CN103974713A - 用于治疗感染性疾病的抗微生物肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW以及所述肽用作用于预防和/或治疗感染、特别是细菌和/或真菌感染和由细菌和/或真菌感染引起的疾病的治疗剂的用途。

Description

用于治疗感染性疾病的抗微生物肽
描述
本发明涉及抗微生物肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW的组合，以及所述肽用作用于预防和/或治疗感染例如细菌感染和由细菌感染引起的疾病的治疗剂的用途。
发明背景
高等脊椎动物的免疫系统代表抗各种能进入脊椎动物身体的病原体(包括为多种疾病的致病因子的微生物例如细菌、真菌和病毒)的一线防御。
存在对用于预防和治疗细菌感染，特别地由革兰氏阴性细菌和多重耐药性细菌引起的细菌感染的新型疗法的医学需要。目前，细菌感染利用各种抗生素来治疗。虽然抗生素在各种细菌感染的治疗中是有效的，但对抗生素的功效和安全性存在许多限制。例如，一些个体对某些抗生素具有过敏反应，其它个体遭受严重副作用。此外，抗生素用于细菌感染的治疗的持续误用促成抗生素抗性细菌菌株的形成。
抗微生物肽(AMP)是抵御病原体的先天免疫的重要部分。AMP不仅杀死细菌，而且还杀死真菌、寄生虫、包膜病毒和癌细胞。抗微生物肽(AMP)可发现于几乎所有生命形式中；已发现超过1500种天然存在的肽，并且可在不同数据库例如“抗微生物肽数据库”(http://aps.unmc.edu/AP/main.php)中获得它们的序列。阳离子AMP由12至80个氨基酸组成，具有净正电荷，显示一定程度的两亲性，并且具有一系列不同结构，例如α-螺旋、β层和环。天然AMP的序列分析已鉴定了146种不同簇，这显示了该组中固有的多样性。经过数十年的研究，已日益清楚AMP不仅杀死革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，而且还杀死真菌、包膜病毒例如HIV和寄生虫如恶性疟原虫，人的疟疾的主要病因。具有新型作用机制的新型抗生素特别难以发现，即使利用制药工业的大规模筛选和测序方法亦难以发现。特别地短的AMP因经济原因而成为理想的药物候选者。
因此，本发明的目的是提供单独地或组合地包含新开发的合成肽WKWLKKWIK(SEQ ID NO.:1)、WRKFWKYLK(SEQ ID NO.:2)和RRWRVIVKW(SEQ ID NO.:3)的组合物，以及所述肽组合地或作为单一治疗剂用于感染，特别地细菌感染和由细菌感染引起的疾病的预防和/或治疗的用途。
独立权利要求的教导解决了本发明的目的。此外，根据本申请的从属权利要求、说明和实施例，本发明的有利特性、方面和细节将是显然易见的。
附图概述
图1：显示选择的肽的抗微生物活性的表。
发明描述
根据本发明，合成了新型九肽(即由9个氨基酸组成的肽)。发现这些九肽显示抗广泛的微生物包括细菌、真菌、包膜病毒和原生动物的抗微生物活性。
因此，本发明的第一方面涉及包含具有如下序列的九肽的组合的组合物：
Trp 　 Lys 　 Trp 　 Leu 　 Lys 　 Lys 　 Trp 　 IleLys(WKWLKKWIK)(SEQ ID NO.:1);
Trp 　 Arg 　 Lys 　 Phe 　 Trp 　 Lys 　 Tyr 　 LeuLys(WRKFWKYLK)(SEQ ID NO.:2);
Arg 　 Arg 　 Trp 　 Arg 　 Val 　 Ile 　 Val 　 LysTrp(RRWRVIVKW)(SEQ ID NO.:3)。
本发明的其它方面涉及包含具有如下序列的九肽的组合物：
Trp 　 Lys 　 Trp 　 Leu 　 Lys 　 Lys 　 Trp 　 IleLys(WKWLKKWIK)(SEQ ID NO.:1)。
本发明其它方面涉及包含具有如下序列的九肽的组合物：
Trp 　 Arg 　 Lys 　 Phe 　 Trp 　 Lys 　 Tyr 　 LeuLys(WRKFWKYLK)(SEQ ID NO.:2)。
本发明的其它方面涉及具有如下序列的九肽的组合物：
Arg 　 Arg 　 Trp 　 Arg 　 Val 　 Ile 　 Val 　 LysTrp(RRWRVIVKW)(SEQ ID NO.:3)。
这些肽显示强烈的抗测试病原体活性，从而证明作为抗感染药的广范围活性。
因此，在优选实施方案中，根据本发明的组合物用于药剂，例如人或兽药剂。
在其它优选实施方案中，根据本发明的组合物，即包含SEQ IDNO.:1的九肽的组合物、包含SEQ ID NO.:2的九肽的组合物、包含SEQID NO.:3的九肽的组合物或包含SEQ ID NO:1-3的九肽的组合的组合物用于预防和/或治疗感染。优选地，所述组合物用于预防和/或治疗微生物感染或由微生物引起的疾病。具体地，本发明涉及用于预防和/或治疗由细菌、真菌、病毒和/或寄生虫引起的感染和由各感染引起的疾病，预防和/或治疗例如革兰氏阴性、革兰氏阳性细菌感染、分枝杆菌感染、真菌感染和由这些病原体引起的疾病的肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和/或RRWRVIVKW。
在本发明的说明书中，术语“微生物”是指显微或亚显微微生物，包括病毒、细菌、真菌和原生动物。
在本发明的特别优选实施方案中，包含SEQ ID NO:1-3的九肽的组合的组合物、包含SEQ ID NO.:1的九肽的组合物、包含SEQ ID NO.:2的九肽的组合物或包含SEQ ID NO.:3的九肽的组合物用于预防和/或治疗细菌感染或由细菌引起的疾病。
负责感染或病毒的细菌优选是革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌或分枝杆菌属(Mycobacterium)的细菌。
在本发明的说明书中特别优选的革兰氏阴性细菌是假单胞菌属(Pseudomonas)、埃希氏菌属(Escherichia)和沙门菌属(Salmonella)的细菌，特别地铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(Escherichia coli)和鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)。
