CN103965421B - 一种具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物的制备方法及其产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物的制备方法，首先将乳化剂、温敏性亲水单体与水混合，得到乳化剂的水相溶液，将乙烯基疏水共聚单体、助溶剂和油溶性交联单体混合，加入到所述的水相溶液中，分散均匀得到细乳液；再在惰性气氛下，向所述的细乳液中加入水溶性引发剂，40℃～70℃下引发细乳液聚合，反应1～3h后升温至70℃～100℃，继续反应3～8h，冷却后得到所述的温敏性两亲嵌段共聚物。本制备方法的工艺简单、条件温和，绿色环保，无需后处理过程，制备得到的温敏性两亲嵌段共聚物稳定性好，温敏性显著，可同时负载亲水和疏水物质，负载率均较高、生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及嵌段共聚物的制备领域，具体涉及一种具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物的制备方法及其产品。
背景技术
温敏性功能材料，其结构单元上同时包含疏水和亲水基团，存在最低临界溶解温度(LCST)，在LCST以下，链段通过水合作用呈舒展状态，升温至LCST时链段会发生舒展到蜷缩的突变，这种独特的水溶液性能，能够对外界温度产生可逆或不可逆的物理性质或化学结构的变化，可用于制备功能可调控的智能材料；结合纳米粒子独特的结构和表面特性，所形成的功能化纳米粒子在药物可控释放、基因传输、生化分离、传送载体及相变材料等方面有广泛用途(LandfesterK,MusyanovychA,V.JPolymSciPartA:PolymChem,2010,48:493)。
两亲性嵌段共聚物是指同一高分子链中既有亲水链段又有疏水链段，对水相和油相都具有亲和性的特殊聚合物，兼具高分子的增粘性和低分子的表面活性。两亲性嵌段共聚物的两亲性及其分子结构的微观相分离特性使其可自组装形成聚合物纳米胶束，形成具有疏水性的内核和亲水性的外壳的纳米粒子，和小分子胶束相比，聚合物纳米粒子能高效稳定地负载疏水性小分子药物。但传统的两亲性嵌段聚合物通常情况下只能负载疏水性小分子药物，功能单一，限制了其进一步的应用。另一方面，自组装的聚合物胶束，尤其是中空胶束，存在一定的稳定性问题(ArmesSP,etal.Langmuir,2012,28:1196)，面对很多实际情况，如高度稀释、高剪切作用、遇有机溶剂或在生理环境中，聚合物胶束结构会瓦解。然而，通过传统交联的方法来增强稳定性的同时又会进一步削弱聚合物对亲水或疏水物质的渗透能力(DischerDE,etal.JPhysChemB,2002,106:2848)。因此，同时增强聚合物纳米粒子的渗透性和稳定性是一个亟待解决的问题。
目前，制备两亲性嵌段聚合物主要是通过活性聚合的方式，包括阴离子聚合、阳离子聚合、基团转移聚合及活性自由基聚合等。然而，以上活性聚合方式各有其优势和局限性。活性离子聚合由于其可使用的单体数量有限、反应条件苛刻，且需要考虑单体的相对反应活性；基团转移聚合对引发剂、催化剂及单体纯度有一定要求，两者都受到了较大的局限。活性自由基聚合反应条件温和、易控制，对单体纯度和环境要求相对较低，是目前合成嵌段聚合物的主要方法，但在反应中会带入金属离子及配体，且需要对聚合物端基进行后续处理来减小其作为生物材料时的毒性。这些问题极大地限制了两亲性嵌段聚合物在工业生产及生物医学方面的应用。
发明内容
本发明提供一种具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物的制备方法，工艺简单、条件温和，绿色环保，无需后处理过程，制备得到的温敏性两亲嵌段共聚物稳定性好，可同时负载亲水和疏水物质，负载率均较高、生物利用度高。
本发明公开了一种具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将乳化剂、温敏性亲水单体与水混合，得到乳化剂的水相溶液，将乙烯基疏水共聚单体、助溶剂和油溶性交联单体混合，加入到所述的水相溶液中，超声分散均匀得到细乳液；
(2)惰性气氛下，向步骤(1)得到的细乳液中加入水溶性引发剂，40℃～70℃下引发细乳液聚合，反应1～3h后升温至70℃～100℃，继续反应3～8h，冷却后得到所述的温敏性两亲嵌段共聚物；
