CN103957911A - 用于治疗病毒性疾病的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了取代的全氢吡咯并吡啶及其用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病以及治疗BVDV感染的方法。此外，包含该取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物可用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病。所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合。

Description

用于治疗病毒性疾病的组合物及方法
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求于2011年8月24日提交的第61/526,908号美国临时申请的优先权。所提及的申请所述的公开内容以其整体援引加入本文，包括向美国专利商标局原始提交的所有信息。
序列表
本申请包含序列表，其已通过EFS-Web以ASCII格式提交并且以其整体援引加入本文。于2012年8月23日创建的所述ASCII副本名为119221_SEQ_ST25.txt且大小为2,953字节。
技术领域
本文所述的发明涉及取代的全氢吡咯并吡啶以及其用于治疗病毒感染的方法。特别地，本文所述的发明涉及取代的全氢吡咯并吡啶以及其用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病以及BVDV感染的方法。
发明背景及概述
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)(1)是至少部分由逆转录病毒人免疫缺陷病毒(HIV)(2)引起的疾病。AIDS和AIDS相关疾病导致免疫系统的逐渐衰退并且使受HIV感染的个体易受机会性感染以及最终导致死亡的肿瘤形成的影响。目前用于这些疾病的疗法包括抗逆转录病毒疗法，其通常涉及HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂药物的混合剂。已经报道了该疗法在许多受HIV感染的个体的一般健康和生活质量方面提供了显著的改善。该发现还与HIV相关性发病率和死亡率的显著降低有关(3)。即使如此，HIV蛋白酶和逆转录酶抑制剂药物混合剂仍未治愈HIV感染的患者，并且一旦治疗停止，也未能预防AIDS的复发。已报道取消该疗法的患者未从该挽救生命的治疗中受益。此外，对于相当一部分AIDS患者而言，该治疗所实现的结果远远低于最佳结果，这归因于多种因素，包括治疗不耐受、不期望的副作用、其他感染，并且最显著的是耐药性HIV毒株的出现(4)。对用于AIDS、AIDS相关疾病和HIV感染的其他治疗存在持续的需求。
正义单链RNA病毒的黄病毒科(Flaviviridae)的一员是牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。该病毒的感染在牛和其他反刍动物以及猪中产生严重的粘膜疾病。BVDV牛感染的标志为鼻、口和胃肠道的粘膜溃疡，其导致持续的分泌唾液、流涕、咳嗽和/或腹泻。因此，在动物之间存在迅速的病毒传播。病毒还使小牛死产、持续性感染或遭受生长迟缓和/或呈现严重的神经性畸形。BVDV的经济影响是显著的，然而难以精确估量其的水平，因为某些感染仍是未确诊的，或者某些损失未被认为归因于该病毒。(参见，例如，Buckwold等人,Antivirus Research2003,60,1；Finkielsztein等人,2010,Current Medicinal Chemistry17,2933；前述出版物以及本文引用的每篇其他出版物均援引加入本文)。因此，有效的疗法可用于降低BVDV的经济影响。此类黄病毒科的其他疾病成员包括西尼罗病毒和革登热。
本文已经发现全氢吡咯并吡啶是活性抗HIV药剂。本文还已经发现全氢吡咯并吡啶对黄病毒科病毒和相关疾病是有活性的。本文还已经发现全氢吡咯并吡啶是活性抗BVDV药剂。本文还已经发现全氢吡咯并吡啶是活性抗BVDV药剂。本文还已经发现全氢吡咯并吡啶是活性抗BVDV药剂。
在一示例性实施方案中，本文描述了用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的取代的全氢吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。例示地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或者它们的组合。
在另一实施方案中，本文描述了用于治疗HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的方法，其中所述方法包括给药取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物在制备用于治疗患有HIV感染、AIDS和AIDS相关疾病的患者或宿主动物的药物中的用途。
在另一示例性实施方案中，本文描述了用于治疗BVDV感染的取代的全氢吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗BVDV感染的包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。例示地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或者它们的组合。
在另一实施方案中，本文描述了用于治疗BVDV感染的方法，其中所述方法包括给药取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物在制备用于治疗患有BVDV感染的患者或宿主动物的药物中的用途。
在另一示例性实施方案中，本文描述了用于治疗西尼罗病毒感染的取代的全氢吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗西尼罗病毒感染的包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。例示地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或者它们的组合。
在另一实施方案中，本文描述了用于治疗西尼罗病毒感染的方法，其中所述方法包括给药取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物在制备用于治疗患有西尼罗病毒感染的患者或宿主动物的药物中的用途。
在另一示例性实施方案中，本文描述了用于治疗登革热的取代的全氢吡咯并吡啶。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗登革热的包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。例示地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或者它们的组合。
在另一实施方案中，本文描述了用于治疗登革热的方法，其中所述方法包括给药取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物在制备用于治疗患有登革热的患者或宿主动物的药物中的用途。
附图简述
图1示出实施例1对感染有HIV的IL-2和植物血细胞凝集素(PHA)刺激的培养的人外周血单核细胞(PBMC)中的HIV复制的影响。
图2示出五种受试的取代的全氢吡咯并吡啶对IL-2刺激的PBMC和PHA刺激的PBMC的活力的表观效应(apparent effect)的缺乏。用取代的全氢吡咯并吡啶孵育PBMC6天。
图3示出取代的全氢吡咯并吡啶诱导的来自三个不同知情捐赠者的HIV-感染的IL-2刺激的PBMC和PHA刺激的PBMC中的p24抗原水平的降低。
图4表明实施例1在每一浓度下显著抑制逆转录。
图5表明实施例1在每一浓度下显著抑制病毒整合。
图6A-C表明实施例1在每一浓度下显著抑制病毒转录。
图7示出实施例1对BVDV的效力和BT细胞中的表观细胞毒性(apparent cytotoxicity)的缺乏。
图8示出实施例4对BVDV的效力和BT细胞中的表观细胞毒性的缺乏。
图9示出实施例10对BVDV的效力和BT细胞中的表观细胞毒性的缺乏。
图10示出实施例101对BVDV的效力和BT细胞中的表观细胞毒性的缺乏。
发明详述
本文发现取代的全氢吡咯并吡啶(包括八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶在内)用于治疗病毒性疾病，例如HIV感染和/或BVDV感染。不受理论的限制，本文确信取代的全氢吡咯并吡啶降低了受感染细胞的病毒载量。
应理解，本文所用的术语“全氢吡咯并吡啶”以及由本文所述通式表示的各种实施方案通常是指母体化合物及其药学可接受的盐，包括酸和/或碱加成盐。此外，应理解术语全氢吡咯并吡啶包括化合物的各种前药，如本文所述。
在一实施方案中，本文描述了用于治疗患有HIV的患者或宿主动物的化合物，即，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是芳基烷基或芳基酰基，其各自是任选被取代的；
R2是氢、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、芳基或芳基烷基，其各自是任选被取代的；
R3是芳基烷基或芳基酰基，其各自是任选被取代的；以及