在本发明的说明书中特别优选的革兰氏阳性细菌是葡萄球菌属(Staphylococcus)和肠球菌属(Enterococcus)的细菌，特别地金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)和/或粪肠球菌(Enterococcus faecalis)。
在本发明的说明书中特别优选的分枝杆菌是结核分枝杆菌(M.Tuberculosis)和耻垢分枝杆菌(M.Smegmatis)，特别地结核分枝杆菌。
造成感染或疾病的真菌优选为致病酵母种类，最优选念珠菌属的真菌。优选念珠菌属的种为光滑念珠菌(C.glabrata)和白色念珠菌(C.albicans)，特别地白色念珠菌。
在本发明的其它特别优选实施方案中，包含SEQ ID NO.:1-3的九肽的组合的组合物，包含SEQ ID NO.:1的九肽的组合物，包含SEQ IDNO.:2的九肽的组合物或包含SEQ ID NO.:3的九肽的组合物用于预防和/或治疗原生动物感染或由原生动物引起的疾病。实例包括溶组织内阿米巴、疟原虫属的种、兰伯贾第虫和布氏锥虫。本发明的说明书中的特别优选的原生动物是疟原虫属的原生动物，特别地恶性疟原虫。
在其它优选实施方案，细菌已获得抗至少一种抗生素的抗性或为多重耐药性菌。
在本发明的其它特别优实施方案中，包含SEQ ID NO.:1-3的九肽的组合的组合物，包含SEQ ID NO.:1的九肽的组合物，包含SEQ IDNO.:2的九肽的组合物或包含SEQ ID NO.:3的九肽的组合物用于预防和/或治疗真菌感染或由真菌引起的疾病。
特别地，根据本发明的九肽显示抗下列病原体和与其相关的疾病的强抑制作用。
铜绿假单胞菌感染
铜绿假单胞菌是属于假单胞菌科(Pseudomonadaceae)的革兰氏阴性需氧菌。其是通常在土壤和水中发现的细菌。铜绿假单胞菌已逐渐被公认为具有临床关联性的新出现的机会致病菌。几个不同的流行病学研究跟踪其作为医院病原体的发生并且表明抗生素抗性在临床分离株中不断增加。
铜绿假单胞菌是机会致病菌，意指其利用宿主防御中的一些中断来起始感染。细菌几乎从不感染未受损的组织，然而如果组织防御以一定的方式受损，则几乎不存在其不能感染的任何组织。其引起泌尿道感染、呼吸系统感染、皮炎、软组织感染、菌血症、骨和关节感染、胃肠感染和多种全身性感染，特别是在具有严重烧伤的患者中和在免疫被抑制的癌症和AIDS患者中。铜绿假单胞菌感染是具有癌症、囊性纤维化和烧伤的住院患者的严重问题。这些患者中的病死率接近为50%。
仅少数抗生素有效地抗假单胞菌属，包括氟喹诺酮、庆大霉素和亚胺培南，甚至这些抗生素在抗所有菌株方面也是无效的。抗生素对治疗假单胞菌属感染的无用性在囊性纤维化患者中进行了最令人印象深刻地示例，几乎所述患者最终都被具有如此之强的抗性以致其不能被治疗的菌株感染。大多数假单胞菌属感染是侵袭性和产毒性的。
由铜绿假单胞菌引起的疾病包括心内膜炎、呼吸道感染、肺炎、囊性纤维化患者的感染、菌血症、败血病、中枢神经系统感染、耳部感染包括外耳炎、眼部感染、骨和关节感染、泌尿道感染、胃肠感染、皮肤和软组织感染，包括伤口感染、脓皮病和皮炎。
在医院中，铜绿假单胞菌见于许多贮液池中：消毒剂、呼吸设备、食物、槽、龙头、马桶、淋浴器和拖把。此外，其不断地通过附在水果、植物、蔬菜上以及通过访客和从其它设施转移来的患者再引入医院环境。传播通过医院人员的手在患者间发生，通过与污染的贮液池的直接患者接触，和通过污染的食物和水的摄入而发生。铜绿假单胞菌通常对许多常用抗生素产生多重耐药性，并且还可在植入的医疗装置上形成生物膜。
本发明的肽显示对铜绿假单胞菌的强抑制作用。因此，在优选实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW特别地用于治疗和/或预防铜绿假单胞菌感染和由铜绿假单胞菌感染和铜绿假单胞菌生物膜引起的疾病，以及抵抗在医疗植入装置上的铜绿假单胞菌生物膜的形成。
大肠杆菌感染
大肠杆菌(E.coli)是革兰氏阴性细菌。大肠杆菌的某些菌株(例如肠毒性大肠杆菌、肠病原性大肠杆菌、肠侵袭性大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、肠聚集性大肠杆菌、尿道致病性大肠杆菌)可引起严重腹泻、胃肠炎、泌尿道感染、新生儿髓膜炎、溶血-尿毒症征合征、腹膜炎、乳腺炎、败血病以及革兰氏阴性肺炎。
本发明的肽显示对大肠杆菌的强抑制作用。因此，在优选实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW特别地用于治疗和/或预防大肠杆菌感染和由大肠杆菌感染引起的疾病。
沙门菌属感染
沙门菌属是革兰氏阴性细菌。大多数感染沙门菌属的人在感染后12至72小时发生腹泻、发热、呕吐和腹部绞痛。在多数病例中，疾病持续4至7天，大多数人无而治疗就可恢复。在严重病例下，沙门菌属感染可从肠扩散至血流，随后扩散至其它身体部位，并且除非人迅速用抗生素治疗，否则可引起死亡。老人、婴儿以及具有受损免疫系统的人更可能发生严重疾病。一些患有沙门菌病的人后来经历反应性关节炎，该疾病可具有长效致残效应。称为伤寒沙门菌属的沙门菌属的一个形式可导致伤寒。伤寒是危害生命的疾病。
本发明的肽显示对沙门菌属的强抑制作用。因此，在优选实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW特别地用于治疗和/或预防沙门菌属感染和由沙门菌属感染引起的疾病。
金黄色葡萄球菌感染
金黄色葡萄球菌(S.aureus)是革兰氏阳性球菌。金黄色葡萄球菌可引起多种疾病，从皮肤感染例如丘疹、脓疱病、疖、皮肤烫伤综合征、脓肿至危害生命的疾病例如肺炎、脑脊膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、菌血症、败血症或囊性纤维化。其仍然为医院感染的5个最常见原因之一，通常引起手术后伤口感染。金黄色葡萄球菌在对其的抗性不如其它人的特应性皮炎患者中极其普遍。其通常引起并发症，并且该疾病最常见于丰富的活跃的地方，包括腋窝、毛发和头皮。严重形式里特病见于新生儿中。金黄色葡萄球菌是奶牛的乳腺炎的致病因子之一。其的大的多糖荚膜保护生物免受牛的免疫防御的识别。
抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种类型的已演化出免于利用β-内酰胺抗生素包括青霉素、甲氧西林、苯唑西林、阿莫西林和头孢菌素类的处理的能力的细菌。MRSA在医院相关感染中是特别麻烦的。在医院中，具有开放伤口、侵袭性装置和减弱的免疫系统的患者处于比一般公众更大的患感染的风险中。
本发明的肽显示对金黄色葡萄球菌的强抑制作用。因此，在优选实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW特别地用于治疗和/或预防金黄色葡萄球菌感染和由金黄色葡萄球菌感染引起的疾病。
表皮葡萄球菌感染
表皮葡萄球菌是以葡萄样簇排列的革兰氏阳性球菌细菌。其形成同聚性菌落，所述菌落引起生物膜在置于体内的塑料装置上生长，最常见地在静脉内导管上和在医学假肢上生长。其引起的另一种疾病是心内膜炎。在具有缺陷心脏瓣膜的患者中，表皮葡萄球菌可引起心内膜炎。抗生素在清除生物膜中大体上无效。
本发明的肽显示对表皮葡萄球菌的强抑制作用。因此，在优选实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW特别地用于治疗和/或预防表皮葡萄球菌感染和由表皮葡萄球菌感染引起的疾病以及医疗植入装置上的生物膜。
粪肠球菌感染
粪肠球菌(E.faecalis)是革兰氏阳性细菌。粪肠球菌可引起心内膜炎、泌尿道感染(UTI)和脑脊膜炎。粪肠球菌与医院感染包括导管相关UTI、中心导管相关血流感染和手术部位感染相关。粪肠球菌抗许多常用抗生素(基糖苷、氨曲南、头孢菌素、克林霉素、萘夫西林、苯唑西林和甲氧苄啶磺胺甲异恶唑合剂)。粪肠球菌对万古霉素的抗性正变得更加普遍。
本发明的肽显示对粪肠球菌的强抑制作用。因此，在优选实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW特别地用于治疗和/或预防粪肠球菌感染和由粪肠球菌感染引起的疾病。
结核分枝杆菌感染
结核病(TB)是由结核分枝杆菌感染引起的常见严重接触传染性空气传播传染病。TB通常影响肺，而且还可影响身体的任何其它器官。取决于感染的类型，其通常利用服用6个月至2年的药物的方案来治疗。当分枝杆菌到达肺泡时TB感染开始，在肺泡中它们侵入肺泡巨噬细胞并且在其中复制。细菌被树突细胞捕获，所述树突细胞不允许复制，虽然这些细胞可将细菌转运至局部淋巴结。进一步扩散通过血液至更远的组织和器官，在所述组织和器官中继发性TB损伤可在肺顶、周围淋巴结、肾、脑和骨中发生。
结核病被分类为肉芽肿炎症病况之一。巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和成纤维细胞聚集以形成肉芽肿，淋巴细胞围绕被感染的巨噬细胞。肉芽肿不仅阻止分枝杆菌的散布，而且还提供了用于免疫系统的细胞通讯的局部环境。在肉芽肿内，T淋巴细胞(CD4+)分泌细胞因子例如干扰素γ，其活化巨噬细胞来破坏感染它们的细菌。T淋巴细胞(CD8+)还可直接杀死被感染的细胞。重要地，细菌并非总是在肉芽肿中被消除，而是可变得休眠，从而导致潜伏感染。人结核病的肉芽肿的另一个特征是细胞死亡（也称为坏死）在结节中心的发生。具有减弱的免疫系统的人(例如具有HIV疾病的个体，接受化学疗法的人，或5岁以下的儿童)处于更大的发生结核病的风险中。
多重耐药性结核病是其中TB细菌不再被至少两种最好的抗生素异烟肼和利福平(通常用于治愈TB)杀死的耐药性TB的形式。因此，该形式的疾病比普通TB更难治疗并且需要达到两年的多药物治疗。严重性耐药性结核病是其中TB细菌已改变得足以克服两种最好的抗生素异烟肼和利福以及大多数用于抗MDR TB的备选药物的多重耐药性TB的不太常见的形式。这些二线药物包括任何氟喹诺酮和其它3种可注射抗TB药：阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素的至少一种。因此，疾病的该形式需要达到两年的广泛药物治疗，并且对治疗最具挑战性。
本发明的肽显示对结核分枝杆菌的强抑制作用。因此，在优选实施方案中，肽WKWLKKWIK和WRKFWKYLK特别地用于治疗和/或预防结核分枝杆菌感染和由结核分枝杆菌感染引起的疾病。
除了所有形式的TB外这样的疾病的实例包括但不限于波特病和蓬塞氏病。这些疾病主要由先前的结核分枝杆菌感染引起和/或促进。
白色念珠菌感染
白色念珠菌是引起念珠菌病的真菌。念珠菌病是包括为在严重免疫受损的人例如癌症、移植和AIDS患者以及非外伤急救手术患者中潜在地危害生命的疾病的感染的术语。白色念珠菌生物膜可在可植入的医疗装置的表面上形成。先前未被认为处于风险中的患者(例如，重症监护室中的患者)的医院获得性感染已成为主要健康忧虑的原因。
本发明的肽显示对白色念珠菌的强抑制作用。因此，在优选实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW特别地用于治疗和/或预防白色念珠菌感染和由白色念珠菌感染引起的疾病以及医疗植入装置上的生物膜。
在其它实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW用于制造药物组合物。药物组合物包括上文中定义的根据本发明的组合物，从而可包含SEQ ID NO.:1的九肽、SEQ ID NO.:2的九肽、SEQ ID NO.:3的九肽或SEQ ID NO.:1-3的九肽的组合。
在一个实施方案中，药物组合物包含SEQ ID NO.:1的九肽作为唯一活性成分。在其它实施方案中，药物组合物包含SEQ ID NO.:2的九肽作为唯一活性成分。在其它实施方案中，药物组合物包含SEQ ID NO.:3的九肽作为唯一活性成分。在其它实施方案中，药物组合物包含SEQ ID NO.:1、2和3的九肽的组合作为唯一活性成分。
这样的药物组合物包含作为活性成分的肽以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、调味剂、防腐剂等。
可以以任何已知的方式将本发明的药物组合物以适当的剂量水平配制于常规固体或液体载体或稀释剂和常规制药佐剂中。优选地，肽适合用于静脉内施用或适合用于口服施用或适合用于通过吸入施用。