所述的温敏性亲水单体与单体总量的质量比为10～60:100；
所述的乙烯基疏水共聚单体与单体总量的质量比为30～80:100；
所述的交联单体与单体总量的质量比为1～20:100；
所述的乳化剂与单体总量的质量比为1～20:100；
所述的助溶剂与单体总量的质量比为10～200:100；
所述的单体总量与水的质量比为0.5～40:100。
所述的单体总量为温敏性亲水单体、乙烯基疏水共聚单体和交联单体的总质量。
本发明采用细乳液界面聚合，首先配置稳定的细乳液，将其加热到40℃～70℃，加入水溶性引发剂引发水相中的温敏性亲水单体形成齐聚物自由基。由于聚合温度一般大于LCST，因此温敏性齐聚物表现出疏水性，在热力学推动力、静电作用和/或位阻效应共同作用下，水相的齐聚物和死聚物会被吸附在油相液滴表面，进而在油水界面进行自由基聚合，由于油相液滴中溶有部分温敏性亲水单体，核内的聚合物将由亲水、疏水性单体共聚形成，同时通过与交联单体共聚反应形成稳定的三维网状结构，从而得到了对亲水、疏水物质都能有效负载的核心以及对温度敏感的壳层。通过后期的升温，可以增加油相液滴对温敏性亲水单体的溶解性，调节核内聚合物中亲水、疏水的组成。
作为优选，步骤(2)中，在引发细乳液聚合反应20～60min后，补加引发剂和温敏性亲水单体的混合水溶液；
所述补加的温敏性亲水单体与步骤(1)中温敏性亲水单体的质量比为0.1～5；
所述补加的引发剂与补加的温敏性亲水单体的质量比为0.5～10:100。
作为优选，通过滴加的方式进行补加，且补加时间控制在30～60min。
通过后期补加温敏性亲水单体，可进一步提高温敏性齐聚物在纳米粒子表面的包覆，提高粒子温敏性的表现。
进一步优选，也可以补加引发剂、温敏性亲水单体和水溶性交联单体的混合水溶液；
所述补加的水溶性交联单体与反应体系中累积加入的温敏性亲水单体总和的质量比为2～20:100；
所述的反应体系中累积加入的温敏性亲水单体总和由两部分组成，一部分是反应初始加入的温敏性亲水单体，另一部分是补加的温敏性亲水单体；
所述温敏性亲水单体和水溶性交联单体的总量与水的质量比为0.01～0.5。
通过同时补加温敏性亲水单体和水溶性交联单体，可以增大纳米粒子的硬度，形成稳定的三维网状壳层结构，同时可控制其温敏性变化的程度以及对药物的载入载出能力。
作为优选：
所述的温敏性亲水单体与单体总量的质量比为20～40:100；
所述的乙烯基疏水共聚单体与单体总量的质量比为50～80:100；
所述的交联单体与单体总量的质量比为2～10:100。
将各单体的用量优选在上述范围，获得的温敏性两亲嵌段共聚物具有更稳定的结构及更优异的温敏性能。
作为优选，所述的温敏性亲水单体具有如式1或式2所示的结构式：
式1；
式1中R1、R2独立地选自H或C2～C5的脂肪链，且R1、R2不能同时为H，R3为H或CH3；
式2；
式2中R4为C1～C5的脂肪链，R5、R6独立地选自H或CH3；
所述乙烯基疏水共聚单体具有如式3或式4所示的结构式：
式3；
式3中R7为H、CH3或C2H5，R8为苯基、取代苯基、CN或烷基醚；
式4；
式4中R9为H、CH3或C2H5，X为C4～C18的脂肪链或含羟基的C4～C18的脂肪链；
所述油溶性交联单体具有如式5所示的结构式：
式5；
式5中R为苯环或CnH2n，其中，n＝0～8；
所述水溶性交联单体具有如式6、式7或式8所示的结构式：
式6；
式7；
式8。
进一步优选，所述的温敏性亲水单体为N-异丙基丙烯酰胺，所述的乙烯基疏水共聚单体为甲基丙烯酸十八酯、苯乙烯、丙烯酸叔丁酯中的至少一种。
更进一步优选，所述的温敏性亲水单体为N-异丙基丙烯酰胺，所述的乙烯基疏水共聚单体为甲基丙烯酸十八酯，所述的油溶性交联单体为二乙烯基苯，所述的水溶性交联单体为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
N-异丙基丙烯酰胺的LCST为32～34℃，与甲基丙烯酸十八酯、交联单体聚合后形成的温敏性两亲嵌段共聚物的LCST在37℃附近，达到人体温度，更有利于在人体中进行药物的控制释放。
再进一步优选，所述的N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸十八酯的质量比为25～45:100。
