CN103936626B - 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅵ及其制备方法和应用 - Google Patents
抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅵ及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103936626B CN103936626B CN201310019681.1A CN201310019681A CN103936626B CN 103936626 B CN103936626 B CN 103936626B CN 201310019681 A CN201310019681 A CN 201310019681A CN 103936626 B CN103936626 B CN 103936626B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- application
- acid
- alkali
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 title abstract description 22
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 title abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 12
- 230000000208 anti-hepatitis Effects 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 224
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 36
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- -1 BOP Chemical compound 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 14
- 230000000996 additive Effects 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N PyBOP Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 VIAFLMPQBHAMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloride Chemical class ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N Lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N Potassium amide Chemical compound [NH2-].[K+] FEMRXDWBWXQOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N Fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XXGJRAFLOAKNCC-UHFFFAOYSA-N methane;molecular hydrogen Chemical compound C.[H][H] XXGJRAFLOAKNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 101700057106 HAND1 Proteins 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 7
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M Potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 0 CC(C)(C)OC(NC(CC1CCC1)C(C(O)=O)OCC1=C*C=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(CC1CCC1)C(C(O)=O)OCC1=C*C=CC=C1)=O 0.000 description 4
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 229960000329 Ribavirin Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 2
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N pyridine;1H-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1.C1=CC=NC=C1 RDRCCJPEJDWSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVAGYJXRMUWACQ-UHFFFAOYSA-N CCCC(CC1C(O)=O)CN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CCCC(CC1C(O)=O)CN1C(OC(C)(C)C)=O DVAGYJXRMUWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N Lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBWSFMGCQHFOK-UHFFFAOYSA-N NC(CC1CCC1)C(C=O)OCC1=CCCC=C1 Chemical compound NC(CC1CCC1)C(C=O)OCC1=CCCC=C1 RDBWSFMGCQHFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N Pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086210 Victrelis Drugs 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- HXHYTNUGRGBKIE-UHFFFAOYSA-N formazan Chemical compound NN=CN=N.NN=CN=N HXHYTNUGRGBKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- OQWOLAMXNGPSQY-UHFFFAOYSA-N pentafluoro-$l^{5}-phosphane;hydrofluoride Chemical compound F.FP(F)(F)(F)F OQWOLAMXNGPSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及用于抗丙肝药物Boceprevir的制备方法技术领域。本发明提供的化合物Ⅵ（D）结构式如下。该类化合物的制备，操作简便，收率较高。使用该类化合物可用于抗丙肝药物Boceprevir的合成，这为抗丙肝药物Boceprevir的合成提供了新的思路和方法。并且该类化合物分子中带有紫外发色基团较原有合成方法检测更加方便，另外羟基上苄基的引入避免了缩合步骤中因羟基亲核性造成的副反应，与现有的合成方法相比有一定的优势。
Description
技术领域
本发明涉及用于抗丙肝药物Boceprevir的制备方法技术领域。
背景技术
全球范围内，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)的感染率约为3%，感染的总人数约为2亿。由于HCV的高感染率并可导致如肝硬化、肝癌等严重的潜在并发症，因而HCV是人类生命健康的一个严重的威胁。按照Simmonds命名系统，HCV可分为6个主要基因型即I-VI，各型又可分为若干个亚型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我国的HCV感染者约4000万，其中69%为I型感染(以Ib型为主)。目前治疗慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）和利巴韦林（RBV）联合用药，此种疗法在HCV I型患者中约50%的患者不能产生持续病毒学应答，且有不良反应，因而亟需开发有效的治疗药物。由于这种需要，抗HCV新药研发十分活跃，目前有50余种抗HCV候选药物正在或已获批准进行临床试验。在这些药物中，Victrelis(boceprevir)于2011年5月13日被美国FDA批准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗成人慢性丙型肝炎。
Boceprevir（结构如上）是由美国先灵葆雅公司开发的慢性丙肝治疗药，是一种口服有效的HCV NS3蛋白酶抑制剂，是对一种具高NS3抑制活性的十一肽上的氨基酸残基进行系统性截短和修饰而发现的小分子抑制剂，可捕获NS3活性部位的丝氨酸，其酮酰胺上羰基碳与此丝氨酸结合形成共价加合物，从而致NS3失活。发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究表明，对于既往未经治疗的慢性HCV基因型I型感染病人，在聚乙二醇干扰素-利巴韦林标准治疗基础上加用Boceprevir，与单纯标准治疗相比，可显著增加持续病毒学应答率。
Boceprevir的合成策略主要有两种，专利WO 02/08244 A2及J.Med.Chem.2006,49,6074-6086报道了三个片段经两次缩合一次水解最后氧化侧链羟基得到Boceprevir的合成策略。具体如下：
专利WO2008/079216报道了先氧化侧链羟基再缩合的Boceprevir的合成策略，具体如下：
其他相关的专利或文献均是在以上两种合成策略的基础上进行的优化与改进（具体可参见US2004/018914,US2006/043950,US2007/025804等）。但是现有的合成方法均存在一个同样的问题：由于各中间体的结构中均不存在明显的发色基团故反应检测和中间体控制较为麻烦。另外策略一缩合步骤中存在裸露的羟基，必然会导致副反应发生，实际操作的过程中也正是如此。本发明的发明人通过在某一中间体中引入取代或未取代的苄基成功的解决了检测困难以及缩合步骤副反应的问题，同时考虑到丙型肝炎病毒（“HCV”）蛋白酶抑制剂的重要性，新颖的制备该抑制剂的中间体始终是令人感兴趣的。
发明内容
本发明的目的就是解决上述现有合成Boceprevir方法中存在的问题，提供一种新的中间体化合物，可以简便高效的制备Boceprevir或该类化合物。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
如下的通式化合物D：
R为苯环的任意位置取代基，R为氢、烷基或烷氧基。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。
上述的新通式化合物D，可以用于制备具有如下结构的丙型肝炎（HCV）蛋白酶抑制剂Boceprevir
式D的化合物可经下面所示两种反应途径制得Boceprevir：
方法一：
a）在有机溶剂中，碱存在条件下，下式化合物D与氯甲酸乙酯反应后直接与浓氨水反应得到
b）化合物E在有机溶剂中，酸性条件下脱除保护基得到
c）在有机溶剂中，碱及缩合剂存在条件下，使下式化合物G-1与化合物F缩合得到式1
d）将化合物1氢化还原得到化合物2，然后氧化即得最终目标产物Boceprevir
其中R为苯环任意位置的取代基，R为氢、烷基或烷氧基，A为酸根。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。
由式2化合物制备式（3）化合物Boceprevir的方法可参见专利US2006/043950,WO02/08244 A2,J.Med.Chem.2006,49,6074-6086,US8188137 B2。