本发明的药物组合物可用于预防和/或治疗细菌感染和由细菌感染引起的疾病，其中药物组合物用于制备用于给新生儿、初学走路的幼儿和/或婴儿口服施用的制剂。
在其它实施方案中，肽WKWLKKWIK用于制造用于预防和/或治疗细菌感染和由细菌感染引起的疾病的药物组合物，其中药物组合物用于制备用于给新生儿、初学走路的幼儿和/或婴儿口服施用的制剂。
在其它实施方案中，肽WRKFWKYLK用于制造用于预防和/或治疗细菌感染和由细菌感染引起的疾病的药物组合物，其中药物组合物用于制备用于给新生儿、初学走路的幼儿和/或婴儿口服施用的制剂。
在其它实施方案中，肽RRWRVIVKW用于制造用于预防和/或治疗细菌感染和由细菌感染引起的疾病的药物组合物，其中药物组合物用于制备用于给新生儿、初学走路的幼儿和/或婴儿口服施用的制剂。
术语“由细菌或真菌引起的疾病”是指任何疾病，其中先前的细菌或真菌感染是所述疾病发展的原因。这也适用于疾病，其中细菌或真菌的感染促进所述疾病的形成，而不是所述疾病的主要因素。因此，由细菌和真菌引起的疾病明确地是指优选在被感染的受试者中发生，即使该疾病也可能在无先前细菌或真菌感染的受试者中发展，然而，根据本发明，所述疾病因先前的细菌或真菌感染而在被感染的受试者中以更大的概率发生。因此，利用肽的治疗特别地用于疾病，其中细菌或真菌感染加重/促进所述第二或其它疾病的发展/发生。
在另一个实施方案中，肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW的组合用于制造用于预防和/或治疗细菌或真菌感染和由细菌或真菌感染引起的疾病的药物组合物，其中药物组合物用于制备冻干制剂或缓冲液体制剂。
在另一个实施方案中，按照其它实施方案的任一项将肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW的组合用于制造用于预防和/或治疗细菌或真菌感染和由细菌或真菌感染引起的疾病的药物组合物，其中静脉内、口服或通过吸入施用药物组合物。
可将肽WKWLKKWIK、WRKFWKYLK和RRWRVIVKW的组合作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂一起用于制造药物组合物。
施用形式包括例如丸剂、片剂、薄膜片剂、糖衣片剂、胶囊剂、脂质体制剂、微和纳米制剂、粉剂和沉积物。此外，本发明还包括用于胃肠外施用(包括经表皮、真皮内、胃内、皮内、血管内、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、颊内、经皮、经直肠、皮下、舌下、局部或透皮施用)的药物制剂，所述制剂除常用媒介物和/或稀释剂外还包含肽。
本发明还包括哺乳动物奶作为用于将肽给新生儿、初学走路的幼儿和婴儿口服施用(作为药物制剂和/或作为膳食补充剂)的制剂。
还可以以它们各自的药物活性盐的形式施用肽。适当的药物活性盐包含酸加成盐和碱或碱土金属盐。例如，可包含钠、钾、锂、镁或钙盐。
肽还形成药学上可接受的与有机酸和无机酸的盐。用于这样的酸加成盐形成的适当的酸的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、唾液酸、对氨基水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亚硝酸、羟基乙磺酸、乙烯基磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸、樟脑磺酸、china acid、苦杏仁酸、邻-甲基扁桃酸、氢-苯磺酸、苦味酸、脂肪酸、D-邻-甲苯基酒石酸、羟基丙二酸、α-甲苯甲酸、(邻、间、对)-甲苯甲酸、萘胺磺酸和本领域技术人员公知的其它矿物或羧酸。通过将游离碱基形式与足够量的期望的酸接触以按照常规方式产生盐来制备盐。
通常将药物组合物与针对期望的施用形式选择的适当载体材料一起施用，即对于口服施用以片剂、胶囊剂(固体填充的、半固体填充的或液体填充的)的形式，对于重建以粉剂的形式，与常规药剂实践一致的气雾剂形式。
其它适当的制剂为凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆剂、悬浮剂、乳膏剂、洗剂、溶液、乳剂、悬浮剂、分散剂等。
用于持续释放的适当剂型包括片剂，所述片剂拥有具有不同崩解速度的层或用活性组分浸渍的受控释放聚合物基质，并且被塑造成包含这样的浸渍的或封装的多孔聚合物基质的片剂形式或胶囊。药物组合物可包含按重量计5至95%的肽。
乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体填充的胶囊)可用作药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯橡胶树、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。
在润滑剂当中，可被提及用于这些剂型的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。
崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、爪尔胶等。适当时，还可包括甜味剂和调味剂以及防腐剂。
此外，可以以持续释放形式配制本发明的组合物来提供组分或活性成分的任一种或多种的速度受控释放以使治疗作用最佳化。
用于持续释放的适当剂型包括分层的片剂，其包含具有不同崩解速度的层或利用活性组分浸渍的受控释放聚合物基质，并且被塑造成包含这样的浸渍的或封装的多孔聚合物基质的片剂形式或胶囊。
液体形式制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂。例如对于胃肠外注射可提及水或水-丙二醇溶液，或对于口服溶液、悬浮液和乳剂，可添加甜味剂和遮光剂。液体形式制剂还可包括用于鼻内施用的溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液和以粉剂形式存在的固体，可将其与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体例如氮气组合。
