CN103992394A - 一种人工合成的阳离子肽及其在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人工合成的阳离子肽(命名为AIK)及其在制备抗肿瘤药物中的用途,本发明的阳离子肽,其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。研究表明AIK对各种实体肿瘤细胞,特别是白血病细胞、肺巨细胞癌细胞,腹水性肝癌细胞有显著的抑制作用,其抗瘤活性可能是通过结合肿瘤细胞表面的阴离子受体,从而诱导肿瘤细胞发生凋亡和坏死,而且其抗瘤活性高于其他研究人员此前已报道的抗瘤多肽分子。更重要的是,该种人工合的25肽药物分子对肿瘤细胞显示出较高的特异性。对皮下荷瘤小鼠局部用药后,明显抑制肝癌细胞H22在荷瘤小鼠皮下的生长,且毒副反应低于化疗药物氨甲喋呤。本发明的提出为进一步研发多肽类抗肿瘤新药和小型靶向性抗肿瘤新药提供了理论依据和实验材料。
Description
技术领域
本发明涉及一种人工合成的阳离子肽及其在制备新抗癌药物中的用途,特别涉及一种人工合成的阳离子25肽及其在诱导肿瘤细胞凋亡中的用途。本发明属于生物技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病,目前已有的抗肿瘤药物虽对大多数肿瘤有一定疗效,但仍存在着治疗效率低,选择性差,毒副反应大,易产生瘤细胞耐药等问题。因此,从不同途径寻找高效、低毒,特异性强的抗肿瘤药物仍是药物治疗的当务之急。抗肿瘤多肽类药物分子量小(一般小于50氨基酸),活性高,易穿透吸收,免疫原性低。其结构简单易于改造,可以多途径给药,不易引起毒副反应。除了能够应用化学反应体外合成,还能通过生物基因工程的方法大规模制备。这些优点显示着小分子抗肿瘤肽在临床方面有良好的应用前景。近年来,国内外研究者通过提取动植物等自然资源,筛查噬菌体表面展示多肽库,人工化学合成和改造,得到了多种抗瘤多肽,这些多肽在体外细胞毒性试验和体内小鼠肿瘤移植模型上均显示不同程度的选择性抗瘤活性,如来源于海兔的Dolastin10衍生物
TZT-1027、来源于海天牛鼠Kahalalide F,分别对非小细胞肺癌胞和黑色素瘤细胞有较强杀用(Riely GJ,et al Lung Cancer.2007,Martín-Algarra S,et al Eur J Cancer.2009),这两种多肽药物已进入临床Ⅱ期研究。表1总结了国内外近年来所研发的主要抗癌多肽及它们的抗瘤谱和研发状态,显示了抗肿瘤肽在肿瘤的临床治疗上有深远的应用价值。
表2国内外常见抗肿瘤多肽药物研发现状总结
抗肿瘤肽与常用的抗肿瘤化疗药物相比,具有如下几方面优势和特点:
1.抑瘤机制独特,溶解癌细胞膜是抗肿瘤多肽抑制肿瘤生长的主要作用机制:肿瘤细胞与正常细胞的细胞膜的差别是抗癌肽选择性发挥细胞渗透和毒性作用的基础。带负电荷的癌变细胞细胞膜其表面高表达了一系列负电荷的分子,比如磷脂酰丝氨酸、糖基化的黏蛋白、唾液酸化的神经节苷酯、硫酸乙酰肝素等,而正常细胞的细胞膜主要是由磷脂类和甾醇类等中性电荷分子构成的,因此大部分带正电荷的抗癌肽通过静电相互作用与表面带负电的肿瘤细胞结合而发挥选择性的抗肿瘤活性。抗癌肽的膜裂解作用不仅局限于细胞膜,而且同样可渗透进入线粒体,使其发生膨胀,释放促凋亡因子,诱导细胞凋亡。对多种人肿瘤细胞有选择性毒性的组蛋白H2A衍生多肽BuforinIIb,它的作用机制就是通过释放线粒体的细胞色素C和激活Caspase9诱导细胞凋亡而实现的(Lee HS,et al Cancer Lett.2008)。