所述助溶剂为C5～C8的脂肪烃、C12～C18的脂肪醇中至少一种；
所述乳化剂为有机羧酸盐、有机硫酸盐、有机磺酸盐、有机磷酸盐、有机季铵盐中的至少一种；
所述水溶性引发剂为过氧化物、过硫酸盐、阳离子型偶氮盐中的至少一种。
考虑到体系稳定性以及初级自由基和齐聚物自由基被截留在液滴界面上的比例，选用的乳化剂和引发剂须匹配，阳离子型引发剂和阳离子型和/或非离子型乳化剂同时使用；非离子型引发剂和单一离子型和/或非离子型乳化剂同时使用；阴离子型引发剂可和阴离子型和/或非离子型乳化剂同时使用。
本发明还公开了采用所述的制备方法得到的具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明制备过程简单，条件温和，绿色环保，无需复杂的后处理过程，制备得到稳定的温敏性两亲嵌段聚合物纳米粒子，所述的纳米粒子可同时负载亲水和疏水性物质，并通过环境温度、溶剂等条件实现对亲水、疏水性分子的有效渗透。本发明得到的纳米粒子负载率高、生物利用度高，可被广泛应用于催化剂、药物、蛋白质等物质的控制负载和释放。
附图说明
图1为实施例1制备的温敏性两亲嵌段共聚物的TEM照片；
图2为实施例1制备的温敏性两亲嵌段共聚物的核磁谱图；
图3为实施例1制备的温敏性两亲嵌段共聚物在不同温度下的粒径变化；
图4为实施例1制备的温敏性两亲嵌段共聚物的LCST曲线；
图5为以实施例1制备的温敏性两亲嵌段共聚物合成的载药粒子在不同温度下的药物释放曲线。
具体实施方式
实施例1
称取乳化剂十二烷基硫酸钠0.12g、N-异丙基丙烯酰胺1.16g，加入150g水中，得到乳化剂的水相溶液。将甲基丙烯酸十八酯3.8g，二乙烯基苯0.04g，正己烷5.0g混合加入上述水相溶液中，用超声波将上述混合溶液振荡分散，得到稳定的细乳液；在氮气氛围下，将上述乳液加入聚合釜中，温度调至60℃，加入过硫酸钾0.1g引发，进行细乳液聚合，引发聚合30分钟后，滴加补加水溶性交联单体双丙烯酰胺0.08g、过硫酸钾0.02g和20g水配成的水溶液，30分钟内滴完；继续反应5小时后，缓慢冷却至室温后出料。
图1为本实施例制备的温敏性两亲嵌段共聚物的TEM照片，由图中可知，制备得到的温敏性两亲嵌段共聚物纳米粒子具有核壳结构。
图2为本实施例制备的温敏性两亲嵌段共聚物的核磁谱图，通过核磁共振可以测定其结构及组成比，分析图2可知，NIPAM链段与SMA链段的摩尔比为1.59:1。
用动态光散射粒径仪测定聚合物粒子粒径，如图3所示，25℃下其流体力学直径为126.3nm，35℃下其流体力学直径为117.4nm，45℃下其流体力学直径为98.4nm，粒子表现出明显的温敏性。
图4为采用紫外可见分光光度计(UV)测定的LCST曲线，由图4可知，本实施例制备的温敏性两亲嵌段共聚物的LCST值为36.8℃，接近人体的体温，更有利于其在人体中进行药物的控制释放。
实施例2
称取乳化剂HS-100.3g、N-异丙基丙烯酰胺1.12g，加入150g水中，得到乳化剂的水相溶液。将甲基丙烯酸十八酯3.8g，二乙烯基苯0.08g，正十六烷5.0g混合加入上述水相溶液中，用超声波将上述混合溶液振荡分散，得到稳定的细乳液；在氮气氛围下，将上述乳液加入聚合釜中，温度调至70℃，加入过硫酸钾0.1g引发，进行细乳液聚合；引发聚合2小时后，升高温度至90℃，继续反应4小时后，缓慢冷却至室温后出料。
用动态光散射粒径仪测定聚合物粒子粒径：25℃下其流体力学直径为190.5nm，50℃下其流体力学直径为171.2nm，粒子表现出明显的温敏性。用透射电镜观察其形态为核壳结构。
实施例3
称取乳化剂十二烷基磺酸钠0.15g、N-异丙基丙烯酰胺0.8g，加入150g水中，得到乳化剂的水相溶液。将甲基丙烯酸十八酯3.0g，苯乙烯3.0g，二乙烯基苯0.2g，正十六烷3.0g混合加入上述水相溶液中，用超声波将上述混合溶液振荡分散，得到稳定的细乳液；在氮气氛围下，将上述乳液加入聚合釜中，温度调至70℃，加入过硫酸钾0.1g引发，进行细乳液聚合引发聚合1小时后，滴加补加N-异丙基丙烯酰胺0.5g、水溶性交联单体双丙烯酰胺0.05g、过硫酸钾0.02g和30g水配成的水溶液，30分钟内滴完，继续反应5小时后，缓慢冷却至室温后出料。
用动态光散射粒径仪测定聚合物粒子粒径：25℃下其流体力学直径为151.9nm，50℃下其流体力学直径为139.9nm，粒子表现出明显的温敏性。用透射电镜观察其形态为核壳结构。