还可能是固体形式制剂，期望在即将使用之前将其转化成液体形式制剂以用于口服或胃肠外施用。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。
本发明的肽还可经皮肤递送。经皮肤组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并且可被包含在基质或储液池类型的透皮贴剂中，这在为了该目的的本领域中是常规的。
用于重建的粉剂是指包含活性成分和适当的稀释剂的粉末混合物，可将悬浮于水或汁液中。用于新生儿、初学走路的幼儿和婴儿的这样的口服施用形式的一个实例是任选地和部分地利用乳糖替代的从奶粉和乳清粉剂产生的人母乳替代物。
适当的稀释剂是通常组成组合物或剂型的主要部分的物质。适当的稀释剂包括糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇、来源于小麦、玉米、稻米和马铃薯的淀粉和纤维素例如微晶纤维素。
组合物中稀释剂的量可从按重量计约5%的总的组合物变化至约95%的总的组合物，优选从约25%变化至约75%，更优选从按重量计约30%变化至60%，最优选从按重量计约40%变化至50%。
术语崩解剂是指添加至组合物以帮助其分解(碎裂)并且释放药剂的材料。适当的崩解剂包括淀粉、"冷水可溶性"修饰的淀粉例如羧甲基淀粉钠、天然合成树胶例如洋槐豆、卡拉牙胶、瓜尔豆、黄蓍胶和琼脂、纤维素衍生物例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和交联微晶纤维素例如交联羧甲纤维素钠、藻酸盐例如海藻酸和海藻酸钠、粘土例如皂粘土和泡腾合剂。
组合物中崩解剂的量可从按重量计约1%变化至约40%的组合物，优选从按重量计约2%变化至约30%的组合物，更优从选按重量计约3%变化至20%，最优选从按重量计约5%变化至10%。
粘合剂表征了将粉剂结合或“粘合”在一起并且通过形成颗粒使它们粘合，从而在制剂中用作“胶粘剂”的物质。粘合剂增加已可在稀释剂或填充剂中获得的内聚力。适当的粘合剂包括糖例如蔗糖、来源于小麦、玉米、稻和马铃薯的淀粉；天然树胶例如阿拉伯树胶、明胶和黄蓍胶；海藻的衍生物例如海藻酸、海藻酸钠和藻酸钙铵；纤维素材料例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠和羟丙基-甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮；和无机物例如硅酸镁铝。
组合物中粘合剂的量可从按重量计约1%变化至30%的组合物，优选从按重量计约2%变化至约20%的组合物，更优选从按重量计约3%变化至约10%，更优选从按重量计约3%变化至约6%。
润滑剂是指添加至剂型中以使片剂、颗粒等在其被压缩后能够通过减小摩擦力或磨损从模具或铸模释放的物质。适当的润滑剂包括硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水溶性润滑剂例如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d'l-亮氨酸。
通常在临压缩之前的最后一个步骤中添加极润滑剂，因为它们必须存在于颗粒的表面上以及它们与压片机的部分之间。
组合物中润滑剂的量可从按重量计约0.05%变化至约15%的组合物，优选从按重量计0.2%变化至约5%的组合物，更优选从约0.3%变化至约3%，最优选从按重量计约0.3%变化至约1.5%的组合物。
助流剂是防止结块和改善颗粒的流动特征、以使流动平滑和均匀的物质。适当的助流剂包括二氧化硅和滑石。助流剂在组合物中的量可从按重量计约0.01%变化至10%的组合物，优选从按重量计0.1%变化至约7%的总的组合物，更优选从按重量计约0.2%变化至5%，最优选从按重量计约0.5%变化至约2%。
着色剂是给组合物或剂型提供着色的赋形剂。这样的赋形剂可包括食品级染料和吸附至适当的吸附剂例如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可从按重量计约0.01%变化至10%的组合物，优选从按重量计约0.05%变化至6%，更优选从按重量计约0.1%变化至约4%的组合物，最优选从约0.1%变化至约1%。
术语缓冲剂、缓冲系统、缓冲溶液和缓冲的溶液，当用于指氢离子浓度或pH时，意指系统、特别是水溶液在添加酸或碱后或在利用溶剂稀释后抵抗pH的变化的能力。优选的缓冲系统可选自甲酸盐(pKa=3.75)、乳酸盐(pKa=3.86),苯甲酸(pKa=4.2)、草酸盐(pKa=4.29)、延胡索酸盐(pKa=4.38)、苯胺(pKa=4.63)、醋酸盐缓冲剂(pKa=4.76)、柠檬酸盐缓冲剂(pKa2=4.76,pKa3=6.4)、谷氨酸盐缓冲剂(pKa=4.3)、磷酸盐缓冲剂(pKa=7.20)、琥珀酸盐(pKa1=4.93；pKa2=5.62)、吡啶(pKa=5.23)、邻苯二甲酸(pKa=5.41)；组氨酸(pKa=6.04)、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸；pKa=6.15)；马来酸(pKa=6.26)；二甲基胂酸盐(二甲胂酸，pKa=6.27)、碳酸(pKa=6.35)、ADA(N-(2-乙酰胺基)亚氨二醋酸(pKa=6.62)；PIPES(4-哌嗪双-(乙磺酸；BIS-TRIS-丙烷(1,3-双[三(羟甲基)甲基-氨基]-丙烷)，pKa=6.80)、乙二胺(pKa=6.85)、ACES2-[(2-氨基-2-氧乙基)氨基]乙磺酸；pKa=6.9)、咪唑(pKa=6.95)、MOPS(3-(N-吗啡)-丙磺酸；pKa=7.20)、二乙基丙二酸(pKa=7.2)、TES(2-[三(羟甲基)甲基]氨基乙磺酸；pKa=7.50)和HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N　-2-乙磺酸；pKa=7.55)缓冲剂或其它具有3.8至7.7的pKa的缓冲剂。
优选的是羧酸缓冲剂的组例如醋酸盐和二元羧酸缓冲剂例如延胡索酸盐、酒石酸盐和邻苯二甲酸盐和三元羧酸缓冲剂例如柠檬酸。无机缓冲剂例如磷酸盐、硼酸盐、碳酸盐、草酸盐、氢氧化钙和磷酸盐缓冲剂代表另一组优选缓冲剂。另一组优选缓冲剂是含氮缓冲剂例如咪唑、二乙撑二胺和哌嗪。