R4是氢、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自是任选被取代的。
在另一实施方案中，本文描述了包含上述式I的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。
在另一实施方案中，所述式I的化合物的环稠合的立体化学是顺式的。在另一实施方案中，包括其药学上可接受的盐在内的式I的化合物的环稠合的立体化学如下：
在另一实施方案中，包括其药学上可接受的盐在内的I的化合物的环稠合和C-3的立体化学如下：
在另一实施方案中，包括其药学上可接受的盐在内的式I的化合物的环稠合的立体化学如下：
在另一实施方案中，包括其药学上可接受的盐在内的式I的化合物的环稠合和C-3的立体化学如下：
在另一实施方案中，包括本文所述的化合物的所有立体化学变型在内的本文所述的式I的化合物的取代基R1、R2、R3和R4各自独立地选自下文的那些。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R1是任选被取代的芳基酰基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R1是任选被取代的芳基羰基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R1是任选被取代的苯甲酰基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R1是苯甲酰基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R1是任选被取代的吡啶甲酰基(picolinoyl)。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R1是吡啶甲酰基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R2是任选被取代的芳基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R2是任选被取代的苯基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R2是被卤素、烷氧基或其组合取代的苯基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R3是任选被取代的芳基烷基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R3是任选被取代的芳基亚甲基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R3是任选被取代的苄基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R3是被吸电子基团取代的苄基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R3是卤素取代的苄基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R4是氢或烷基。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R4是氢。在另一实施方案中，本文所述的式I的化合物的取代基R2位于C-3处。
在一实施方案中，本文描述了包含一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶的药物组合物。所述取代的全氢吡咯并吡啶及包含其的药物组合物用于治疗HIV疾病。在另一实施方案中，所述取代的全氢吡咯并吡啶及包含其的药物组合物用于治疗BVDV疾病。
在另一实施方案中，本文描述了使用取代的全氢吡咯并吡啶及包含其的药物组合物来治疗病毒感染的方法。例示地，这些方法包括向需要缓解病毒感染的患者或宿主动物给药治疗有效量的一种或多种取代的全氢吡咯并吡啶和/或包含其的药物组合物。在一种变体中，本文描述的方法还包括与已知用于治疗HIV的其他治疗剂的联合治疗(co-therapies)。因此，本文所述的化合物、组合物、制剂、用途和方法可以与任意一种或多种已知用于治疗HIV感染的此类化合物或药剂组合。因此，在另一实施方案中，所述联合治疗包括共同给药一种或多种本文所述的化合物和一种或多种已知用于治疗包括HIV在内的病毒感染的已知化合物或药剂。
在另一种变体中，本文描述的方法还包括与已知用于治疗BVDV、西尼罗病毒和登革热的其他治疗剂的联合治疗。因此，本文所述的化合物、组合物、制剂、用途和方法可以与任意一种或多种已知用于治疗BVDV、西尼罗病毒和登革热感染的此类化合物或药剂组合。因此，在另一实施方案中，所述联合治疗包括共同给药一种或多种本文所述的化合物和一种或多种已知用于治疗包括BVDV、西尼罗病毒和登革热在内的病毒感染的已知化合物或药剂。
本文所用的术语“烷基”包括碳原子链，其任选为支链的。本文所用的术语“烯基”和“炔基”包括碳原子链，其任选为支链的且分别包含至少一个双键或叁键。应理解炔基还可以包含一个或多个双键。还应理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的链长，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。例示地，包括C1-C8、C1-C6和C1-C4在内的此类特定有限链长的烷基可以被称为低级烷基。还应理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可以各自有利地具有有限的链长，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。例示地，包括C2-C8、C2-C6和C2-C4在内的此类特定有限链长的烯基和/或炔基可以被称为低级烯基和/或炔基。本文认识到，更短的烷基、烯基和/或炔基可以向化合物添加更低的亲脂性，因此会具有不同的药代动力学行为。示例性的烷基是(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
本文所用的术语“亚烷基”包括二价碳原子链，其任选为支链的。本文所用的术语“亚烯基”和“亚炔基”包括二价碳原子链，其任选为支链的且分别包含至少一个双键或叁键。应理解亚炔基还可以包含一个或多个双键。还应理解，在某些实施方案中，亚烷基有利地具有有限的链长，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。例示地，包括C1-C8、C1-C6和C1-C4在内的此类特定有限链长的亚烷基可以被称为低级亚烷基。还应理解，在某些实施方案中，亚烯基和/或亚炔基可以各自有利地具有有限的链长，包括C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6和C2-C4。例示地，包括C2-C8、C2-C6和C2-C4在内的此类特定有限链长的亚烯基和/或亚炔基可以被称为低级亚烯基和/或亚炔基。本文认识到，更短的亚烷基、亚烯基和/或亚炔基可以向化合物添加更低的亲脂性，因此会具有不同的药代动力学行为。示例性的亚烷基为(但不限于)亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基、1,2-亚戊基、1,3-亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等。
本文所用的术语“环烷基”包括至少一部分链为环状的碳原子链，其任选为支链的。应理解环烷基烷基是环烷基的子集。应理解，环烷基可以是多环的。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等。本文所用的术语“环烯基”包括至少一部分链为环状的碳原子链，其任选地为支链的且包含至少一个双键。应理解，一个或多个双键可以位于环烯基的环部分和/或环烯基的非环部分中。应理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自是环烯基的子集。应理解，环烯基可以是多环的。示例性的环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基等。应进一步理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的链长，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C5-C6。本文认识到，分别形成环烷基和/或环烯基的更短的烷基和/或烯基链可以向化合物添加更低的亲脂性，因此会具有不同的药代动力学行为。
本文所用的术语“杂烷基”包括含有碳和至少一个杂原子且任选为支链的原子链。示例性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变体中，示例性的杂原子还包括磷和硒。本文所用的包括杂环基和杂环在内的术语“环杂烷基”包括至少一部分的链为环状的含有碳和至少一个杂原子(诸如杂烷基)且任选为支链的原子链。示例性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变体中，示例性的杂原子还包括磷和硒。示例性的环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、奎宁环基等。
