亚甲基蓝自本发明实施例1制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒中释放至溶液后，亚甲基蓝单体在664纳米处吸光度（A664）与二聚体在610纳米处的吸光度（A610）之间的比例（A664/A610）随时间的变化情况。（a）在磷缓冲液中；（b）在模拟溶酶体缓冲液中。
图5是在不同溶液中亚甲基蓝自经本发明实施例1的步骤（1）所制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒中释放的行为。（a）在磷缓冲液中；（b）在模拟溶酶体的缓冲液中。
图6是在不同溶液中亚甲基蓝自经本发明实施例1的步骤（1）所制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒中释放至溶液后，亚甲基蓝单体在664纳米处的吸光度（A664）与二聚体在610纳米处的吸光度（A610）之间的比例（A664/A610）随时间的变化情况。（a）在磷缓冲液中；（b）在模拟溶酶体的缓冲液中。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。
实施例1：
(1) 在含92毫升乙醇和17.2毫升水的溶液中，加入2.48毫升氨水搅拌均匀后再加入亚甲基蓝，搅拌10分钟后，再加入3.44毫升正硅酸乙酯，使亚甲基蓝的浓度为2.32毫摩尔每升，搅拌反应4小时后离心并用乙醇洗涤沉降物后，用乙醇配制成含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液；
(2) 在含138.3毫升水和46.1毫升乙醇的溶液中，依次加入柠檬酸、硝酸钙和磷酸氢二铵，使其浓度分别为0.116毫摩尔每升、0.0567毫摩尔每升和0.0349毫摩尔每升，待完全溶解后用氨水调节溶液的pH值至9，再加入分子量为2000的聚乙二醇，使其浓度为2.5微摩尔每升，搅拌反应1小时后将步骤（1）制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液倒入，搅拌反应3小时；
(3) 将步骤（2）得到的反应溶液离心，并用乙醇洗涤后在70oC下干燥12小时后即得到含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒。
X射线衍射法分析颗粒的物相（见图1）。其中，非晶态二氧化硅的宽化衍射峰出现在图1（a）中25度左右的位置，而与图1（b）对照后发现图1（a）中也有磷酸八钙的衍射峰。
SEM扫描电子显微镜检测颗粒的形貌（见图2）。
为对照起见，经实施例1的步骤（1）制备的含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液经离心得到沉降物，在60oC下干燥12小时后得到含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒。可见光分光光度法测定在磷缓冲液和模拟溶酶体的缓冲液中亚甲基蓝自含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒和含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒内部释放的行为（分别见图3和图5），以及所释放出的亚甲基蓝单体在664纳米处的吸光度（A664）与二聚体在610纳米处的吸光度（A610）之间的比例（A664/A610）随时间的变化情况（分别见图4和图6）。
经测试发现，在不同pH值的溶液中，亚甲基蓝自含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒内部缓慢释放，而且释放的行为对溶液的pH值敏感，可方便调控（见图3）。
特别地，在磷缓冲液和模拟溶酶体的缓冲液中，亚甲基蓝自实施例1制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒内释放时的A664/A610值在初始24小时内要远高于自含亚甲基蓝的二氧化硅颗粒中释放时的A664/A610值（见图4和图6），可见，亚甲基蓝自含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒中主要以单体的形式释放至溶液中。

Claims (9)

1.一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征是包括以下步骤：
步骤1. 在含乙醇和水的溶液中，依次加入氨水、亚甲基蓝和正硅酸乙酯后搅拌反应4小时，离心并用乙醇洗涤沉降物后再用乙醇配制成含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液；
步骤2. 在含水和乙醇的溶液中，依次加入柠檬酸、硝酸钙和磷酸氢二铵后用氨水调节溶液的pH值至9，随后加入聚乙二醇，搅拌反应1小时后将步骤1制备得到的含亚甲基蓝的二氧化硅胶体溶液倒入，再搅拌反应3小时；
步骤3. 将步骤2得到的反应溶液离心，并用乙醇洗涤沉降物后在70oC下干燥12小时，即得到含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤1中水、乙醇、氨水和正硅酸乙酯的体积比为26.74:5:0.72:1。
3.根据权利要求1所述的一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤1中亚甲基蓝的浓度为2.32毫摩尔每升。
4.根据权利要求1所述的一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤2中水和乙醇的体积比为3:1。
5.根据权利要求1所述的一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤2中柠檬酸的浓度为0.058~0.174毫摩尔每升。
6.根据权利要求1所述的一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤2中硝酸钙和磷酸氢二铵的浓度分别为0.0567毫摩尔每升和0.0349毫摩尔每升。
7.根据权利要求1所述的一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤2中硝酸钙添加量与步骤1中的正硅酸乙酯添加量的摩尔比为 0.68:1。
8.根据权利要求1所述的一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤2中聚乙二醇的浓度为0.83~10微摩尔每升。
9.根据权利要求1所述的一种含亚甲基蓝的二氧化硅/磷酸八钙颗粒的制备方法，其特征在于：步骤2中聚乙二醇的分子量为400~6000克每摩尔。
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