还优选的是磺酸缓冲剂例如TES、HEPES、ACES、PIPES、[(2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基)氨基]-1-丙磺酸(TAPS)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-丙磺酸(EPPS)、4-对氧氮己环丙磺酸(MOPS)和N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)。
另一组优选缓冲剂是甘氨酸缓冲剂例如甘氨酸、甘氨酰-甘氨酸、甘氨酰-甘氨酰-甘氨酸、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸和N-[2-羟基-1,1-双(羟基-甲基)乙基]甘氨酸(Tricine)。
氨基酸缓冲剂例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸盐、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、4-羟脯氨酸、N,N,N-三甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、O-磷丝氨酸、γ-羧基谷氨酸盐、ε-N-乙酰基赖氨酸、ω-N-甲基精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸及其衍生物也是优选的。
也优选的是下列缓冲液：
优选的是具有2.7至8.5，更优选3.8至7.7的有效pH范围的缓冲剂。每一种缓冲剂的有效pH范围可定义为pKa-1至pKa+1，其中Ka为缓冲液中弱酸的电离常数并且pKa=-log K。
最优选的是适合用于药物用途的缓冲剂，例如适合用于给患者施用的缓冲剂例如醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐和琥珀酸盐缓冲剂。常用药物缓冲剂的特别优选实例是醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、谷氨酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。同样地，最优选的是羧酸缓冲剂的组。
如本文中所用，术语“羧酸缓冲剂”是指一元羧酸缓冲剂和二元羧酸缓冲剂以及三元羧酸缓冲剂。当然，缓冲剂、特别地本文中提及的缓冲剂的组合也是有用的。
一些适当的药物缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂(优选以约20至200mM的终制剂浓度，更优选以约30至120mM的终浓度)或醋酸盐缓冲剂(优选以约20至200mM的终制剂浓度)或磷酸盐缓冲剂(优选以约20至200mM的终制剂浓度)。
用于肽的配制和施用的技术对于本领域技术人员来说是公知的。包含至少一种本文中提及的肽的适当组合物可以是适当的液体药物载体中的肽溶液，或任何其它制剂例如片剂、丸剂、薄膜片剂、糖衣片剂、锭剂、胶囊剂、粉剂和沉积物、凝胶、糖浆剂、浆料、悬浮液、乳剂等。
特别优选的药物组合物是适合于通过吸入施用或静脉内施用的冻干(冷冻干燥的)制剂。为了制备优选的冻干制剂，将本发明的肽溶解在4至5%(w/v)的甘露醇溶液中，随后冷冻干燥溶液。还可在如上所述的适当的缓冲液中制备甘露醇溶液。
适当的冷冻/冻干保护剂(另外地称为填充剂或稳定剂)的其它实例包括无巯基白蛋白(thiol-free albumin)、免疫球蛋白、聚氧烷撑(例如PEG、聚丙二醇)、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、葡聚糖、麦芽糖、棉子糖、水苏糖和其它糖，然而优选使用甘露醇。这些试剂可以以常规冷冻干燥技术中的常规量使用。冷冻干燥的方法在制备药物制剂的领域中是公知的。
为了通过吸入施用，冻干制剂的粒径优选为1至10μm，更优选2至5μm，最优选3至4μm。冻干制剂特别适合使用吸入器例如吸入器(NEBU-TEC,Elsenfeld,Germany)来进行施用。可将冷冻干燥产物在无菌蒸馏水或任何其它适当液体中再水化以进行吸入施用。
或者，为了注射施用，可将冻干产品在无菌蒸馏水或任何其它适当的液体中进行再水化以用于注射施用。
在于无菌蒸馏水或另一种适当的液体中再水化(以便施用)后，冻干制剂应当使再水化的肽制剂具有靶组织(即血液(对于静脉内施用)或肺组织(对于吸入施用))的大致生理重量克分子渗透压浓度。因此，优选地再水化制剂是大体上等渗的。
治疗
在本发明的说明书中，术语“治疗”是指将肽用于抑制或阻止感染特别是病毒、细菌、真菌、原生动物感染的症状，和/或由微生物例如病毒、细菌、真菌或原生动物引起的疾病的症状。在些情况下，可以与其它保护性化合物组合地进行利用肽的治疗，以抑制或阻止细菌感染的症状和/或由微生物例如细菌、真菌或原生动物引起的疾病的症状。
如本文中所用，术语“活性剂”或“治疗剂”是指可预防、抑制或阻止感染性疾病的症状和/或进展的试剂。
如本文中所用，术语"治疗作用"是指预防、抑制或阻止由微生物例如细菌、真菌或原生动物引起的疾病的症状和/或进展的保护作用的有效提供。
如本文中所用，术语"治疗上有效的量"意指足以在需要治疗的受试者或患者中产生如上定义的治疗作用的本发明的肽的量。
术语"受试者"或"患者"在本文中用于指任何哺乳动物，包括但不限于人类，包括可对其施用本发明的组合物的人患者或受试者。术语哺乳动物包括人患者和非人灵长类动物，以及实验动物例如兔、大鼠和小鼠及其它动物。
在一个方面，本发明涉及用于治疗由感染，优选病毒、细菌、真菌和/或原生动物感染，更优选细菌和/或真菌感染引起的疾病、障碍或病况，与所述感染相关或伴随所述感染的疾病、障碍或病况的方法，包括给有此需要的受试者施用药物有效量的根据本发明的组合物或根据本发明的药物组合物。
在优选实施方案中，细菌感染由革兰氏阴性细菌，特别地由铜绿假单胞菌、大肠杆菌和/或沙门菌属，革兰氏阳性细菌，特别地由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和/或粪肠球菌和/或由结核分枝杆菌引起。