本文所用的术语“芳基”包括单环和多环的芳族碳环基团，其各自可以为任选被取代的。本文所述的示例性的芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等。本文所用的术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其各自可以为任选被取代的。示例性的芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、塞二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等。
本文所用的术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可以相同或不同，即，烷基烷基氨基。例示地，氨基包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等。此外，应理解当氨基修饰另一术语或被另一术语修饰(例如氨基烷基或酰基氨基)时，术语氨基的上述变体包括在本文中。例示地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲基氨基烷基、乙基氨基烷基、二甲基氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。例示地，酰基氨基包括酰基甲基氨基、酰基乙基氨基等。
本文所用的术语“氨基及其衍生物”包括如本文所述的氨基，以及烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、杂烷基氨基、杂烯基氨基、杂炔基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、环杂烷基氨基、环杂烯基(cycloheteroalkenyl)氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基氨基、芳基炔基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烯基氨基、杂芳基炔基氨基、酰基氨基等，其各自是任选被取代的。术语“氨基衍生物”还包括脲、氨基甲酸酯等。
本文所用的术语“羟基及其衍生物”包括OH，以及烷氧基、烯氧基、炔氧基、杂烷氧基、杂烯氧基、杂炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、环杂烷氧基、环杂烯氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烯氧基、芳基炔氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烯氧基、杂芳基炔氧基、酰氧基等，其各自是任选被取代的。术语“羟基衍生物”还包括氨基甲酸酯等。
本文所述的术语“硫基(thio)及其衍生物”包括SH，以及烷硫基、烯硫基、炔硫基、杂烷硫基、杂烯硫基、杂炔硫基、环烷硫基、环烯硫基、环杂烷硫基、环杂烯硫基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基烯硫基、芳基炔硫基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂芳基烯硫基、杂芳基炔硫基、酰硫基等，其各自是任选被取代的。术语“硫基衍生物”还包括硫代氨基甲酸酯等。
本文所用的术语“酰基”包括甲酰基，以及烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂烯基羰基、杂炔基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、环杂烷基羰基、环杂烯基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，其各自是任选被取代的。
本文所用的术语“羰基及其衍生物”包括基团C(O)、C(S)、C(NH)及其取代的氨基衍生物。
本文所用的术语“羧酸及其衍生物”包括基团CO2H及其盐以及其酯和酰胺，以及CN。
本文所用的术语“磺酰基”包括烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、杂烷基磺酰基、杂烯基磺酰基、杂炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环杂烷基磺酰基、环杂烯基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、芳基炔基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、杂芳基炔基磺酰基、酰基磺酰基等，其各自是任选被取代的。
本文所用的术语“任选被取代的”包括在任选被取代的基团上用其他官能团替代氢原子。此类其他官能团例示地包括但不限于氨基、羟基、卤素、巯基(thiol)、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。例示地，氨基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中任一者是任选被取代的。
本文所用的术语“任选被取代的芳基”和“任选被取代的杂芳基”包括在任选被取代的芳基或杂芳基上用其他官能团替代氢原子。此类其他官能团例示地包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。例示地，氨基、羟基、硫基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中任一者是任选被取代的。
示例性的取代基包括但不限于基团-(CH2)xZX，其中x是0-6的整数且ZX选自卤素、羟基、包括C1-C6烷酰氧基在内的烷酰氧基、任选被取代的芳酰氧基(aroyloxy)、包括C1-C6烷基在内的烷基、包括C1-C6烷氧基在内的烷氧基、包括C3-C8环烷基在内的环烷基、包括C3-C8环烷氧基在内的环烷氧基、包括C2-C6烯基在内的烯基、包括C2-C6炔基在内的炔基、包括C1-C6卤代烷基在内的卤代烷基、包括C1-C6卤代烷氧基在内的卤代烷氧基、包括C3-C8卤代环烷基在内的卤代环烷基、包括C3-C8卤代环烷氧基在内的卤代环烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷基氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或者ZX选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5和R6在每次出现时各自独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基和杂芳基-C1-C6烷基。
本文所用的术语“前药”通常是指当向生物系统给药时由于一种或多种自发化学反应、一种或多种酶催化化学反应和/或一种或多种代谢化学反应或其组合而产生生物活性化合物的任意化合物。在体内，前药通常通过酶(例如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、简单的生物化学或其他体内过程而发挥作用以释放或再产生更有药理学活性的药物。该活化可以通过内源宿主酶或非内源酶的作用而发生，所述非内源酶在将前药给药之前、之后或期间向所述宿主给药。前药用途的其他详情描述于第5,627,165号美国专利；以及Pathalk等人,Enzymic protecting grouptechniques in organic synthesis,Stereosel.Biocatal.775-797(2000)。应理解前药在实现目标如靶向递送、安全性、稳定性等时立即有利地转化成原始药物，然后迅速消除形成前药的基团的经释放的残余物。
可以由本文所述的化合物通过连接基团而制备前药，所述基团最终在体内分裂成一个或多个存在于所述化合物上的官能团，例如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2。示例性的前药包括但不限于：羧酸酯，其中所述基团为烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基；以及羟基、巯基和胺的酯，其中所连接的基团是酰基、烷氧羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。示例性的酯还被称为活性酯，包括但不限于1-茚满基；N-氧基琥珀酰亚胺；酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、β-新戊酰氧基乙基、1-(环己基羰氧基)丙-1-基、(1-氨基乙基)羰氧基甲基等；烷氧基羰氧基烷基，例如乙氧基羰氧基甲基、α-乙氧基羰氧基乙基、β-乙氧基羰氧基乙基等；二烷基氨基烷基，包括二-低级烷基氨基烷基，例如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基等；2-(烷氧羰基)-2-烯基，例如2-(异丁氧羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧羰基)丁-2-烯基等；以及内酯基团，例如酞基、二甲氧基酞基等。