根据本发明优选的实施方式，步骤a）可用的碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉，更优选三乙胺。相对于化合物D，碱的用量推荐为1摩尔当量至5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至2.5摩尔当量使用。相对于化合物D，氯甲酸乙酯的用量可以为1摩尔当量至约5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至2.5摩尔当量使用。相对于化合物D，浓氨水用量可以为1摩尔当量至8摩尔当量，优选1摩尔当量至5摩尔当量，更优选1摩尔当量至3摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等或其合适的混合物。优选溶剂为醚类溶剂，更优选四氢呋喃。反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～25℃，更优选0℃～25℃的温度下进行，约2小时或直到反应完全。
根据本发明优选的实施方式，步骤b）可用的酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸，优选盐酸。相对于化合物E，酸得用量可以在1摩尔当量至20摩尔当量，优选1摩尔当量至10摩尔当量，更优选1摩尔当量至5摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃、二氧六环等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等或其合适的混合物。优选溶剂为醚类溶剂，更优选二氧六环。反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～25℃，更优选0～25℃的温度下进行，约1小时或直到反应完全。
根据本发明优选的实施方式，步骤c）所述碱可以选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。优选N-甲基吗啉和N,N-二异丙基乙胺。相对于化合物F，碱通常可以2摩尔当量至8摩尔当量，优选2摩尔当量至5摩尔当量，更优选2摩尔当量至4摩尔当量使用。
根据本发明优选的实施方式，步骤c）所述的缩合剂可以选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),≥99.5%(HPLC)(HBTU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)等，优选EDCI、BOP、PyBOP、HATU，更优选EDCI和HATU。相对于化合物F，缩合剂通常可以约1摩尔当量至约5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选约1摩尔当量至2摩尔当量使用。
根据本发明优选的实施方式，步骤c）还可以加入添加剂，所述的添加剂可以是1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三唑(HOBT),≥99%(HPLC)等。相对于化合物F，添加剂通常可以约0摩尔当量至约5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选约1摩尔当量至2摩尔当量使用。相对于化合物F，化合物G-1用量约1摩尔当量至2摩尔当量，优选1摩尔当量至1.5摩尔当量，更优选约1摩尔当量至1.2摩尔当量使用。
根据本发明优选的实施方式，步骤c）可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃、二氧六环等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；酯类溶剂，例如乙酸乙酯等，和其他溶剂，例如DMF、DMSO、乙腈等或其合适的混合物。优选溶剂为其他溶剂，更优选DMF和乙腈。
根据本发明优选的实施方式，步骤c）反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～25℃，更优选0℃～25℃的温度下进行，约24小时或直到反应完全。
方法二：
a）在有机溶剂中，碱存在条件下，化合物D与氯甲酸乙酯反应后直接与浓氨水反应得到
b）化合物E在有机溶剂中，酸性条件下脱除保护基得到：
c）在有机溶剂中，碱及缩合剂存在条件下，使化合物F与化合物G-2缩合得到化合物F-1
d）在有机溶剂中，酸性条件下使化合物F-1脱除保护基，得到化合物F-2
e)在有机溶剂中，碱及缩合剂存在条件下，使化合物F-2与化合物G-3缩合得到式1化合物
f）将化合物1氢化还原得到化合物2，然后氧化即得最终目标产物Boceprevir
其中R为苯环任意位置的取代基，R为氢、烷基或烷氧基，A为酸根。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。
由式（2）化合物制备式（3）化合物的方法可参见专利US2006/043950,WO02/08244A2,J.Med.Chem.2006,49,6074-6086,US8188137 B2。
根据本发明优选的实施方式，步骤a）可用的碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉，更优选三乙胺。相对于化合物D，碱的用量推荐为1摩尔当量至5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至2.5摩尔当量使用。相对于化合物D，氯甲酸乙酯的用量可以为1摩尔当量至约5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至2.5摩尔当量使用。相对于化合物D，浓氨水用量可以为1摩尔当量至8摩尔当量，优选1摩尔当量至5摩尔当量，更优选1摩尔当量至3摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等或其合适的混合物。优选溶剂为醚类溶剂，更优选四氢呋喃。反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～25℃，更优选0℃～25℃的温度下进行，约2小时或直到反应完全。
