CN103977413A - 一种可显影复合微球栓塞剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种可显影复合微球栓塞剂及其制备方法，这种可显影复合微球栓塞剂中含有卡拉胶、明胶组成的混胶，生物可降解聚合物，乳化剂，交联剂和造影剂。这是一种集栓塞，CT显影，给药功能为一体，可用于治疗肿瘤等疾病的新型微球。这种复合微球栓塞剂的制备方法，通过油包水包油或水包油的方式，使微球装载造影剂，实现了显影与栓塞的同步，准确捕捉到栓塞位置，便于医生的临床操作。制备出的微球具有粒径分布范围广，CT显影方便，载药量大，栓塞时间长的优点，完善了现有微球的功能；且制备工艺简单，操作方便，为病人带来了福音。

Description

一种可显影复合微球栓塞剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复合微球栓塞剂及其制备方法，具体涉及一种可显影复合微球栓塞剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

经导管动脉化学栓塞术(trans catheter arterial chemoembolization TACE)，是日本学者Dr.Yamada于1977年提出的，最早应用于肝癌的治疗，是指在X射线透视下通过插入靶动脉的导管灌注化疗药物，用栓塞剂加以栓塞，既阻断肿瘤血供，使得肿瘤缺少必要的营养供应，也增强了药物对肿瘤的杀伤力并降低了药物的系统毒性，相比传统的化疗具有明显优势。基本原理是肝肿瘤的绝大部分供血(95～99％)来自肝动脉，而正常肝脏实际上是肝动脉和门静脉的双重供血(70％～75％来自门静脉,仅25％～30％来自肝动脉)，鉴于此生理特征，把微导管选择性地插入肝动脉灌注化疗药物，可使瘤区药物浓度高于全身化疗的10～100倍，并尽可能的保护正常肝组织。再结合使用栓塞剂使血管闭塞，切断肿瘤的营养供给，以达到治疗肿瘤的目的。肝脏肿瘤大多为多血供型,因此经肝动脉治疗可以在一定区域范围内有效地杀伤肝癌而对正常肝组织只有相对较少影响。而栓塞剂的选择是实行TACE成功地重要因素之一。

微球作为栓塞剂的治疗效果更加安全有效，它具有独特的球形外观和良好的栓塞性能，是目前最常用的栓塞剂。按照在人体内栓塞时间的长短，栓塞微球可分为可降解性微球和不可降解性微球。其中不可降解性微球栓塞动脉后能够持久停留，具有强大的栓塞作用，起着真正的永久性栓塞作用。国外已有较多成熟并投入使用的不可降解性栓塞微球，例如Embosphere微球，聚乙烯醇微球，DCBeadTM微球，SAP微球，Embozene微球等等。这些微球可以长时间在血管中栓塞，不被人体降解，因此会永远留在病人体内；而且现今大多数微球的显影与给药是单独进行的，也就是说在分别将微球和造影剂注射病人体内后，可能造成微球和造影剂的分离脱节，从而不能准确地观察到微球的具体位置。此外，进口微球价格昂贵，病人难以承受。

相对于不可降解性微球，可降解性微球可以在一定时间内完成栓塞任务后被人体降解，对人体完全无害。最早的可降解微球使用淀粉作为原料，但却面临着在人体中存在时间短，形状不规整，性质不稳定，栓塞效果差等诸多弊端。现阶段，一些以明胶作为原料的微球逐渐开始使用。明胶具有价格便宜，易获取，吸水性强，易于膨胀等优点。

卡拉胶-明胶微球利用其卡拉胶吸附电荷的优势，可以承载更多的药物。且通过调整卡拉胶、明胶和可降解物质的配比从而控制微球在人体内栓塞的时间，是一种用于栓塞的良好微球。但目前的卡拉胶-明胶微球仅能实现其载药和栓塞功能，存在无法显影的弊端。

栓塞微球在治疗一些不可切除的肿瘤时是首选方法，目前还没有关于可CT显影的卡拉胶-明胶微球及其制备工艺的报道。

发明内容

技术问题：本发明的目的是为了创造一种集栓塞，给药，显影功能为一体，治疗肿瘤等疾病的复合微球栓塞剂。通过卡拉胶和明胶微球承载造影剂，实现显影与栓塞的同步，完善栓塞微球的功能。

技术方案：本发明提供一种兼具显影功能可用于肿瘤栓塞的微球及其制备方法。

这种可显影复合微球栓塞剂中含有卡拉胶、明胶组成的混胶80～96质量份，生物可降解聚合物2～12质量份，乳化剂0.5～5质量份，交联剂0.5～5质量份和造影剂0.5～5质量份，其中卡拉胶与明胶质量比为1：1～1：6。

所述的造影剂为油溶性含碘造影剂或水溶性含碘造影剂。

所述的造影剂为碘化油、乙碘油、N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-2,4,6-三碘代异酞酰胺、N，N′双(2，3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)(2-羟乙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺或(S)-N,N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。

所述的可显影复合微球栓塞剂的制备方法，有如下步骤：

1)将生物可降解聚合物和油溶性含碘造影剂溶于二氯甲烷中，即得内油相；其中油溶性含碘造影剂与二氯甲烷质量体积比为1：25～1：50，生物可降解聚合物在内油相中的含量为20g/L～60g/L；