2.不受常见的多药耐药基因调控。常规化疗药物需要进入细胞内才能有效地发作用,如果肿瘤多药耐药基因(MDR1)高表达影响肿瘤组织摄取药物或者使药物外排增加,从而产生肿瘤的耐药性。相比而言,抗菌肽由于直接作用于肿瘤细胞膜而较少地在细胞内发挥活性,因此可能避开常见的肿瘤耐药机制。对卵巢癌和乳腺癌细胞具抑杀作用的天蚕抗癌肽Cecropin A能显著的增强5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷对急性成淋巴细胞性白血病细胞的杀伤作用(Hui,L,et al Anticancer Res.2002)。这提示抗癌肽与传统的抗肿瘤药物联合应用时,能产生协同作用,强化传统的抗肿瘤药物化疗效果。
3.易于进行结构改造,便于研发新型靶向药物。导向肽对肿瘤细胞的高选择性使其成为用于肿瘤治疗和诊断的最佳药物载体。将肿瘤细胞导向肽与抗癌肽相结合可以增强抗癌抗肿瘤的靶向性。最近几个研究将iRGD和iNGR等多肽作为导向药物的载体,可使促进抗癌肽在肿瘤血管和肿瘤组织中富集,提高治疗作用,降低药物毒副作用(Sugahara KN,et al Cancer Cell2009;Alberici L,et al Cancer Res.2013)。
但是,抗肿瘤肽也存在一些缺点,如一些抗肿瘤肽分子相对过大,有免疫原性,不稳定,血浆半衰期短等。相对于传统的抗肿瘤药物来说,较低的药效是制约抗癌肽发展的最重要因素。改造已有的抗癌肽和筛选高活性新抗癌肽分子是解决抗癌肽缺陷的根本方法。
鉴于此,本发明公开了一种基于以上理念所发现的能高效诱导肿瘤细胞凋亡的小分子阳离子人工25肽,命名为AIK。研究表明本发明的一种阳离子人工25肽AIK具有相对分子质量小、易于穿透肿瘤组织,抗肿瘤活性高,可以局部给药或全身用药,且可人工化学大量合成等优点。因此,本发明的一种阳离子人工25肽在肿瘤的药物研发上具有重要的应用价值。
发明内容
为了克服现有多肽抗癌药物抗瘤活性不高,分子量较大,组织穿透力差等缺点,本发明发明人在筛选具有抗瘤活性的人工合成的多肽过程中,发现了一种人工合成的阳离子25肽,命名为AIK,其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示,其等电点(pI)为12.96,理论分子量(MW)为3456.35Dalton。
本发明的一种人工合成的阳离子25肽可通过人工合成的方法直接获得,也可利用基因工程技术通过在原核细胞或真核细胞中重组表达而获得,因此,进一步本发明还提出了编码所述阳离子25肽的核苷酸序列。
经过优化选择,本发明确定了AIK的编码核苷酸序列,,所述的核苷酸序列如SEQ ID NO.2示。
含有所述的核苷酸序列的表达载体以及含有该表达载体的宿主细胞也在本发明的保护范围之内。
MTT体外细胞毒性试验表明,AIK对各种肿瘤细胞,特别是白血病细胞、肺巨细胞癌细胞,小鼠肝腹水癌细胞有显著的抑制作用。Hela细胞经100ug/ml AIK处理12小时,DAPI染色检测到凋亡小体,流式细胞仪分析发现Annexin V阳性细胞(凋亡细胞)比率增高。大部分受试细胞经600ug/ml AIK处理24小时后,出现明显的溶解、坏死、崩解。更重要的是,该种人工合的25肽药物分子对肿瘤细胞显示出很高的选择性。对皮下荷瘤小鼠局部用药后,明显抑制肝癌细胞H22在荷瘤小鼠皮下的生长,且毒副反应低于阳性对照化疗药物氨甲喋呤。
因此,更进一步的,本发明还提出了所述的阳离子25肽以及基于AIK所产生的衍生多肽在制备抗肿瘤药物中的用途。
总之,本发明的一种人工合成的阳离子25肽AIK具有相对分子质量小、易于穿透肿瘤组织,抗肿瘤活性高,可以局部给药或全身用药,且可人工化学大量合成等优点,在肿瘤的靶向性药物研发上具有重要的应用价值。
附图说明
图1显示阳离子肽AIK对各种肿瘤细胞生长的抑制活性;