步骤b）可用的酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸，优选盐酸。相对于化合物E，酸得用量可以在1摩尔当量至20摩尔当量，优选1摩尔当量至10摩尔当量，更优选1摩尔当量至5摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃、二氧六环等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等或其合适的混合物。优选溶剂为醚类溶剂，更优选二氧六环。反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～25℃，更优选0～25℃的温度下进行，约1小时或直到反应完全。
步骤c）可用的碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和N-甲基吗啉，优选N-甲基吗啉和N,N-二异丙基乙胺。相对于化合物F，碱的用量可以为2摩尔当量至8摩尔当量，优选2摩尔当量至5摩尔当量，更优选2摩尔当量至4摩尔当量使用。可用的缩合剂包括EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU、HBTU和DCC，优选EDCI、BOP、PyBOP和HATU，更优选EDCI和HATU。相对于化合物F，缩合剂用量可以为1摩尔当量至5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至2摩尔当量使用。步骤a）还可加入添加剂，添加剂包括HOBT和HOAT等。相对于化合物F，添加剂用量可以为0至5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选约1摩尔当量至2摩尔当量使用。相对于化合物F，化合物G-2通常可以约1摩尔当量至约2摩尔当量，优选1摩尔当量至1.5摩尔当量，更优选1摩尔当量至1.2摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃、二氧六环等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；酯类溶剂，例如乙酸乙酯等，和其他溶剂，例如DMF、DMSO、乙腈等或其合适的混合物。优选溶剂为其他溶剂，更优选DMF和乙腈。反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～25℃，更优选0℃～25℃的温度下进行约24小时或直到反应完全。
步骤d）使用的酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸，优选盐酸。相对于化合物F-1，酸得用量可以为1摩尔当量至20摩尔当量，优选1摩尔当量至10摩尔当量，更优选1摩尔当量至5摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、THF、甲基叔丁基醚、THP、二氧六环等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等或其合适的混合物。优选溶剂为醚类溶剂，更优选二氧六环。反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～25℃，更优选0℃～25℃的温度下进行约1小时或直到反应完全。
步骤e）可用的碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉，优选N-甲基吗啉和N,N-二异丙基乙胺。相对于化合物F-2，碱的用量可以在2摩尔当量至8摩尔当量，优选2摩尔当量至5摩尔当量，更优选2摩尔当量至4摩尔当量使用。可用的缩合剂包括EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU、HBTU、DCC，优选EDCI、BOP、PyBOP、HATU，更优选EDCI和HATU。相对于化合物F-2，缩合剂的用量可以在1摩尔当量至5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至2摩尔当量使用。为促进反应进行，还可以加入添加剂，可用的添加剂包括HOBT、HOAT。相对于化合物F-1，添加剂的用量在0到5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至2摩尔当量使用。相对于化合物F-2，化合物G-3的用量可以在1摩尔当量至2摩尔当量，优选1摩尔当量至1.5摩尔当量，更优选1摩尔当量至1.2摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃、二氧六环等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；酯类溶剂，例如乙酸乙酯等，和其他溶剂，例如DMF、DMSO、乙腈等或其合适的混合物。优选溶剂为其他溶剂，更优选DMF和乙腈。
本发明提供的新化合物D，可以在有机溶剂中，碱作用下，使化合物C水解得到：
其中R为苯环任意位置的取代基，R为氢、烷基或烷氧基。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。
上述水解反应，可用的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选氢氧化钠和氢氧化锂，更优选氢氧化锂。相对于化合物C，碱的用量可以为1摩尔当量至10摩尔当量，优选1摩尔当量至5摩尔当量，更优选1摩尔当量至4摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等；质子溶剂，例如甲醇、乙醇、水等或其合适的混合物。优选溶剂为混合溶剂，更优选四氢呋喃/甲醇混合溶剂。该反应可在0℃～60℃，优选0～40℃，更优选10℃～25℃的温度下进行，约4小时或直到反应完全。
化合物C可以由下式的化合物B，在有机溶剂中，催化剂作用下，与二碳酸二叔丁酯反应后再经水合肼作用得到：
其中R为苯环任意位置的取代基，R为氢、烷基或烷氧基。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。