2)称取质量比为1:1～1:6将卡拉胶和明胶，混合成混胶，混胶加入至质量体积比为1:5～1:15倍水中，溶胀15～25分钟，加入质量体积百分比为1％～10％的吐温，即得水相；

3)将含有司盘的液态石蜡置于55±2℃中预热，制成外油相；

4)按体积比为1:4～1:6将步骤1)得到的内油相与步骤2)得到的水相混合，制成水包油O/W型乳剂，在温度55±2℃环境下，转速为300～900转搅拌5～30分钟即得初乳；

5)按体积比为1:4～1:6将步骤4)得到的初乳与步骤3)外油相混合，转速为500～800转搅拌，温度55±2℃环境下，继续搅拌5～30分钟制成油包水包油O/W/O型乳剂，即得复乳；

6)将步骤5)得到的复乳继续搅拌冷却20～40分钟，添加步骤2)得到的水相质量体积百分比为20％～30％的戊二醛，温度控制在3～6℃，交联固化微球0.5～5小时；

7)将步骤6)中得到的微球加入质量体积为1:10～1:50异丙醇脱水20～40min，再用微球质量体积比为1:10～1:30的异丙醇、水和无水乙醇分别洗涤，抽滤；在60±10℃烘箱干燥0.5～5小时，研磨分选即得复合微球栓塞剂。

所述的可显影复合微球栓塞剂的制备方法，还可以有如下步骤：

1)称取质量比为1:1～1:6将卡拉胶和明胶，混合成混胶，混胶加入至质量体积比为1:5～1:15倍水中，溶胀15～25min，加溶胀液总量质量体积百分比为1～10％的吐温、10～50％的水溶性造影剂，即得水相；

2)将含有司盘的液态石蜡置于温度为55±2℃环境中预热，制成外油相；

3)按体积比为1:4～1:6将步骤1)的水相合步骤2)的油相混合，500～800rpm搅拌，温度为55±2℃下，继续搅拌5～30分钟制成油包水W/O型乳剂；

4)将步骤3)得到的乳剂继续搅拌冷却20～40分钟，添加步骤2)得到的水相质量体积百分比为20％～30％的戊二醛，温度控制在3～6℃，交联固化微球0.5～5小时；

5)将步骤4)中得到的微球加入质量体积为1:10～1:50异丙醇脱水20～40min，再用微球质量体积比为1:10～1:30的异丙醇、水和无水乙醇分别洗涤，抽滤；在60±10℃烘箱干燥0.5～5小时，研磨分选即得复合微球栓塞剂。

有益效果：通过油包水包油或水包油的方式，使微球装载造影剂，实现了显影与栓塞的同步，准确捕捉到栓塞位置，便于医生的临床操作。

具体实施方式

实施例1：采用乳化交联法制备可CT显影复合微球栓塞剂(使用亲油性造影剂)

称取60mgPLA和60μL碘化油溶于2mL二氯甲烷溶液中，冰浴超声1min，制成内油相。称取0.6g明胶与0.6g卡拉胶粉末，将粉末缓缓撒在装有10mL纯水中，55℃溶胀20min，滴加0.1gTween60，制成水相。量取50mL液体石蜡，滴加0.5gSpan60，置于55℃预热，制成外油相。将内油相缓缓注入水相中，55℃、800rpm搅拌30min，挥发二氯甲烷后，形成O/W型初乳。将初乳滴加到预热至55℃外油相中，将转速调至500rpm，55℃继续搅拌15min形成O/W/O型复乳。搅拌冷却30min，滴加25％戊二醛溶液1.5ml，继续搅拌交联1h。最后加入30ml异丙醇搅拌脱水15min，再用异丙醇、水和无水乙醇分次洗涤，抽滤，60℃烘箱干燥30min，研磨分选即得微球。

实施例2：采用乳化交联法制备可CT显影复合微球栓塞剂(使用亲油性造影剂)

称取45mgPLA和30μL碘化油溶于2mL二氯甲烷溶液中，冰浴超声1min，制成内油相。称取0.9g明胶与0.3g卡拉胶粉末，将粉末缓缓撒在装有10mL纯水中，55℃溶胀20min，滴加0.08gTween80，制成水相。量取50mL液体石蜡，滴加0.4gSpan80，置于55℃预热，制成外油相。将内油相缓缓注入水相中，55℃、800rpm搅拌30min，挥发二氯甲烷后，形成O/W型初乳。将初乳滴加到预热至55℃外油相中，将转速调至500rpm，55℃继续搅拌15min形成O/W/O型复乳。搅拌冷却30min，滴加25％戊二醛溶液1.5ml，继续搅拌交联1h。最后加入30ml异丙醇搅拌脱水15min，再用异丙醇、水和无水乙醇分次洗涤，抽滤，60℃烘箱干燥30min，研磨分选即得微球。

实施例3：采用乳化交联法制备可CT显影复合微球栓塞剂(使用水溶性造影剂)