图1A显示AIK对白血病细胞HL-60的生长抑制活性来自AIK自身,AIK经胰蛋白酶(trypsin)消化后,其抑制活性消失,其中AIK浓度600ug/ml,作用时间24小时;图1B显示AIK是广谱抗瘤肽,体外细胞毒性试验显示AIK能抑制多种肿瘤细胞生长,特别对白血病细胞HL-60,人肺巨细胞癌细胞95C、95D,宫颈癌细胞Hela有显著抑制作用,其中AIK浓度和作用时间与图1A相同;图1C显示AIK对HL-60细胞毒性呈现时间和剂量依耐性,药物浓度达600ug/ml作用24小时,抑制活性最佳;图1D显示AIK能明显抑制小鼠腹水型肝癌细胞H22的生长,其中人白血病细胞HL-60作为阳性对照,药物作用时间为24小时;
图2显示阳离子肽AIK体外诱导肿瘤细胞的凋亡;
图2A为AIK对肝癌H22细胞形态学的改变,400ug/ml AIK,作用24h后,可见50%以上细胞出现崩解;图2B为AIK诱导肿瘤细胞的凋亡,100ug/ml AIK作用于Hela细胞12h,流式细胞仪分析Annexin V阳性染色细胞比率,可见AIK处理细胞中阳性染色增高;图2C为AIK诱导肿瘤细胞产生凋亡小体,100ug/ml AIK作用于Hela细胞12h及20h,DAPI染色,荧光显微镜下观察细胞核形态变化,箭头所示为凋亡小体;
图3显示阳离子肽AIK显著抑制荷瘤小鼠的皮下移植瘤生长,并对荷瘤小鼠无明毒副作用;
图3A和B显示各组小鼠皮下移植瘤在局部给药治疗10天后,移植瘤的平均质量,移植瘤的平均体积;图3C为小鼠肝癌H22移植瘤的代表性照片;图3D显示各组小鼠在治疗过程中的体重变化,提示AIK对小鼠的毒副作用较小,其中氨甲喋呤MTX为抑瘤阳性对照,PBS生理盐水为抑瘤阴性对照,***P<0.001,表示该治疗组与PBS组相比较(方差分析)有显著性差异。
具体实施方式
下面通过实验并结合实施例对本发明做进一步说明,应该理解的是,这些实施例仅用于例证的目的,决不限制本发明的保护范围。
实施例1人工化学合成法大规模制备AIK
1、AIK的化学合成:
由北京赛百盛基因技术有限公司合成。使用Applied Biosystems公司的ABI433peptide synthesizer全制动多肽合成仪,采用固相多肽合成法按照AIK序列,从C端-羧基端向N端-氨基端不断添加、反应、合成,最终合成100mg25肽AIK,其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示,其等电点(pI)为12.96,理论分子量(MW)为3456.35Dalton。
合成的多肽经反向液相高压色谱纯化及蛋白质谱鉴定,纯度高于95%。
2、反相液相色谱柱(C18)深度纯化AIK多肽:
(1)向1ml SEP-Pak C18固相萃取小柱(Waters公司)加2mL乙腈,活化固相基质。
(2)向小柱中加入6mL0.1%甲酸溶液,平衡固相基质。
(3)将合成的AIK多肽20mg溶于2ml0.1%甲酸溶液,加入上述小柱,重力沉降。
(4)向小柱中加入6mL0.1%甲酸溶液,洗涤AIK结合柱子。
(5)向小柱中加入5mL含0.1%甲酸的乙腈梯度洗脱液(乙腈浓度分别为10%,15%,20%,25%,30%,35%及40%),逐步洗脱结合的AIK,收集洗脱液。
(6)液氮速冻AIK洗脱液。
3、超低温冷冻干燥AIK多肽,使用真空冷冻干燥机(ModulyoD-230,美国Thermo公司),将液氮速冻的AIK洗洗脱液于-50℃真空状态下彻底干燥。干燥后多肽为白色或淡黄色絮状物质。
实施例2AIK体外抑制肿瘤细胞生长活性的研究
1、所用细胞系及其来源:
细胞系95C(肺低转移巨细胞癌),95D(肺高转移巨细胞癌),HL-60(急性早幼粒白血病),Hela(子宫颈癌),HL-7702(正常肝细胞),B95-8(EB病毒感染的白血病),HO-8910PM(高转移卵巢细胞癌),HO-8910(低转移卵巢细胞癌),SMMC-7721(肝癌细胞),U2OS(骨髓瘤细胞),A549(肺腺癌细胞)等肿瘤细胞株均由购自美国ATCC细胞库,液氮长期保存。小鼠肝癌H22腹水细胞系为哈医大细胞库存,现由昆明小鼠腹腔接种保存。所有细胞均用DMEM培养基(含10%FBS,购自Invitrogen)在37℃,5%CO2孵箱传代培养。
2、主要药物和试剂
AIK由实施例1方法制备
MTX(甲氨蝶呤)购自辉瑞公司
MTS检测试剂盒(Aqueous One Solution Reagent)购自Promega公司
细胞凋亡检测试剂盒(Annexin V-FITC流式检测试剂盒)购自北京四正柏生物科技有限公司
含DAPI VECTASHIELD防荧光萃灭封片剂(VECTASHIELD MountingMedium with DAPI)购自美国Vector Laboratories
3、方法
3.1MTS实验测定AIK杀伤瘤细胞活性
采用MTS法测定不同浓度AIK对H22肝癌腹水瘤细胞及HL-60的杀伤率,具体方法为消化以上处于对数期的细胞系,按以上细胞正常培养基配制成细胞悬液,接种到96孔细胞培养板中,104个/每孔/100ul,每种细胞设6个重复孔,在37℃,5%CO2中培养。设空白对照组(只加培养基不加细胞),细胞对照组(只加细胞和培养基,不加药物)以及五组药物处理实验组。培养箱中培养12h后,实验组分别加入100ul含不同浓度药物的培养基(终浓度分别为100,200,400,600,800ug/ml),空白对照组和细胞对照组加入等体积的正常培养基。之后将培养板重新放回培养箱。24h后,于显微镜20X,40X观察细胞状态,并拍照。之后移除培养基,每孔加入按5:1比例现配的培养基与MTS试剂,将培养板重新放回培养箱,3小时后以酶标仪(TECAN公司)测定各孔吸光度值。计算不同浓度AIK对H22及HL-60细胞的杀伤率,并用对数回归方程求出半数杀伤浓度IC50及肿瘤细胞杀伤率。肿瘤杀伤率按下式计算。肿瘤细胞杀伤率(%)=(1-实验组平均OD值/对照组平均OD值)X100%。参照以上方法,检测不同浓度AIK对HL-60细胞作用24h,48h时的活细胞相对数以及固定AIK浓度为600ug/ml时对11株人肿瘤细胞(95C,95D,HL-60,Hela,HL-7702,B95-8,HO-8910PM,HO-8910,SMMC-7721,U2OS,A549)的杀伤率,结果如图1及图2A所示。
3.2流式细胞仪检测AIK诱导细胞凋亡
消化对数期Hela细胞,接种于10cm培养皿中,常规培养24h后换液。实验组含100ug/ml终浓度的AIK,对照组加入等量培养基。培养12h后,胰酶消化5min,完全培养基终止消化,800rpm离心5min,用4℃预冷的PBS洗细胞两次,用结合缓冲液重新悬浮细胞,调节其浓度为1X106/ml。取100ul的细胞悬液于5ml流式管中,加入5ul绿色荧光标记Annexin V/FITC探针·和10ul20ug/ml的碘化丙锭(Propidium Iodide)溶液。混匀后于室温避光孵育15min。在反应管中加入400ulPBS,流式细胞仪(BD Biosciences公司)分析细胞染色及比率,结果如图2B所示。
3.3DAPI法检测细胞凋亡
消化对数期Hela细胞,接种于灭菌后的盖玻片上,常规培养24h后换液。实验组培养基含100ug/ml终浓度的AIK,对照组加入等量培养基。培养12h,20h后移除培养基,PBS洗两遍后用4%多聚甲醛室温固定细胞20min。用PBS洗三次,每次5min。控干盖玻片后,滴加含DAPI封片液。荧光显微镜下观察各组细胞核的形态并拍照记录,结果如图2C所示。