实施例4
称取乳化剂十二烷基硫酸钠0.12g、N-异丙基丙烯酰胺0.8g，加入150g水中，得到乳化剂的水相溶液。将苯乙烯8.35g，丙烯酸叔丁酯0.5g，二乙烯基苯0.2g，正十六烷10.3g混合加入上述水相溶液中，用超声波将上述混合溶液振荡分散，得到稳定的细乳液；在氮气氛围下，将上述乳液加入聚合釜中，温度调至70℃，加入过硫酸钾0.1g引发，进行细乳液聚合引发聚合30分钟后，滴加补加N-异丙基丙烯酰胺0.5g、过硫酸钾0.02g和20g水配成的水溶液，30分钟内滴完，继续反应5小时后，缓慢冷却至室温后出料。
用动态光散射粒径仪测定聚合物粒子粒径：25℃下其流体力学直径为125.3nm，50℃下其流体力学直径为113.0nm，粒子表现出明显的温敏性，用透射电镜观察其形态为核壳结构。
应用例
将20mg布洛芬与15ml实施例1制备得到的温敏性两亲嵌段聚合物乳液溶解于15mL乙醇中，并于室温下超声10分钟，使药物和聚合物充分溶解，形成均一、透明的溶液；将制得的乙醇溶液置于透析袋中，然后在1L水中透析24小时，每2小时换水一次；透析结束后，收集透析袋中形成的载药纳米粒子水溶液，即得到的负载有布洛芬的聚合物纳米粒子。DLS测得其粒径大小为154.4nm，用透射电镜观察其形态为核壳结构。取5mL载药聚合物乳液于透析袋中，外部加入200mL水溶液，在不同温度下恒温搅拌，每隔一段时间取5mL透析袋外部溶液，同时补充5mL相同溶液。用紫外分光光度计检测释放的布洛芬的含量。
包载有布洛芬的聚合物乳液在不同温度下的释放曲线如图5所示，图中，IBU-R代表仅为布洛芬，没有与聚合物乳液结合；IBU-NP代表包载有布洛芬的聚合物乳液。由图3可知，在30℃(曲线IBU-NP30℃)时药物释放速率明显慢于40℃(曲线IBU-NP40℃)中释放速率，而两个温度下的释放速率都远小于同浓度不含乳液的布洛芬乳液的释放速度，说明温敏性两亲嵌段共聚物可以达到可控释放药物的目的，并且具有温度响应性。
上述实例为说明本发明的技术构思及特点，并不能以此限制本发明的保护范围。本领域技术人员理解，在不背离本发明范围的情况下，可以作出其他更改和变形。本发明的范围由所附权利要求限定。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将乳化剂、温敏性亲水单体与水混合，得到乳化剂的水相溶液，将乙烯基疏水共聚单体、助溶剂和油溶性交联单体混合，加入到所述的水相溶液中，超声分散均匀得到细乳液；
(2)惰性气氛下，向步骤(1)得到的细乳液中加入水溶性引发剂，40℃～70℃下引发细乳液聚合，反应1～3h后升温至70℃～100℃，继续反应3～8h，冷却后得到所述的温敏性两亲嵌段共聚物；
所述的温敏性亲水单体与单体总量的质量比为10～60:100；
所述的乙烯基疏水共聚单体与单体总量的质量比为30～80:100；
所述的交联单体与单体总量的质量比为1～20:100；
所述的乳化剂与单体总量的质量比为1～20:100；
所述的助溶剂与单体总量的质量比为10～200:100；
所述的单体总量与水的质量比为0.5～40:100；
所述的温敏性亲水单体具有如式1或式2所示的结构式：
式1中R1、R2独立地选自H或C2～C5的脂肪链，且R1、R2不能同时为H，R3为H或CH3；
式2中R4为C1～C5的脂肪链，R5、R6独立地选自H或CH3；
所述乙烯基疏水共聚单体具有如式3或式4所示的结构式：
式3中R7为H、CH3或C2H5，R8为苯基、取代苯基、CN或烷基醚；
式4中R9为H、CH3或C2H5，X为C4～C18的脂肪链或含羟基的C4～C18的脂肪链；
所述油溶性交联单体具有如式5所示的结构式：
式5中R为苯环或CnH2n，其中，n＝0～8；
所述水溶性交联单体具有如式6、式7或式8所示的结构式：
所述助溶剂为C5～C8的脂肪烃、C12～C18的脂肪醇中至少一种；
所述乳化剂为有机硫酸盐、有机磺酸盐、有机季铵盐中的至少一种；
所述水溶性引发剂为过硫酸盐、阳离子型偶氮盐中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在引发细乳液聚合反应20～60min后，补加引发剂和温敏性亲水单体的混合水溶液；