其他示例性的前药包含化学基团，例如用于增加本文所述的化合物的溶解度和/或稳定性的酰胺或磷基团。氨基的其他示例性的前药包括但不限于(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选被取代的芳酰基，例如未取代的芳酰基或被1至3个取代基取代的芳酰基，所述取代基选自卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其各自任选地进一步被1至3个卤原子中的一个或多个取代；任选被取代的芳基(C2-C16)烷酰基和任选被取代的杂芳基(C2-C16)烷酰基，例如未取代的或被1至3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其各自任选地进一步被1至3个卤原子取代；以及在杂芳基部分中具有1至3个选自O、S和N的杂原子且在烷酰基部分具有2至10个碳原子的任选被取代的杂芳基烷酰基，例如未取代或被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、三氟甲磺酰氧基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其各自任选地进一步被1至3个卤原子取代。所示的基团是示例性、非穷举的，并且可以通过常规方法制备。
应理解前药自身可不具有显著的生物活性，而在体内给药之后经过一个或多个自发化学反应、一个或多个酶催化化学反应和/或一个或多个代谢化学反应或其组合来产生具有生物活性的或为生物活性化合物前体的本文所述的化合物。然而，应理解在某些情况中，前药是具有生物活性的。还应理解，前药通常可以经由改善的口服生物利用度、药效半衰期等来用于改善药物效力或安全性。前药还指包含简单掩蔽不期望的药物性质或改善药物递送的基团的本文所述化合物的衍生物。例如，一种或多种本文所述的化合物可能表现出不期望的性质(其被有利地阻断或最小化)，所述不期望的性质在临床药物应用中可能成为药理学、药学或药代动力学障碍，例如低口服药物吸收、缺少位点特异性、化学不稳定性、毒性和不良患者接受性(差的味道、气味、注射部位疼痛等)等。本文认识到前药或使用可逆衍生物的其他策略可用于优化药物的临床应用。
本文所用的术语“组合物”通常是指包含指定量的指定成分的任意产物，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任意产物。应理解，本文所述的组合物可以由本文所述的单独的化合物或由本文所述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂合物及其他形式制备。还应理解，所述组合物可以由本文所述的化合物的各种无定形、非无定形、部分结晶、结晶和/或其他形态学形式制备。还应理解，所述组合物可以由本文所述的化合物的各种水合物和/或溶剂合物制备。因此，提及本文所述化合物的此类药物组合物应理解为包含本文所述的化合物的各种形态学形式和/或溶剂合物或水合物形式中的每一种或任意组合。例示地，组合物可以包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文所述的化合物或包含其的组合物可以治疗有效量配制成任意适于本文所述方法的常规剂型。可以利用已知的操作，通过多种用于本文所述方法的常规途径，以多种剂型(dosage format)来给药本文所述的化合物或包含其的组合物(包括此类制剂)(通常参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第21版,2005))。
本文所述的术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医师或其他临床医生所寻求的活性化合物或药剂在组织系统、动物或人中引发生物或药物反应的量，所述生物或药物反应包括减轻正在治疗的疾病或病症的症状。一方面，治疗有效量是可以适用于任何医学治疗的合理的受益/风险比来治疗或减轻疾病或疾病症状的量。然而，应理解主治医生可以在合理的医学判断范围内决定本文所述的化合物和组合物的每日总用量(total daily usage)。对于任何特定患者的特定治疗有效剂量水平会取决于多种因素，包括正在治疗的病症及所述病症的严重性；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用的具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用的具体化合物组合使用或同时(coincidentally)使用的药物；以及研究者、兽医、医师或其他普通技术临床医生公知的类似因素。
还应理解无论涉及单一疗法或组合疗法，均参考在给药一种或多种本文所述的化合物期间可能发生的任何毒性或其他不期望的副作用来有利地选择所述治疗有效量。此外，应理解本文所述的联合治疗可以使得能够给药较低剂量的表现出此类毒性或其他不期望的副作用的化合物，其中那些较低剂量低于毒性的阀值，或与在不存在联合治疗时以其他方式给药的情况相比在治疗窗方面更低。
除了本文所述的示例性剂量和给药方案之外，应理解主治诊断医生或医师通过使用已知的技术和/或通过在类似情形下获得的观察结果可以容易地确定任一种本文所述的化合物或本文所述的化合物的混合物的有效量。在确定有效量或剂量时，主治诊断医生或医师考虑多种因素，包括但不限于包括人类在内的哺乳动物的物种，其尺寸、年龄和一般健康，所涉及的具体疾病或病症，所述疾病或病症的程度或参与或严重性，个别患者的反应，所给药的具体化合物，给药方式，所给药制剂的生物利用度特性，所选择的给药方案，伴随药物的使用，以及其他相关情形。
要求保护的组合的每一化合物的剂量取决于多个因素，包括：给药方法，待治疗的病况，所述病况的严重性，所述病况是否要被治疗或预防，以及待治疗人员的年龄、体重和健康。另外，与具体患者相关的药物基因组(基因型对治疗剂的药代动力学、药效学或效力谱(efficacyprofile)的影响)信息可能影响所用的剂量。
应理解，在本文所述的方法中，可以通过任意合适的手段同步地(contemporaneously)、同时地(simultaneously)、依次地、分开地给药共同给药或组合的单个组分，或者以单一药物制剂形式给药共同给药或组合的单个组分。当以分开的剂型给药共同给药的化合物或组合物时，每一化合物的每天给药的剂量数可以相同或不同。可以通过相同或不同给药途径来给药化合物或组合物。可以在治疗过程中，以分开或单一形式共同在相同或不同时间根据同时或交替方案来给药所述化合物或组合物。
本文所用的术语“给药”包括将本文所述的化合物和组合物引入患者中的所有手段，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、含服、经眼、舌下、经阴道、经直肠等。本文所述的化合物和组合物可以单位剂型和/或包含常用无毒药学可接受的载体、辅剂和媒介物的制剂形式来给药。
口服给药的示例性形式包括片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等。
肠胃外给药的示例性途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外(epidurial)、尿道内、胸骨内、肌内和皮下，以及肠胃外给药的任意其他本领域公认的途径。
由以下所列条款来描述本发明的一些示例性实施方案：
1.用于治疗患有HIV或相关疾病、BVDV、西尼罗病毒、或登革热、或其他黄病毒科病毒感染或相关疾病以及前述的组合的宿主动物的组合物，所述组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是芳基烷基或芳基酰基，其各自是任选被取代的；
R2是氢、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自是任选被取代的；
R3是芳基烷基或芳基酰基，其各自是任选被取代的；并且
R4是氢、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自是任选被取代的。
2.如条款1所述的组合物，其中所述组合物中的环稠合的立体化学是顺式的。
3.如条款1所述的组合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
3A.如条款1所述的组合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
4.如条款1所述的组合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
4A.如条款1所述的组合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
5.如条款1至5中任一项所述的组合物，其中R1是任选被取代的芳基酰基。
6.如条款1至5中任一项所述的组合物，其中R1是任选被取代的芳基羰基。
7.如条款1至5中任一项所述的组合物，其中R1是任选被取代的苯甲酰基。
8.如条款1至5中任一项所述的组合物，其中R1是苯甲酰基。
9.如条款1至5中任一项所述的组合物，其中R1是任选被取代的吡啶甲酰基。
10.如条款1至5中任一项所述的组合物，其中R1是吡啶甲酰基。
11.如条款1至5中任一项所述的组合物，其中R1是吡啶-3-甲酰基(3-picolinoyl)。
12.如条款1至11中任一项所述的组合物，其中R2是任选被取代的芳基。
13.如条款1至11中任一项所述的组合物，其中R2是任选被取代的苯基。
14.如条款1至11中任一项所述的组合物，其中R2是被卤素、烷氧基或其组合取代的苯基。
15.如条款1至11中任一项所述的组合物，其中R2是卤代苯基。
16.如条款1至11中任一项所述的组合物，其中R2是烷氧基苯基。
17.如条款1至11中任一项所述的组合物，其中R2是被供电子基团取代的苯基。
18.如条款1至11中任一项所述的组合物，其中R2是甲氧基苯基。
19.如条款1至18中任一项所述的组合物，其中R3是任选被取代的芳基烷基。
20.如条款1至18中任一项所述的组合物，其中R3是任选被取代的芳基亚甲基。
21.如条款1至18中任一项所述的组合物，其中R3是任选被取代的苄基。
22.如条款1至18中任一项所述的组合物，其中R3是被吸电子基团取代的苄基。