可用的催化剂可以是4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丁基锂、氢氧化钠等，优选4-二甲氨基吡啶和三乙胺，更优选4-二甲氨基吡啶。相对于化合物B，催化剂的用量通常可以在0.2摩尔当量至3摩尔当量，优选0.2摩尔当量至1摩尔当量，更优选0.2摩尔当量至0.5摩尔当量使用。相对于化合物B，二碳酸二叔丁酯的用量通常可以在1摩尔当量至5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至2摩尔当量使用。相对于化合物B，水合肼的用量通常可以在2摩尔当量至10摩尔当量，优选2摩尔当量至5摩尔当量，更优选2摩尔当量至4摩尔当量使用。与二碳酸二叔丁酯作用时可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等或其合适的混合物。优选溶剂为醚类溶剂，更优选四氢呋喃。肼解时可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；质子溶剂，例如甲醇、乙醇、水等或其合适的混合物。优选溶剂为混合溶剂，更优选四氢呋喃/甲醇的混合溶剂。化合物B与二碳酸二叔丁酯的反应可在25℃～回流温度下，优选50℃～回流温度，更优选回流温度下进行，约8小时或直到反应完全；肼解反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～约25℃，更优选10℃～25℃的温度下进行，约4小时或直到反应完全。
化合物B可以由下式的化合物A，在有机溶剂中，碱存在条件下，与取代或未取代的苄基卤反应得到：
其中R为苯环任意位置的取代基，R为氢、烷基或烷氧基。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。
上述取代或未取代的苄基卤中X可以是氯或溴，优选X为溴；R可以为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，优选R为氢或C1-C3烷基；R可在苯环任意未取代位置，优选R在对位。相对于化合物A，取代或未取代的苄基卤的用量通常可以在1摩尔当量至5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至1.3摩尔当量使用。可用的碱包括叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、双（三甲基硅基）氨基锂、双（三甲基硅基）氨基钠、双（三甲基硅基）氨基钾、二异丙基氨基锂、丁基锂，优选叔丁醇钾、氢化钠、双（三甲基硅基）氨基锂，更优选氢化钠。相对于化合物A，碱通常可以在1摩尔当量至5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选1摩尔当量至1.5摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；和酯类溶剂，例如乙酸乙酯等或其合适的混合物。优选溶剂为醚类溶剂，更优选四氢呋喃。反应可在-25℃～25℃，优选-10℃～10℃，更优选-5℃～0℃的温度下进行，约2小时或直到反应完全。
本发明所述化合物A可通过本领域已知方法制备，详细参见中国专利申请201210200429.6。
本发明提供了一种新化合物D，该类化合物的制备，反应操作简便，收率较高。使用该类化合物可用于抗丙肝药物Boceprevir的合成，这为抗丙肝药物Boceprevir的合成提供了新的思路和方法。并且该类化合物分子中带有紫外发色基团较原有合成方法检测更加方便，另外羟基上苄基的引入避免了缩合步骤中因羟基亲核性造成的副反应，与现有的合成方法相比有一定的优势。
具体实施方式
以下为本发明优选实施例涉及到的反应步骤，除另有注明外，本发明所有的化学品和溶剂均从商业渠道获得，使用前未经进一步纯化。
实施例1-9：R为氢的式1化合物的制备
实施例1：化合物B的制备
化合物A(5g,20.6mmol)溶于40ml DMF中加入至三口瓶中，冷却至-5℃；分批加入NaH(60%,1.1g,26.8mmol)后搅拌1h，于-5℃下滴加40ml BnBr(4.2g,24.7mmo)的DMF溶液，滴加完毕于此温度下搅拌2h，加入冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥并蒸除溶剂得到黄色油状物，柱层析得到6.2g化合物B为白色固体，收率90.4%，m/z(MH+)334.16,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(t,3H),1.41-1.57(m,4H),1.64-1.74(m,2H),1.77(s,3H),1.96-2.06(m,2H),2.25-2.29(m,1H),3.95(d,1H),4.19-4.25(m,3H),4.28(d,1H),4.81(d,1H),5.63(d,1H),7.30-7.35(m,5H)。
实施例2：化合物C的制备
化合物B(5g,15mmol)、DMAP(0.37g,3mmol)溶于60ml THF中，加入(Boc)2O(6.88ml,30mmol)后升温至回流，回流约8h后降至室温加入60ml甲醇和水合肼(3g,60mmol)搅拌4h后加入200ml二氯甲烷稀释，反应液依次以1N HCl，硫酸铜溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得到黄色油状物，柱层析得到4.4g化合物C为白色固体，收率75.0%，m/z(MNa+)414.06,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(t,3H),1.44(s,9H),1.48-1.68(m,4H),1.78-1.87(m,2H),2.02-2.11(m,2H),2.33-2.37(m,1H),3.98(m,1H),4.20-4.32(m,3H),4.43(d,1H),4.65(d,1H),4.81(d,1H),7.30-7.37(m,5H)。
实施例3：化合物D的制备
化合物C(2g,5mmol)溶于20ml MeOH/THF(v/v1:1)溶液中,加入20ml1M LiOH溶液，室温搅拌4h，加入1M硫酸氢钾溶液调节PH至2，以二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸除溶剂后得到化合物D为白色固体1.91g,收率100%,m/z(MNa+)386.13。