在其它优选实施方案中，真菌感染由致病酵母种类，特别地由白色念珠菌引起。
在其它优选实施方案中，根据本发明的组合物或根据本发明的药物组合物用于预防和/或治疗鸟类中的细菌感染和/或由微生物例如细菌、真菌或原生动物引起的疾病。
在更优选实施方案中，根据本发明的组合物或根据本发明的药物组合物用于预防和/或治疗猛禽（birds of prey）中的细菌感染和/或由微生物例如细菌、真菌或原生动物引起的疾病。猛禽的组包括但不限于鹰、隼、老鹰和猫头鹰。
在最优选实施方案中，利用肽治疗隼。隼实际上可用与例如人相同药剂和设备来治疗。以适当的方式调整例如浓度和剂型在本领域技术人员的能力范围之内。
肽活性的定义
如果肽显示抑制微生物的生长或能够杀死微生物，则肽被认为具有治疗活性。
如本文中所用，术语“肽”应当还指本文中提及的肽的盐、水合物和酰化形式。氨基的适当保护基团是苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、甲酰基和乙酰基或酰基。羧基的适当保护基团是酯例如苄酯或叔丁酯。
实施例
实施例1
SEQ ID NO1 WKWLKKWIK
SEQ ID NO2 WRKFWKYLK
SEQ ID NO3 RRWRVIVKW
使用标准Fmoc-方案，利用SPOT技术在纤维素上合成肽；它们是带正电荷的肽，随后将它们从纤维素切离，溶解于水中。将肽于0.1MTris缓冲液(pH7.4)(含有20mM葡萄糖)中转移至含有发光细菌的孔中。在4小时的温育时间后，使用微孔板读数器测量发光。然后，添加50μl的Mueller-Hinton培养基以检查细菌的恢复。在18小时的温育时间后，人工观察板。此外，合成、测试下列肽，所述肽显示抗微生物活性：WKWRVRVTI(SEQ ID NO.:27)、YRLRVKWKW(SEQ ID NO.:26)、RIRRWKFRW(SEQ ID NO.:6)、RQRRVVIWW(SEQ ID NO.:24)、KRRWRIWLV(SEQ ID NO.:15)、RTKKWIVWI(SEQ ID NO.:28)、LRRWIRIRW(SEQ ID NO.:21)、RLKRWWKFL(SEQ ID NO.:7)、KFKWWRMLI(SEQ ID NO.:10)、KRKKRFKWW(SEQ ID NO.:29)、RRRWWKLMM(SEQ ID NO.:20)、RKFRWWVIR(SEQ ID NO.:22)。
实施例2
使用肉汤稀释法，所述方法为最常使用的测定抗微生物试剂的最小抑菌浓度(MIC；能够抑制微生物生长的最低浓度)的技术之一。根据肽调整方案，所述方案基于两个建立的组织和委员会CLSI(临床和实验室标准协会)和EUCAST(欧洲抗微生物敏感性检测委员会)的指导。简而言之，在Mueller Hinton(MH)培养基中测量肽的MIC，其中在无菌96孔圆底聚丙烯微孔板中利用2-7x105菌落形成单位(CFU)/ml的接种物进行测定。将板在37℃温育12-15h，MIC报告为未观察到生长时的最小肽浓度。
实施例3
大肠杆菌(革兰氏阴性细菌)的抑制
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。用于MIC测定分析的细菌菌株为大肠杆菌(E.coli)UB1005(F-,nalA37,metB1)。
结果:
本发明的肽为大肠杆菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗大肠杆菌引起的疾病的药剂。
实施例4
沙门菌属(革兰氏阴性细菌)的抑制
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。用于MIC测定分析的细菌株是野生型肠炎沙门菌亚属鼠伤寒种(鼠伤寒沙门氏菌)的菌株。
本发明的肽为沙门菌属细菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗沙门菌属细菌引起的疾病的药剂。
实施例5
铜绿假单胞菌(革兰氏阴性细菌)的抑制
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。用于MIC测定分析的细菌株是铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)H103菌株。
本发明的肽为铜绿假单胞菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗铜绿假单胞菌引起的疾病的药剂。
实施例6
多重耐药性铜绿假单胞菌(革兰氏阴性细菌)的抑制
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。用于MIC测定分析的细菌株是临床多耐药性铜绿假单胞菌菌株。
结果:
序列 MIC
RRWRVIVKW 2.7
本发明的肽为多重耐药性铜绿假单胞菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗多重耐药性铜绿假单胞菌引起的疾病的药剂。
实施例7
粪肠球菌(革兰氏阳性细菌)的抑制
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。用于MIC测定分析的细菌株是粪肠球菌(E.faecalis)ATCC29212菌株。
结果：
本发明的肽为粪肠球菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗粪肠球菌引起的疾病的药剂。
实施例8
金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性细菌)的抑制
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。用于MIC测定分析的细菌株是金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25923菌株。
结果：
本发明的肽为金黄色葡萄球菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗金黄色葡萄球菌引起的疾病的药剂。
实施例9
表皮葡萄球菌(革兰氏阳性细菌)的抑制