23.如条款1至18中任一项所述的组合物，其中R3是卤素取代的苄基。
24.如条款1至18中任一项所述的组合物，其中R3是被氟、氯或其组合取代的苄基。
25.如条款1至18中任一项所述的组合物，其中R3是氟苄基。
26.如条款1至18中任一项所述的组合物，其中R3是氯苄基。
27.如条款1至26中任一项所述的组合物，其中R4是氢或烷基。
28.如条款1至26中任一项所述的组合物，其中R4是氢。
29.如条款1至28中任一项所述的组合物，其中R2位于C-3处。
30.如条款1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗HIV。
31.如条款1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗西尼罗病毒。
32.如条款1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗登革热。
33.如条款30至32中任一项所述的组合物，其中所述宿主动物是人类。
34.如条款1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗BVDV。
35.如条款34所述的组合物，其中所述宿主动物是牛科动物(bovine)。
36.如条款1至29中任一项所述的化合物在制备用于治疗患有HIV的宿主动物的药物中的用途。
37.用于治疗患有HIV的宿主动物的方法，所述方法包括以下步骤：向所述宿主动物给药治疗有效量的一种或多种如条款1至29中任一项所述的化合物，所述化合物是单独的或者是其与一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的组合物的形式。
38.如条款37所述的方法，其中所述宿主动物是人类。
39.如条款1至29中任一项所述的化合物在制备用于治疗患有BVDV的宿主动物的药物中的用途。
40.用于治疗患有BVDV的宿主动物的方法，所述方法包括以下步骤：向所述宿主动物给药治疗有效量的一种或多种如条款1至29中任一项所述的化合物，所述化合物是单独的或者是其与一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的组合物的形式。
41.如条款40所述的方法，其中所述宿主动物是牛科动物。
在另一实施方案中，本文描述了本文所述的一种或多种化合物在制备用于治疗患有HIV、AIDS或AIDS相关疾病或其组合的患者或宿主动物的药物中的用途。
在另一实施方案中，本文描述了用于治疗患有HIV、AIDS或AIDS相关疾病或其组合的患者或宿主动物的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者或宿主动物给药治疗有效量的一种或多种本文所述的的化合物，所述化合物是单独的或者是其与一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的组合物的形式。
在另一实施方案中，本文描述了本文所述的一种或多种化合物在制备用于治疗患有黄病毒科感染或相关疾病的患者或宿主动物的药物中的用途。
在另一实施方案中，本文描述了本文所述的一种或多种化合物在制备用于治疗患有西尼罗病毒的患者或宿主动物的药物中的用途。
在另一实施方案中，本文描述了本文所述的一种或多种化合物在制备用于治疗患有登革热的患者或宿主动物的药物中的用途。
在另一实施方案中，本文描述了本文所述的一种或多种化合物在制备用于治疗患有BVDV的患者或宿主动物的药物中的用途。
在另一实施方案中，本文描述了用于治疗患有BVDV的患者或宿主动物的方法，所述方法包括以下步骤：向所述患者或宿主动物给药治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物，所述化合物是单独的或者是其与一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或它们的组合的组合物的形式。
应理解，对于式I的每一立体化学实施方案，本文描述了对R1、R2、R3和R4的每一前述选择。还应理解，R1、R2、R3和R4的每一前述选择可以彼此以每一可能组合来结合，每一组合形成本发明其他示例性实施方案的描述。例如，在一此类组合中，本文描述了式1的化合物，包括任一式I的立体化学实施方案，其中R1是任选被取代的芳基酰基且R2是任选被取代的芳基。在另一此类组合中，本文描述了式1的化合物，包括任一式I的立体化学实施方案，其中R1是任选被取代的苯甲酰基；R2是任选被取代的芳基；且R3是任选被取代的芳基烷基。在另一此类组合中，本文描述了式1的化合物，包括任一式I的立体化学实施方案，其中R1是苯甲酰基；R2是任选被取代的芳基；R3是被吸电子基团取代的苄基；且R4是氢。
使用一种或多种本文所述的化合物，本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗或减轻HIV和/或BVDV的一种或多种作用的有效用途可以基于动物模型，例如疾病的鼠科动物、犬科动物、猪科动物和非人灵长类动物模型。例如，应理解人类中的HIV的特征可能在于功能丧失和/或症状产生，其各自可以在动物例如小鼠和其他替代受试动物中被引发。此外，应理解牛科动物中的BVDV的特征可能在于功能丧失和/或症状产生，其各自可以在动物例如小鼠和其他替代受试动物中被引发。此类动物模型可以用于评价本文所述的治疗方法和药物组合物以测定本文所述的治疗有效量。
实施例
以下实施例进一步示出本发明的具体实施方案；然而，以下实施例不应以任何方式解释为限制本发明。
实施例.受试化合物。本文所述的取代的全氢吡咯并吡啶是使用常规方法制备的，或从商业供应商处获得(>90％纯度)并原样使用。
实施例.使用HIV感染常规试验、HIV蛋白酶活性常规试验，并且使用HIV疾病常规动物模型，从而评价受试化合物。
实施例.抽血。在同意之后使用肝素涂覆的10mL BD Vaccutainer(#367874)管从健康捐赠者采集血液。使用平均10×106PBMC/10mL管的血液来测定从每一捐赠者抽取的血液总量。
实施例.对于在受试化合物的存在下的IL-2和植物血细胞凝集素(PHA)-刺激培养的人外周血单核细胞(PBMC)的活性，使用常规试验来评价受试化合物。使用常规试验来评价受试化合物对感染有HIV的此类细胞中的HIV复制的作用。通过比色试验(colormetric assay)，例如MTS(Promega型号G3582)来测定对照细胞活力，并且使用由NIH供应的ELISA试剂盒通过测量HIV衣壳p24抗原(5)的水平来测定HIV复制。将取代的全氢吡咯并吡啶溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并以25μM最终浓度使用。在生长培养基中的最终DMSO浓度为0.5％。1μM最终浓度的叠氮胸苷(AZT)用作正对照，而不存在取代的全氢吡咯并吡啶或AZT的DMSO用作负对照。
实施例.外周血单核细胞(PBMC)的分离和刺激。对于在取代的全氢吡咯并吡啶处理之后的细胞活力试验和P24水平评估，使用10mL肝素涂覆的管(BD Vaccutainer#367874)，从健康的同意捐赠者采集血液。将采集的含约107PBMC的血液与等量的无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)在50mL管中混合。然后，将血液/PBS混合物缓慢覆盖在10mL Ficoll溶液(淋巴细胞分离培养基)上，并以2000rpm离心5分钟，从而将PBMC层与全血分离。为维持分离的层，使离心缓慢停下(未制动)。使用无菌巴斯德移液管通过吸气从50mL离心管中除去PBMC，并置入15mL离心管中，向该离心管添加PBS以填充该管。为除去血小板，将该管以2000rpm离心5min(使用制动)，从而将新鲜分离的PBMC制成小球。倾倒含有血小板的上清液，并向管中添加PBS至15mL体积，并以1400rpm离心5min，此后，倾倒上清液并将小球悬浮在5mL具有20个单位/ml IL-2和4ug/ml PHA的生长培养基(RPMI-1640培养基加10％胎牛血清、1％1-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素)中，并在调湿孵育器中于37℃和5％CO2下在T25培养瓶中孵育一天。
实施例.用HIV-1Bal感染PBMC：以2ng病毒/106个细胞的浓度添加HIV-1Bal(HIN AIDS Research and Reference Reagent Program,Frederick,MD)以刺激PBMC，并在5％CO2调湿孵育器中于37℃孵育5h。然后，用培养基洗涤细胞三次。对于p24分析，将每一条件的106个细胞再悬浮于1mL含有20个单位/mL IL-2的RPMI完全培养基中。使细胞未被处理，或用1.25μM AZT(Sigma,St Louis,MO)和1.25μM媒介物对照(DMSO)处理。对于p24试验，然后以200μL体积媒介物中200,000个细胞，将受感染和经处理的细胞一式四份涂板在96孔U-底板中，在5％CO2调湿孵育器中于37℃下持续6天。对于RNA分离和后续的实时RCP研究，将3×106个受感染且经洗涤的细胞再悬浮于含有20个单位/mL IL2的RPMI完全培养基中，并进行上述的适当处理，并以在12孔培养板中1mL体积于37℃和5％CO2下在调湿孵育器中培养1至3天(取决于HIV复制周期的测试时点)。