综上,MTT体外细胞毒性试验表明,AIK对各种肿瘤细胞,特别是白血病细胞、肺巨细胞癌细胞,小鼠肝腹水癌细胞有显著的抑制作用。Hela细胞经100ug/ml AIK处理12小时,DAPI染色检测到凋亡小体,流式细胞仪分析发现Annexin V阳性细胞(凋亡细胞)比率增高。大部分受试细胞经600ug/ml AIK处理24小时后,出现明显的溶解、坏死、崩解。
实施例3AIK对荷瘤小鼠皮下移植肿瘤的生长抑制的研究
1、实验动物:采用4-5周龄,20-25g的雄性昆明小鼠,由哈尔滨医科大学实验动物中心提供。有关动物实验的操作遵从哈尔滨医科大学动物实验相关规则。
2、荷肝癌细胞H22皮下移植瘤小鼠模型的建立
将液氮冻存的小鼠肝癌H22细胞于37℃水浴锅中快速解冻,腹腔接种3只昆明小鼠,0.5ml/只。取传代第8天H22腹水瘤模型小鼠一只,颈椎脱臼处死,于超净台内无菌操作吸取小鼠腹腔乳白色腹水8ml。1:10稀释计数,PBS调整瘤细胞悬液浓度为5×106个/ml。用75%酒精棉消毒小鼠左侧腋下,于昆明小鼠左侧下腹部进行无菌皮下接种,接种量为0.2ml细胞悬液(相当于瘤细胞数1×106个)。整个过程于1h内完成。
3、实验动物分组及处理
接种肿瘤细胞5天后,通过游标卡尺粗略测量,筛选出成瘤并且肿瘤的大小基本一致的小鼠36只,将小鼠随机分为4组,每组各9只,并开始连续移植瘤局部给药。剂量为AIK高剂量组15mg/kg/d,AIK低剂量组8mg/kg/d,阳性对照组氨甲喋呤MTX1mg/kg/d,阴性对照组给予等量无菌PBS。用药时间为连续10天。
4、观测指标
从给药开始,每天测量小鼠体重。实验用药结束24h后,各组采用颈椎脱臼法处死小鼠,剥瘤,分析天平测量肿瘤的质量,游标卡尺测量肿瘤的长径和短径。移植瘤体积按照如下公式计算V=1/2AB2(单位mm3,A肿瘤长径,B肿瘤短径)。
5、统计学分析方法
药物活性显著性差异用统计软件SPSS进行T检验或方差(Chi-square)分析,P值小于0.05判定为具有显著性差异,P值小于0.001判定为具有极显著性差异。
6、结果
阳离子肽AIK对荷瘤小鼠的皮下移植瘤生长的抑制情况如图3所示,图3A和图3B显示各组小鼠皮下移植瘤在局部给药治疗10天后,移植瘤的平均质量,移植瘤的平均体积均有明显下降;图3C为小鼠肝癌H22移植瘤的代表性照片;图3D显示各组小鼠在治疗过程中体重无下降,表明AIK对小鼠的毒副作用较小,其中氨甲喋呤MTX为抑瘤阳性对照,PBS生理盐水为抑瘤阴性对照,***P<0.001,表示该治疗组与PBS组相比较(方差分析)有显著性差异。
以上结果表明,该种人工合的25肽药物分子对肿瘤细胞显示出很高的选择性。对皮下荷瘤小鼠局部用药后,能够明显抑制肝癌细胞H22在荷瘤小鼠皮下的生长,且毒副反应低于阳性对照化疗药物氨甲喋呤。
以上所述仅为本发明的优选实例,对本发明而言仅是说明性的,而非限制性的;本领域普通技术人员应当理解,在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变,修改,甚至等效变更,但都将落入本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种人工合成的阳离子25肽,命名为AIK,其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2.编码权利要求1所述的阳离子25肽的核苷酸序列。
3.如权利要求2所述的核苷酸序列,其特征在于所述的核苷酸序列如SEQ IDNO.2所示。
4.一种表达载体,其特征在于含有权利要求2或3所述的核苷酸序列。
5.一种宿主细胞,其特征在于含有权利要求4所述的表达载体。
6.权利要求1所述的阳离子25肽在制备抗肿瘤药物中的用途。
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