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。用于MIC测定分析的细菌株是表皮葡萄球菌临床菌株。
结果：
本发明的肽为表皮葡萄球菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗表皮葡萄球菌引起的疾病的药剂。
实施例10
结核分枝杆菌的抑制
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。用于MIC测定分析的细菌株是结核分枝杆菌H37Rv菌株。
结果：
序列 MIC
WKWLKKWIK 1.1
WRKFWKYLK 3.0
本发明的肽为结核分枝杆菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗结核分枝杆菌引起的疾病的药剂。
实施例11
白色念珠菌(酵母)的抑制
使用白色念珠菌的实验室分离株测试抗真菌活性。
测定最小抑菌浓度(MIC)值，将其报告为μmol l-1。
结果：
本发明的肽为白色念珠菌生长和复制的抑制剂并且用于制备治疗白色念珠菌引起的疾病的药剂。
实施例12
溶血活性评估
将人血用于测试肽的溶血作用。按照经改进以在96孔聚丙烯微孔板进行(以进行高通量筛选)的标准方法，通过因细胞裂解而导致的血红蛋白从人红细胞的释放来测定毒性作用。简而言之，利用PBS洗涤血液，用PBS稀释血液，将其转移至96孔板中。添加作为预先制备的稀释物系列的肽，在37℃温育1小时。将Triton X用作100%的溶血值。使用ELISA板读数器在414和546nm通过生色反应监控血红蛋白释放。HC50值(产生50%的人血的溶血的肽的平均浓度)报告为μmol l-1。
结果：
本发明的肽对于人细胞是无毒的并且用于制备用于治疗感染性疾病的药剂。

Claims (32)

1.一种组合物，其包含具有序列WKWLKKWIK(SEQ ID NO.:1)、WRKFWKYLK(SEQ ID NO.:2)和RRWRVIVKW(SEQ ID NO.:3)的九肽的组合。
2.权利要求1的组合物，其用于药剂。
3.权利要求1或2的组合物，其用于预防和/或治疗感染。
4.权利要求1-3的任一项的组合物，其用于预防和/或治疗微生物感染，或由微生物引起的疾病，其中所述微生物包括病毒、细菌、真菌和原生动物。
5.权利要求1-4任一项的组合物，其用于预防和/或治疗由细菌引起的细菌感染或疾病。
6.按照权利要求5使用的组合物，其中所述细菌感染或疾病由革兰氏阴性细菌感染引起，优选由铜绿假单胞菌,大肠杆菌和/或沙门菌属的细菌感染引起。
7.按照权利要求5使用的组合物，其中所述细菌感染或疾病由革兰氏阳性细菌感染引起，优选由金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌和/或粪肠球菌感染引起。
8.按照权利要求5使用的组合物，其中所述细菌感染或疾病由结核分枝杆菌感染引起。
9.权利要求1-4任一项的组合物，其用于预防和/或治疗真菌感染或由真菌引起的疾病。
10.按照权利要求9使用的组合物，其中所述真菌感染或疾病由致病酵母种类感染引起，优选由白色念珠菌感染引起。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-4的任一项的组合物和至少一种药学上可接受的载体、冷冻保护剂、冻干保护剂、赋形剂和/或稀释剂。
12.权利要求11的药物组合物，其以适合用于给新生儿、初学走路的幼儿和婴儿口服递送的人造母乳制剂或母乳替代物的形式存在。
13.权利要求11的药物组合物，其以用于涂覆医学植入物的制剂的形式存在。
14.一种组合物，其包含具有序列WKWLKKWIK(SEQ ID NO.:1)的九肽。
15.一种组合物，其包含具有序列WRKFWKYLK(SEQ ID NO.:2)的九肽。
16.一种组合物，其包含具有序列RRWRVIVKW(SEQ ID NO.:3)的九肽。
17.权利要求14-16的任一项的组合物，其用于药剂。
18.权利要求14-17的任一项的组合物，其用于预防和/或治疗感染。
19.权利要求14-18的任一项的组合物，其用于预防和/或治疗微生物感染，或由微生物引起的疾病，其中所述微生物包括病毒、细菌、真菌或原生动物。
20.权利要求14-19的组合物，其用于预防和/或治疗细菌感染或由细菌引起的疾病。
21.按照权利要求20使用的组合物，其中所述细菌感染或疾病由革兰氏阴性细菌感染引起，优选由铜绿假单胞菌,大肠杆菌和/或沙门氏菌属的细菌感染引起。
22.按照权利要求20使用的组合物，其中所述细菌感染或疾病由革兰氏阳性细菌感染引起，优选由金黄色葡萄球菌,表皮葡萄球菌和/或粪肠球菌感染引起。
23.按照权利要求20使用的组合物，其中所述细菌感染或疾病由结核分枝杆菌感染引起。
24.权利要求14-19任一项的组合物，其用于预防和/或治疗真菌感染或由真菌引起的疾病。
25.按照权利要求24使用的组合物，其中所述真菌感染或疾病由致病酵母种类感染引起，优选由白色念珠菌感染引起。
26.一种药物组合物，其包含权利要求14-19的任一项的组合物和至少一种药学上可接受的载体、冷冻保护剂、冻干保护剂、赋形剂和/或稀释剂。
27.权利要求26的药物组合物，其以适合用于给新生儿、初学走路的幼儿和婴儿口服递送的人造母乳制剂或母乳替代物的形式存在。
28.权利要求26的药物组合物，其以用于涂覆医学植入物的制剂的形式存在。
29.用于治疗由细菌和/或真菌感染引起的，与所述感染相关的或伴随所述感染的疾病、障碍或病况的方法，包括给有此需要的受试者施用药学上有效量的权利要求1、11-16、26-28的任一项的组合物。
30.权利要求29的方法，其中所述细菌感染由革兰氏阴性细菌，特别地由铜绿假单胞菌、大肠杆菌和/或沙门菌属的细菌，革兰氏阳性细菌，特别地由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和/或粪肠球菌，和/或由结核分枝杆菌引起。
31.权利要求29的方法，其中所述真菌感染由致病酵母种类，特别地由白色念珠菌引起。
32.权利要求29-31的任一项的方法，其中所述有此需要的受试者是哺乳的动物，特别是人，或鸟，特别是猛禽。
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