实施例.通过测定五种取代的全氢吡咯并吡啶对HIV感染的PBMC中的HIV衣壳蛋白p24(6)水平的影响来测定该五种全氢吡咯并吡啶的HIV复制抑制。通过使用从SAIC-Frederick AIDS(Frederick,MD)试剂计划获得的夹心ELISA分析试剂盒，并根据制造商的方案来实施，从而分析P24的量。该试剂盒包括涂覆的板、标准物、第一和第二抗体。对于该P24测定，在用IL-2和PHA刺激PBMC之后一天，将含有约106个细胞的经刺激的PBMC的样品以2000rpm离心5min。倾倒上清液，并向每一小球添加由NIH AIDS Reagent and Reference Program提供的2ngHIV-Bal病毒原种(virus stock)，并将细胞用生长培养基悬浮至总计1mL，并在调湿孵育器中于37℃和5％CO2下孵育。4h后，用5mL生长培养基以2000rpm洗涤细胞3次，持续5min。将最终的小球再悬浮在新鲜的生长培养基中，向该生长培养基添加20个单位/mL IL-2。将1mL含有约106个细胞/mL的PBMC悬浮液的等分部分放置入1.5mL微型离心管中，并用受试化学物处理。对于每一处理，将4个200μL(约2x105个细胞)的等分部分各自分配入U-底96孔板的独立的孔中，并在调湿孵育器中于37℃和5％CO2下孵育
在7天孵育之后，将每一孔的上清液转移至平底96孔板，并在37℃下于DI-H2O中，用1/10体积的10％Triton-x100进行细胞溶解，持续1h。用200μL洗涤缓冲剂洗涤测试板三次。向抗原涂覆的96孔板添加100μL的40ng/mL、20ng/mL、10ng/mL、5ng/mL、2.5ng/mL、1.25ng/mL、0.625ng/mL、0.3125ng/mL、0.1563ng/mL和0ng/mL的p24溶解产物对照，并添加100μL受试样品(以1:10稀释在RPMI的1％BSA、0.2％Tween20中)。将板在37℃孵育2h，并且用200μL洗涤缓冲剂洗涤三次。向每一孔添加100μL第一抗体溶液(以1:150稀释在RPMI培养基的10％胎牛血清、2％正常小鼠血清中)，并且将板在37℃孵育1h。用200μL洗涤缓冲剂洗涤三次，之后添加100μL第二抗体(以1:50稀释在RPMI培养基的2％正常小鼠血清、5％NGS、0.01％Tween20中)。将板在37℃孵育1h，并且用200μL洗涤缓冲剂洗涤三次。向每一孔添加通过混合等体积的由KPL试剂盒(KPL,Gaithersburg,MD)提供的每一组分溶液而制备的100μL TMB，并且将板在室温下、在黑暗中孵育30min。通过添加100μL1N NaCl停止反应，并且使用读板器在450nm以650nm背景来读取该板。使用四参数分析来计算基于吸光度读数的标准曲线和浓度。
实施例.图3示出五种示例性的取代的全氢吡咯并吡啶对感染有HIV的IL-2和植物血细胞凝集素(PHA)-刺激培养的人外周血单核细胞(PBMC)中HIV复制的影响。
实施例.图1示出实施例1对感染有HIV的IL-2和植物血细胞凝集素(PHA)-刺激培养的人外周血单核细胞(PBMC)中HIV复制的影响，其作为剂量的函数。所有结果表示一式四份进行的三个独立实验；总计捐赠者(n)＝3；与媒介物(1.25μM DMSO)相比，*＝p<0.05,**＝p<0.001,***＝p<0.0005。
将PBMC感染5小时，并且用培养基洗涤三次。然后，用2μM、10μM和25μM的实施例1处理PBMC。在感染后7天测量HIV p24。实施例1在25μM下抑制HIV p24。用2μM、10μM和25μM的实施例1处理PBMC三天。在3天的治疗后进行MTS试验，并在490nm处读取读数。甚至在25μM的最高剂量下，细胞仍具有活力。
实施例.通过“AQueous One Solution Cell ProliferationAssay”(Promega,#G3582)来评价细胞活力，其通过测量细胞在吩嗪硫酸甲酯的存在下将MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓)还原成在490-500nm具有吸光度最大值的甲产物的能力来评估细胞的代谢活性(4)。对于该试验，将在mL生长培养基中的106个经刺激的PBMC各自等分入1.5mL微型离心管中，并用取代的全氢吡咯并吡啶以25μM最终浓度处理。仅用最终浓度0.5％的DMSO处理对照，其是取代的全氢吡咯并吡啶溶剂。在处理之后，将100μL生长培养基中的105个PBMC各自接种在96孔平底板的孔中，该96孔平底板具有对照和每一取代的全氢吡咯并吡啶的4个复制物。在调湿孵育器处理中于37℃用5％CO2孵育该板6天，之后向每一孔添加20μL MTS溶液(Promega,#G3582)，并且在调湿孵育器中于37℃用5％CO2孵育该板4小时，此时在读板器上于490nm的吸光度来读取显色。
实施例.图2示出五种示例性取代的全氢吡咯并吡啶对IL-2和植物血细胞凝集素(PHA)-刺激培养的人外周血单核细胞(PBMC)的活力的影响。
实施例.HIV进入。对于HIV进入分析，用期望浓度的受试化合物和AZT(对照)预处理经刺激的PBMC1h和4h。然后用HIV-Bal(2ng/mL/106个细胞)感染PBMC5h。然后，用培养基洗涤细胞，并用胰蛋白酶处理以除去结合的病毒。将细胞再洗涤两次，并且使用RNEasyMiniKit(Qiagen)从样品分离RNA。通过在室温下经15min的DNaseI(Sigma)处理，然后在70℃下经10min的DnaseI变性，从而除去DNA污染物。使用qScript cDNA supermix进行cDNA合成。使用该cDNA，进行实时RT-PCR以量化关注的靶基因。以下引物用于扩增HIV转录：HIV LTR,正向5’-TCAAGTGAGTGCCCGGTT(SEQ ID NO:1)和反向5’-AGCTCCGGTTTCTCTTTCGCT(SEQ ID NO:2)和GAPDH–正向5’-TGACTTCAACAGCGACACCCACT(SEQ ID NO:3)以及反向5’-ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(SEQ ID NO:4)。GADPH用作内源对照。实施例1对HIV进入不具有作用。
实施例.HIV逆转录试验。本文所述的化合物抑制2LTR环。用HIV-Bal(2ng/mL/106个细胞)感染经刺激的PBMC5h。然后，在感染后，用期望浓度的化合物和AZT(对照)处理PBMC72h。然后，用培养基洗涤细胞三次，并且使用DNeasy Blood and Tissue Kit(Qiagen)由样品制备基因组DNA。对于实时PCR分析，以下引物用于扩增2LTR环(逆转录的副产物)：正向5’-AACTAGGGAACCCACTGCTTAAG(SEQ ID NO:5)和反向5’-CCCACAAATCAAGGATATCTTGTC(SEQ ID NO:6)。AZT(1.25μM，逆转录酶抑制剂)显著抑制HIV逆转录。图4示出实施例1在每一浓度下显著抑制逆转录并似乎在该逆转录水平开始抑制。所有结果表示进行的两个独立的实验；与媒介物(1.25μM DMSO)相比，*＝p<0.05,**＝p<0.001,***＝p<0.0005。
实施例.HIV基因组DNA整合本文所述的化合物对病毒整合表现出抑制。用HIV-Bal(2ng/mL/106个细胞)感染经刺激的PBMC5h。然后，在感染后，用期望浓度的化合物和AZT(对照)处理PBMC72h。然后，用培养基洗涤细胞三次。使用DNeasy Blood and Tissue Kit(Qiagen)由样品制备基因组DNA。进行ALU-PCR，然后是实时PCR，从而量化整合的病毒基因组。以下引物用于扩增HIV转录：HIV LTR,正向5’-TCAAGTGAGTGCCCGGTT(SEQ ID NO:1)和反向5’-AGCTCCGGTTTCTCTTTCGCT(SEQ ID NO:2)和GAPDH–正向5’-TGACTTCAACAGCGACACCCACT(SEQ ID NO:3)以及反向5’-ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(SEQ ID NO:4)。GADPH用作内源对照。AZT(1.25μM，逆转录酶抑制剂)显著抑制HIV病毒整合。图5示出实施例1在每一浓度下显著抑制病毒整合。所有结果表示进行的两个独立的实验；与媒介物(1.25μM DMSO)相比，*＝p<0.05,**＝p<0.001,***＝p<0.0005。
实施例.HIV转录。化合物在病毒转录水平进行抑制。用HIV-Bal(2ng/mL/106个细胞)感染经刺激的PBMC4-6h。然后，在感染后，用期望浓度的化合物和AZT(对照)处理PBMC72h。然后，用培养基洗涤细胞三次，并且使用RNEasy MiniKit(Qiagen)由样品制备基因组RNA。进行实时RT-PCR以检测成熟病毒早期(Rev)和晚期转录(Gag和Env)。以下引物用于扩增HIV转录：Rev,正向5’-TCCTTGGCACTTATCTGGGACGAT(SEQ ID NO:7)和反向5’-TCCCAGAAGTTCCACAATCCTCGT(SEQ ID NO:8)；Env,正向5’-ACGAGGATTGTGGAACTTCTGGGA(SEQ ID NO:9)和反向5’-TGGCATTGAGCAAGCTAACAGCAC(SEQ ID NO:10)；Gag,正向5’-AGAGAAGGCTTTCAGCCCAGAAGT(SEQ ID NO:11)和反向5’-TGCACTGGATGCACTCTATCCCAT(SEQ ID NO:12)；GAPDH,正向5’-TGACTTCAACAGCGACACCCACT(SEQ ID NO:3)和反向5’-ACCACCCTGTTGCTGTAGCCAAAT(SEQ ID NO:4)。GADPH用作内源对照。AZT(1.25μM，逆转录酶抑制剂)显著抑制HIV转录。图6示出实施例1在每一浓度下显著抑制病毒转录。所有结果表示进行的两个独立的实验；与媒介物(1.25μM DMSO)相比，***＝p<0.0005。