称取1.0g明胶与0.2g卡拉胶粉末，将粉末缓缓撒在装有10mL纯水中，加入100ul的N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-2,4,6-三碘代异酞酰胺溶液，55℃溶胀20min，滴加0.1gTween60，制成水相。量取50mL液体石蜡，滴加0.5gSpan60，置于55℃预热，制成油相。将水相滴加到预热至55℃油相中，将转速调至500rpm，55℃继续搅拌15min。搅拌冷却30min，滴加25％戊二醛溶液1.5ml，继续搅拌交联1h。最后加入30ml异丙醇搅拌脱水15min，再用异丙醇、水和无水乙醇分次洗涤，抽滤，60℃烘箱干燥30min，研磨分选即得微球。

实施例4：采用浸泡药液法制备本发明可CT显影复合微球栓塞剂的载药制剂

称取300mg溶胀后的微球，加至2mg/ml阿霉素水溶液中，2～8℃浸泡2h，期间偶尔轻轻摇动混合液，即得载药微球。

试验例1：微球在CT照射下的显影测试

取少量实施例2中的微球，通过用CT照射，测定其灰度值来检验其显影效果。结果表明，未加碘化油的微球，灰度值为128.2，加了碘化油的微球灰度值为185.6，说明该方法制备的含有碘化油的微球具有较好的显影效果。

Claims (5)

1.一种可显影复合微球栓塞剂，其特征是这种可显影复合微球栓塞剂中含有卡拉胶、明胶组成的混胶80～96质量份，生物可降解聚合物2～12质量份，乳化剂0.5～5质量份，交联剂0.5～5质量份和造影剂0.5～5质量份，其中卡拉胶与明胶质量比为1：1～1：6。

2.根据权利要求1所述的一种可显影复合微球栓塞剂，其特征在于所述的造影剂为油溶性含碘造影剂或水溶性含碘造影剂。

3.根据权利要求2所述的一种可显影复合微球栓塞剂，其特征在于所述的造影剂为碘化油、乙碘油、N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-2,4,6-三碘代异酞酰胺、N，N′双(2，3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)(2-羟乙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[(甲氧基乙酰基)氨基]-N-甲基-1,3-苯二甲酰胺或(S)-N,N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。

4.一种如权利要求2所述的可显影复合微球栓塞剂的制备方法，其特征是该制备方法有如下步骤：

1)将生物可降解聚合物和油溶性含碘造影剂溶于二氯甲烷中，即得内油相；其中油溶性含碘造影剂与二氯甲烷质量体积比为1：25～1：50，生物可降解聚合物在内油相中的含量为20g/L～60g/L；

2)称取质量比为1:1～1:6将卡拉胶和明胶，混合成混胶，混胶加入至质量体积比为1:5～1:15倍水中，溶胀15～25分钟，加入质量体积百分比为1％～10％的吐温，即得水相；

3)将含有司盘的液态石蜡置于55±2℃中预热，制成外油相；

4)按体积比为1:4～1:6将步骤1)得到的内油相与步骤2)得到的水相混合，制成水包油O/W型乳剂，在温度55±2℃环境下，转速为300～900转搅拌5～30分钟即得初乳；

5)按体积比为1:4～1:6将步骤4)得到的初乳与步骤3)外油相混合，转速为500～800转搅拌，温度55±2℃环境下，继续搅拌5～30分钟制成油包水包油O/W/O型乳剂，即得复乳；

6)将步骤5)得到的复乳继续搅拌冷却20～40分钟，添加步骤2)得到的水相质量体积百分比为20％～30％的戊二醛，温度控制在3～6℃，交联固化微球0.5～5小时；

7)将步骤6)中得到的微球加入质量体积为1:10～1:50异丙醇脱水20～40min，再用微球质量体积比为1:10～1:30的异丙醇、水和无水乙醇分别洗涤，抽滤；在60±10℃烘箱干燥0.5～5小时，研磨分选即得复合微球栓塞剂。

5.一种如权利要求1所述的可显影复合微球栓塞剂的制备方法，其特征是该制备方法有如下步骤：

1)称取质量比为1:1～1:6将卡拉胶和明胶，混合成混胶，混胶加入至质量体积比为1:5～1:15倍水中，溶胀15～25min，加溶胀液总量质量体积百分比为1～10％的吐温、10～50％的水溶性造影剂，即得水相；

2)将含有司盘的液态石蜡置于温度为55±2℃环境中预热，制成外油相；

3)按体积比为1:4～1:6将步骤1)的水相合步骤2)的油相混合，500～800rpm搅拌，温度为55±2℃下，继续搅拌5～30分钟制成油包水W/O型乳剂；

4)将步骤3)得到的乳剂继续搅拌冷却20～40分钟，添加步骤2)得到的水相质量体积百分比为20％～30％的戊二醛，温度控制在3～6℃，交联固化微球0.5～5小时；

5)将步骤4)中得到的微球加入质量体积为1:10～1:50异丙醇脱水20～40min，再用微球质量体积比为1:10～1:30的异丙醇、水和无水乙醇分别洗涤，抽滤；在60±10℃烘箱干燥0.5～5小时，研磨分选即得复合微球栓塞剂。