所述补加的温敏性亲水单体与步骤(1)中温敏性亲水单体的质量比为0.1～5；
所述补加的引发剂与补加的温敏性亲水单体的质量比为0.5～10:100。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，补加引发剂、温敏性亲水单体和水溶性交联单体的混合水溶液；
所述补加的水溶性交联单体与反应体系中累积加入的温敏性亲水单体总和的质量比为2～20:100；
所述补加的温敏性亲水单体和水溶性交联单体的总量与水的质量比为0.01～0.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的温敏性亲水单体与单体总量的质量比为20～40:100；
所述的乙烯基疏水共聚单体与单体总量的质量比为50～80:100；
所述的交联单体与单体总量的质量比为2～10:100。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的温敏性亲水单体为N-异丙基丙烯酰胺，所述的乙烯基疏水共聚单体为甲基丙烯酸十八酯、苯乙烯、丙烯酸叔丁酯中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的温敏性亲水单体为N-异丙基丙烯酰胺，所述的乙烯基疏水共聚单体为甲基丙烯酸十八酯，所述的油溶性交联单体为二乙烯基苯，所述的水溶性交联单体为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸十八酯的质量比为25～45:100。
8.一种根据权利要求1～7任一权利要求所述的制备方法得到的具有核壳结构的温敏性两亲嵌段共聚物。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| CN1858074A (zh) * | 2006-04-17 | 2006-11-08 | 江南大学 | 一种表面功能化交联聚苯乙烯微球的制备方法 |
| CN101085422A (zh) * | 2007-06-15 | 2007-12-12 | 浙江大学 | 以小分子烃为模板制备温敏性纳米微胶囊的方法 |
| CN102757571A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-10-31 | 陕西师范大学 | 核-壳型温敏性无机有机杂化网络结构复合微凝胶的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
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| "Effect of molecular architecture of hydrophobically modified poly(N-isopropylacrylamide) on the formation of thermoresponsive core-shell micellar drug carriers";J.E Chung et al;《Journal of Controlled Release》;19981231;第53卷;119-130 * |
| "Highly temperature responsive core-shell magnetic particles:Synthesis,Characterization and colloidal properties";Md Mahbubor Rahman et al;《Journal of Colloid and Interface Science》;20110427;第360卷;556-564 * |
| "Self-assembled thermorespinsive micelles of poly(N-isopropylacrylamide-b-methyl methacrylate)";Hua Wei et al;《Biomaterials》;20051011;第27卷;2028-2034 * |
| "基于温敏性双亲嵌段共聚物的纳米胶束作为药物载体的研究";向苗 等;《高分子通报》;20080531(第5期);20-27 * |
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