实施例.抗-BVDV效力的试验。细胞：将在一次性细胞培养实验室器皿中保持为单层的牛鼻甲骨(BT)细胞用于抗病毒效力测试。在测试之前，将宿主细胞培养物接种在96-孔细胞培养板上，并在接种后使用约48小时。培养细胞以实现80-90％的单层汇合。生长培养基(GM)和维持培养基(MM)包括达尔伯克改良伊戈尔培养基(DMEM)，其含有L-谷氨酰胺(ATCC#30-2002)、10％马血清和青霉素/链霉素(10,000个单位青霉素和10,000μg的链霉素/mL,Life Technologies#15140-122或类似的)(在培养基中最终浓度为100个单位青霉素和100μg链霉素)。
实施例.使用来自BSLI高滴度病毒原种的牛病毒性腹泻病毒毒株NADL。在使用前，将原种病毒的等分部分移除并从-70℃冷冻箱中解冻。在维持培养基(MM)中稀释BVDV以获得复合感染(MOI)。
实施例.细胞病变(CPE)试验。CPE是指由BVDV增加引起的由BVDV诱导的BT组织培养物的退行性变化。用PBS洗涤BT细胞培养物，并且向细胞添加MM的100μL等分部分，并且在CO2孵育器中孵育2小时。在孵育之后，移除MM；用PBS再次洗涤细胞并且用100μL不同浓度的受试化合物覆盖。将板在CO2孵育器中孵育48-72小时。当完成孵育时，使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(黄色四唑)(MTT)试验来评价板的受试化合物诱导的CPE抑制。该试验是测量酶将MTT还原成紫色甲染料的活性的比色试验。使用倒置化合物显微镜(Inverted Compound Microscope)确认CPE。图7示出实施例1对BVDV的效力和BT细胞表观细胞毒性的缺乏。图8示出实施例4对BVDV的效力和BT细胞的表观细胞毒性的缺乏。图9示出实施例10对BVDV的效力和BT细胞中表观细胞毒性的缺乏。图10示出实施例101对BVDV的效力和BT细胞的表观细胞毒性的缺乏。在下表中示出示例性的数据。
在CPE试验之前，测试受试化合物以测定最高的无细胞毒性浓度。用PBS洗涤细胞培养物，用100μL MM覆盖并孵育2小时。在孵育之后，用不同浓度的受试化合物的100μL等分部分替换MM。细胞毒性测试包括DMSO对照(不超过0.5％)。将板在CO2孵育器中孵育48-72小时。使用MTT试验评价毒性。测试和试验重复进行两次。呈现显著差异的结果再重复两次。
方法实施例.以下方案用于评价受试化合物的PK参数和动物耐受性。方案包括通过腹膜内(IP)注射每天一次以体积5mL/kg来给药每一化合物的三种递增剂量水平。经14天治疗过程，测定耐受性。研究动物包括三组5-小鼠组。还包括一个用5mL/kg媒介物注射的5-小鼠对照组。小鼠组包括雄性和雌性3月龄小鼠，例如鼠科KMT miceTM，体重范围≥12.0g。通过动物的中部尾动脉抽取血液样品以用于测量在第8天即将化合物给药之前的早晨(第7天给药之后24小时的低谷样品)和第15天的早晨(最后第14天给药之后24小时的低谷样品)的取代的全氢吡咯并吡啶的血清浓度。将约100μL的体积采集入管中，在2-8℃凝块，离心，并从上述凝块小球中除去血清并在-80℃贮存，直至准备用于浓度测量。
实施例.MTS(细胞活力)试验。还在常规细胞毒性试验中评价受试化合物。以200μL体积的培养基中200,000个细胞，将未感染和经刺激的PBMC一式四份涂板在96孔平底板中，在5％CO2调湿孵育器中于37℃下持续3天。向板的每一孔添加20μL的CellTiter96AQueous OneSolution Reagent(Promega)，并且将板在5％CO2调湿孵育器中于37℃孵育3h。然后，在读板器上于490nm读取该板。然后，读数测量为相对于对照的活性百分比。在每一情况中，受试化合物在5μM未呈现细胞毒性。认识到细胞毒性的缺乏支持了在降低病毒滴度方面受试化合物对病毒性疾病有特异性的结论。
实施例.致突变性的Micro-Ames测试。本文所述的化合物不是致突变的。本文所述和在该试验中测试的化合物在大鼠肝微粒体中于最高测试浓度(高达500μg/板)未表现出致突变性。
实施例.哺乳动物红细胞微核测试。评价本文所述的化合物的诱裂潜能，如通过在小鼠骨髓中诱导微核多染性红细胞的能力所测量的。据报道，小鼠(例如雄性Hsd:ICR小鼠)是管理毒理学(regulatorytoxicology)和致突变性研究的标准且公认的啮齿类物种。还据报道，常规使用口服管饲和腹膜内给药途径，并且被广泛认可用于哺乳动物骨髓红细胞微核试验。使用计算机产生的随机程序，将动物随机分成基于体重而分级的第1至10组。通过腹膜内注射一次给药受试化合物和负对照(媒介物)。通过口服管饲一次给药正对照(一水合环磷酰胺)。给药最大耐受剂量(MTD)，即在给药后3天内诱导毒性的一些体征但不诱导死亡的剂量。在剂量给药后约24小时(第1-9组中的前3个小鼠)和48小时(剩余的小鼠，包括第10组的小鼠)，通过二氧化碳窒息来对动物实施安乐死。在安乐死之后立即暴露股骨，在膝盖正上方切开，并将骨髓吸入含胎牛血清的注射器，并进行处理。通常，从每一动物制备至少两个骨髓载玻片，风干，固定，染色并计分。用迈格吉(May-Gruenwald-Giemsa)染色剂来染色载玻片，并可以由不参与计分过程的个体(不知情)来编码。使用光学显微镜和中倍放大率，选择可接受的品质的区域，以使细胞完全散布并染色。对于微核的存在，对多染性红细胞(PCE；2000/动物；10,000个/剂量组)计分。如果2000个PCE/动物或10,000个PCE/组的评价是不可能的，则结果的评价可以基于列举细胞的实际数量。每1000个红细胞还记录多染性红细胞与总红细胞(EC)的比(PCE/EC比)。在受试化合物处理的动物中的多染性红细胞与总红细胞的比不应小于对照值的20％。为了量化对红细胞生成的受试化合物影响，作为骨髓毒性的指示剂，评价每一动物和治疗组的多染性红细胞与总红细胞的比。在100-300mg/kg测试的本文所述的化合物不是诱裂的，并且不产生骨髓中微核多染性红细胞(MPCE)的诱导。一水合环磷酰胺(正对照)诱导在48小时时点的微核多染性红细胞的发病率的显著增加(p≤0.05,Kastenbaum-Bowman表)以及一些细胞毒性。这些结果表明骨髓红细胞生成细胞被暴露于一水合环磷酰胺，并且这种化合物(已知的诱裂剂)诱导微核的形成并抑制红细胞生成。
化合物实施例1.本文描述了以下化合物：
实施例 Ar1 Ar2 Ar3
1 Ph 4-F-C6H4 4-F-C6H4
2 3-吡啶基 4-F-C6H4 4-Cl-C6H4
3 Ph 4-F-C6H4 3-MeO-C6H4
4 Ph 4-MeO-C6H4 3-F-C6H4
5 2-F-C6H4 3-噻吩基 4-F-C6H4
6 Ph 4-F-C6H4 2-F-C6H4
7 2-噻吩基 4-F-C6H4 4-F-C6H4
8 Ph 4-F-C6H4 Ph
9 Ph 4-F-C6H4 4-MeO-C6H4
10 Ph 4-MeO-C6H4 2-F-C6H4
11 2-F-C6H4 3-噻吩基 3-Me-C6H4
12 2-F-C6H4 3-噻吩基 3-F-C6H4
13 Ph 3-MeO-C6H4 3-噻吩基
14 3-吡啶基 4-F-C6H4 Ph
15 2-噻吩基 4-F-C6H4 2-F-C6H4
16 2-噻吩基 4-F-C6H4 3-F-C6H4
17 Ph 3-MeO-C6H4 2-F-C6H4
18 Ph 3-MeO-C6H4 4-F-C6H4
19 2-F-C6H4 3-噻吩基 3-噻吩基
20 Ph 3-MeO-C6H4 2-Me-C6H4
21 Ph 3-MeO-C6H4 4-Me-C6H4
22 3-吡啶基 4-F-C6H4 3-Me-C6H4
23 2-吡啶基 4-F-C6H4 4-Cl-C6H4
24 3-吡啶基 4-F-C6H4 4-MeO-C6H4
25 Ph 4-MeO-C6H4 Ph
26 2-吡啶基 4-F-C6H4 4-MeO-C6H4
27 2-吡啶基 4-F-C6H4 3-MeO-C6H4
28 Ph 4-MeO-C6H4 2-噻吩基
29 2-吡啶基 4-F-C6H4 2-F-C6H4
30 Ph 3-MeO-C6H4 3-F-C6H4
31 Ph 3-噻吩基 2-噻吩基
32 Ph 3-噻吩基 3-噻吩基
33 4-吡啶基 3-噻吩基 2-噻吩基
34 4-吡啶基 3-噻吩基 3-噻吩基
35 2-F-C6H4 3-噻吩基 Ph
36 2-F-C6H4 3-噻吩基 2-F-C6H4
37 2-F-C6H4 3-噻吩基 2-噻吩基
38 2-F-C6H4 3-噻吩基 4-Me-C6H4
39 2-F-C6H4 3-噻吩基 4-吡啶基
40 2-F-C6H4 3-噻吩基 3-吡啶基
41 2-F-C6H4 3-噻吩基 2-吡啶基
42 4-F-C6H4 3-噻吩基 2-噻吩基
43 Ph 3-MeO-C6H4 Ph
44 Ph 3-MeO-C6H4 2-噻吩基
45 Ph 3-MeO-C6H4 4-吡啶基
46 Ph 3-MeO-C6H4 3-吡啶基
47 Ph 3-MeO-C6H4 2-吡啶基
48 3-吡啶基 4-F-C6H4 2-Me-C6H4
49 3-吡啶基 4-F-C6H4 3-吡啶基
50 2-吡啶基 4-F-C6H4 Ph
51 2-吡啶基 4-F-C6H4 3-吡啶基
52 2-吡啶基 4-F-C6H4 2-吡啶基
53 2-吡啶基 4-F-C6H4 3-Me-C6H4
54 2-噻吩基 4-F-C6H4 Ph
55 2-噻吩基 4-F-C6H4 3-吡啶基
56 2-噻吩基 4-F-C6H4 2-吡啶基
57 2-噻吩基 4-F-C6H4 2-Me-C6H4