实施例4：化合物E的制备
化合物D(1.91g,5mmol)溶于30ml无水THF中降温至0℃，加入三乙胺(1.9ml,12.5mmol)后加入氯甲酸乙酯(1.2ml,11mmol)，于0℃下搅拌15min后加入30%的氨水(2ml,13.5mmol)并于0℃下搅拌30min，加入乙酸乙酯50ml后搅拌20min，抽滤除去固体，滤液依次以1M硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到白色固体，柱层析得到3.30g化合物E为一白色固体，收率71.2%。m/z(MNa+)385.16,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.61-1.70(m,4H),1.76-1.90(m,2H),2.03-2.10(m,2H),2.34-2.40(m,1H),3.80-3.98(m,1H),4.47(s,1H),4.60-4.67(m,2H),5.50(s,1H),6.46(s,1H),7.28-7.41(m,5H)。
实施例5：化合物F的制备
将化合物E(422mg,1.12mmol)溶于5ml4N HCl/dioxane中搅拌1h，将上述反应液的挥发性物质蒸干后加入10ml二氯甲烷继续浓缩，重复4次得到350mg化合物F为一白色固体,收率100%，m/z(MH+)263.13。
实施例6：式1化合物的制备
G-1(136mg,0.37mmol)、EDCI(105mg,0.59mmol)、HOBt(100mg,0.59mmol)溶于8mlDMF中，冰水浴冷却，加入NMM(0.23mml,1.56mmol)，搅拌30min，化合物F(117mg,0.37mmol)加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-1的反应溶液中，0℃搅拌2天，反应液中加入50ml水，以乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到177mg式1化合物，为一白色固体，收率78.0%，m/z(MNa+)634.34,1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ0.89(m,9H),0.82-1.00(m,6H),1.17(s,9H),1.26(m,1H),1.43(m,1H),1.65-1.74(m,4H),1.78-1.94(m,2H),2.01-2.08(m,2H),2.36-2.40(m,1H),3.74-3.76(m,2H),3.92-3.97(m,1H),4.11(d,1H),4.26(s,1H),4.47(s,1H),4.60-4.67(m,2H),5.52(s,1H),6.44(s,1H),7.28-7.46(m,5H),7.76-8.04(br,2H),8.20-8.30(s,1H)。
实施例7：化合物F-1的制备
G-2(94mg,0.37mmol)、EDCI(105mg,0.59mmol)、HOBt(100mg,0.59mmol)溶于8mlDMF中，冰水浴冷却，加入NMM(0.23mml,1.56mmol)，搅拌30min；化合物F(120mg,0.37mmol)加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-2的反应溶液中，0℃搅拌2天；反应液中加入50ml水，以乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到146mg化合物F-1，为一白色固体，收率79.2%,m/z(MNa+)522.30,1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ0.92-1.03(m,6H),1.23-1.26(m,1H),1.44(s,9H),1.46-1.50(m,1H),1.64-1.74(m,4H),1.75-1.92(m,2H),2.03-2.08(m,2H),2.38-2.44(m,1H),3.54-3.72(m,2H),3.91-3.97(m,1H),4.13(d,1H),4.49(s,1H),4.60-4.69(m,2H),5.52(s,1H),6.44(s,1H),7.25-7.49(m,5H)。
实施例8：化合物F-2的合成
将化合物F-1(140mg,0.28mmol)溶于3ml4N HCl/dioxane中搅拌1h，将上述反应液的挥发性物质蒸干后加入10ml二氯甲烷继续浓缩，重复4次得到120mg化合物F-2为一白色固体,收率100%，m/z(MH+)400.30。
实施例9：式1化合物的制备
G-3(78mg,0.34mmol)、HATU(128mg,0.34mmol)溶于8ml DMF中，冰水浴冷却，加入DIEA(0.18mml,1.00mmol)，搅拌30min；化合物F-2(120mg,0.28mmol)中加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-2的反应溶液中，0℃搅拌过夜；反应液中加入50ml水，以乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到118mg式1化合物，为一白色固体，收率68.7%。
实施例10-18：R为甲基且R在对位的式1化合物的制备
实施例10：化合物B的制备
化合物A(2g,8.23mmol)溶于10ml DMF中加入至三口瓶中，冷却至-5℃，分批加入NaH(60%,0.43g,10.70mmol)后搅拌1h，于-5℃下滴加10ml对甲基溴苄(1.83g,9.88mmo)的DMF溶液，滴加完毕于此温度下搅拌2h，加入冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色油状物，柱层析得到2.4g化合物B为白色固体，收率82.5%，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(t,3H),1.43-1.64(m,4H),1.74-1.78(m,2H),1.83(s,3H),1.97-2.05(m,2H),2.25-2.29(m,1H),2.34(s,3H),4.00(d,2H),4.17-4.33(m,4H),4.77(d,1H),5.58(d,1H),7.16(d,2H),7.23(d,2H)。