58 Ph 4-MeO-C6H4 2-吡啶基
59 Ph 4-MeO-C6H4 3-噻吩基
60 3-吡啶基 4-F-C6H4 2-F-C6H4
61 3-吡啶基 4-F-C6H4 4-F-C6H4
62 3-吡啶基 4-F-C6H4 2-Cl-C6H4
63 3-吡啶基 4-F-C6H4 2-噻吩基
64 3-吡啶基 4-F-C6H4 4-吡啶基
65 3-吡啶基 4-F-C6H4 3-噻吩基
66 4-吡啶基 4-F-C6H4 4-MeO-C6H4
67 4-吡啶基 4-F-C6H4 2-噻吩基
68 4-吡啶基 4-F-C6H4 3-噻吩基
化合物实施例2.本文描述了以下化合物：
实施例 Ar1 Ar2 Ar3
101 Ph 4-MeO-C6H4 4-F-C6H4
102 4-吡啶基 4-F-C6H4 2-Cl-C6H4
103 Ph 3-噻吩基 2-F-C6H4
104 Ph 4-F-C6H4 3-F-C6H4
105 Ph 3-噻吩基 Ph
106 Ph 3-噻吩基 4-F-C6H4
107 Ph 3-噻吩基 4-Cl-C6H4
108 Ph 3-噻吩基 3,4-F2-C6H3
109 3-吡啶基 4-F-C6H4 2-MeO-C6H4
110 4-吡啶基 4-F-C6H4 3-Me-C6H4
111 Ph 4-F-C6H4 1-Me-吡唑-4-基
112 Ph 4-F-C6H4 1,5-Me2-吡唑-4-基
113 Ph 4-F-C6H4 1,3-Me2-吡唑-4-基
114 Ph 3-噻吩基 4-MeO-C6H4
115 4-吡啶基 3-噻吩基 4-F-C6H4
116 4-吡啶基 3-噻吩基 4-Cl-C6H4
117 4-吡啶基 3-噻吩基 3-Cl-C6H4
118 4-吡啶基 3-噻吩基 3,4-F2-C6H3
119 4-F-C6H4 3-噻吩基 Ph
120 4-F-C6H4 3-噻吩基 4-F-C6H4
121 3-吡啶基 4-F-C6H4 3-MeO-C6H4
122 4-吡啶基 4-F-C6H4 2-MeO-C6H4
123 2-吡啶基 4-F-C6H4 2-Cl-C6H4
124 4-吡啶基 4-F-C6H4 4-F-C6H4
125 2-吡啶基 4-F-C6H4 4-F-C6H4
126 2-吡啶基 4-F-C6H4 3-F-C6H4
127 Ph 3-噻吩基 2-Cl-C6H4
128 Ph 3-噻吩基 3-吡啶基
129 Ph 3-噻吩基 3-MeO-C6H4
130 Ph 3-噻吩基 2-MeO-C6H4
131 Ph 3-噻吩基 3-Cl-C6H4
132 Ph 3-噻吩基 2-Me-C6H4
133 Ph 3-噻吩基 3-Me-C6H4
134 Ph 3-噻吩基 3-F-C6H4
135 Ph 3-噻吩基 2,3-F2-C6H4
136 4-吡啶基 3-噻吩基 Ph
137 4-吡啶基 3-噻吩基 2-F-C6H4
138 4-吡啶基 3-噻吩基 2-Cl-C6H4
139 4-吡啶基 3-噻吩基 4-MeO-C6H4
140 4-吡啶基 3-噻吩基 4-Me-C6H4
141 4-吡啶基 3-噻吩基 4-i-Pr-C6H4
142 4-吡啶基 3-噻吩基 3-MeO-C6H4
143 4-吡啶基 3-噻吩基 2-MeO-C6H4
144 4-吡啶基 3-噻吩基 2-Me-C6H4
145 4-吡啶基 3-噻吩基 2,3-F2-C6H4
146 4-F-C6H4 3-噻吩基 2-F-C6H4
147 4-F-C6H4 3-噻吩基 4-Me-C6H4
148 4-F-C6H4 3-噻吩基 4-吡啶基
149 4-F-C6H4 3-噻吩基 3-吡啶基
150 4-F-C6H4 3-噻吩基 2-吡啶基
151 4-F-C6H4 3-噻吩基 2-Me-C6H4
152 4-F-C6H4 3-噻吩基 3-Me-C6H4
153 4-F-C6H4 3-噻吩基 3-F-C6H4
154 2-吡啶基 4-F-C6H4 2-Me-C6H4
155 3-吡啶基 4-F-C6H4 3-吡啶基
156 3-吡啶基 4-F-C6H4 2-吡啶基
157 3-吡啶基 4-F-C6H4 3-F-C6H4
158 3-吡啶基 4-F-C6H4 1,5-Me2-吡唑-4-基
159 3-吡啶基 4-F-C6H4 1,3-Me2-吡唑-4-基
160 4-吡啶基 4-F-C6H4 Ph
161 4-吡啶基 4-F-C6H4 2-F-C6H4
162 4-吡啶基 4-F-C6H4 4-吡啶基
163 4-吡啶基 4-F-C6H4 3-MeO-C6H4
164 4-吡啶基 4-F-C6H4 2-吡啶基
165 4-吡啶基 4-F-C6H4 2-Me-C6H4
166 4-吡啶基 4-F-C6H4 3-F-C6H4
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Claims (41)

1.用于治疗患有HIV感染或相关疾病、或黄病毒科(Flaviviridae)病毒感染或相关疾病、或者它们的组合的宿主动物的组合物，所述组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是芳基烷基或芳基酰基，其各自是任选被取代的；
R2是氢、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自是任选被取代的；
R3是芳基烷基或芳基酰基，其各自是任选被取代的；并且
R4是氢、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自是任选被取代的。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物中的环稠合的立体化学是顺式的。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐
5.如权利要求1所述的组合物，其中R1为任选被取代的芳基酰基。
6.如权利要求1所述的组合物，其中R1为任选被取代的芳基羰基。
7.如权利要求1所述的组合物，其中R1为任选被取代的苯甲酰基。
8.如权利要求1所述的组合物，其中R1为苯甲酰基。
9.如权利要求1所述的组合物，其中R1为任选被取代的吡啶甲酰基。
10.如权利要求1所述的组合物，其中R1为吡啶甲酰基。
11.如权利要求1所述的组合物，其中R1为吡啶-3-甲酰基。
12.如权利要求1所述的组合物，其中R2为任选被取代的芳基。
13.如权利要求1所述的组合物，其中R2为任选被取代的苯基。
14.如权利要求1所述的组合物，其中R2为被卤素、烷氧基或其组合取代的苯基。
15.如权利要求1所述的组合物，其中R2为卤代苯基。
16.如权利要求1所述的组合物，其中R2为烷氧基苯基。
17.如权利要求1所述的组合物，其中R2为被供电子基团取代的苯基。
18.如权利要求1所述的组合物，其中R2为甲氧基苯基。
19.如权利要求1所述的组合物，其中R3为任选被取代的芳基烷基。
20.如权利要求1所述的组合物，其中R3为任选被取代的芳基亚甲基。
21.如权利要求1所述的组合物，其中R3为任选被取代的苄基。
22.如权利要求1所述的组合物，其中R3为被吸电子基团取代的苄基。
23.如权利要求1所述的组合物，其中R3为卤素取代的苄基。
24.如权利要求1所述的组合物，其中R3为被氟、氯或其组合取代的苄基。
25.如权利要求1所述的组合物，其中R3为氟苄基。
26.如权利要求1所述的组合物，其中R3为氯苄基。
27.如权利要求1所述的组合物，其中R4为氢或烷基。
28.如权利要求1所述的组合物，其中R4为氢。
29.如权利要求1所述的组合物，其中R2位于C-3处。
30.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗HIV。
31.如权利要求30所述的组合物，其中所述宿主动物是人类。
32.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗西尼罗病毒。
33.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗登革热。
34.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其用于治疗BVDV。
35.如权利要求35所述的组合物，其中所述宿主动物是牛科动物。
36.如权利要求1至29中任一项所述的化合物在制备用于治疗患有HIV的宿主动物的药物中的用途。
37.用于治疗患有HIV的宿主动物的方法，所述方法包括以下步骤：向所述宿主动物给药治疗有效量的一种或多种如权利要求1至29中任一项所述的化合物，所述化合物是单独的或者是其与一种或多种载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合的组合物的形式。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述宿主动物是人类。
39.如权利要求1至29中任一项所述的化合物在制备用于治疗患有BVDV的宿主动物的药物中的用途。
40.用于治疗患有BVDV的宿主动物的方法，所述方法包括以下步骤：向所述宿主动物给药治疗有效量的一种或多种如权利要求1至29中任一项所述的化合物，所述化合物是单独的或者是其与一种或多种载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合的组合物的形式。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述宿主动物是牛科动物。
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