实施例11：化合物C的制备
化合物B(1.8g,5.19mmol)、DMAP(0.13g,1.04mmol)溶于20ml THF中，加入(Boc)2O(2.4ml,10.38mmol)后升温至回流，回流约8h后降至室温加入20ml甲醇和水合肼(1.04g,20.76mmol)搅拌4h后加入100ml二氯甲烷稀释，反应液依次以1N HCl，硫酸铜溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得到黄色油状物，柱层析得到1.34g化合物C为白色固体，收率63.7%，m/z(MNa+)428.06,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(t,3H),1.43(s,9H),1.50-1.67(m,4H),1.76-1.91(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.30-2.33(m,1H),2.35(s,3H),3.94-3.98(m,1H),4.00(d,1H),4.17-4.38(m,3H),4.64(d,1H),4.79(d,1H),7.17(d,2H),7.27(d,2H)。
实施例12：化合物D的制备
化合物C(1.2g,2.96mmol)溶于20ml MeOH/THF(v/v1:1)溶液中,加入20ml1M LiOH溶液，室温搅拌4h，加入1M硫酸氢钾溶液调节PH至2，以二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥蒸除，溶剂后得到化合物D1.2g,为白色固体，收率100%,m/z(MNa+)400.13。
实施例13：化合物E的制备
化合物D(1.2g,3.19mmol)溶于20ml无水THF中降温至0℃，加入三乙胺(1.1ml,7.98mmol)后加入氯甲酸乙酯(0.7ml,7.02mmol)，于0℃下搅拌15min后加入30%的氨水(1ml,8.61mmol)并于0℃下搅拌30min，加入乙酸乙酯50ml后搅拌20min，抽滤除去固体，滤液依次以1M硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到白色固体，柱层析得到831mg化合物E，为一白色固体，收率69.3%，m/z(MNa+)399.16,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),1.60-1.71(m,4H),1.77-1.93(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.35(s,3H),2.36-2.40(m,1H),3.83-3.98(m,1H),4.50(s,1H),4.62-4.69(m,2H),5.50(s,1H),6.47(s,1H),7.18(d,2H),7.25(d,2H)。
实施例14：化合物F的制备
将化合物E(400mg,1.06mmol)溶于5ml4N HCl/dioxane中搅拌1h，将上述反应液的挥发性物质蒸干后加入10ml二氯甲烷继续浓缩，重复4次得到330mg化合物F为一白色固体,收率100%，m/z(MH+)277.13。
实施例15：化合物1的制备
G-1(136mg,0.37mmol)、EDCI(105mg,0.59mmol)、HOBt(100mg,0.59mmol)溶于8mlDMF中，冰水浴冷却，加入NMM(0.23mml,1.56mmol)，搅拌30min，化合物F(120mg,0.38mmol)加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-1的反应溶液中，0℃搅拌2天，反应液中加入50ml水，以乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到173mg式1化合物，为一白色固体，收率72.7%，m/z(MNa+)648.34,1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ0.88-0.92(m,9H),0.81-1.02(m,6H),1.18(s,9H),1.27(m,1H),1.45(m,1H),1.68-1.75(m,4H),1.81-1.94(m,2H),2.03-2.09(m,2H),2.33-2.41(m,1H),2.35(s,3H),3.75-3.77(m,2H),3.92-3.97(m,1H),4.13(d,1H),4.25(s,1H),4.44(s,1H),4.61-4.67(m,2H),5.48(s,1H),6.42(s,1H),7.17(d,2H),7.23(d,2H),7.77-8.04(br,2H),8.20-8.28(s,1H)。
实施例16：化合物F-1的制备
G-2(94mg,0.37mmol)、EDCI(105mg,0.59mmol)、HOBt(100mg,0.59mmol)溶于8mlDMF中，冰水浴冷却，加入NMM(0.23mml,1.56mmol)，搅拌30min，化合物F(120mg,0.38mmol)加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-2的反应溶液中，0℃搅拌2天，反应液中加入50ml水，以乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到139mg化合物F-1，为一白色固体，收率73.1%,m/z(MNa+)536.30,1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ0.90-1.03(m,6H),1.22-1.26(m,1H),1.44(s,9H),1.48-1.51(m,1H),1.62-1.71(m,4H),1.75-1.92(m,2H),2.03-2.08(m,2H),2.34(s,3H),2.37-2.44(m,1H),3.54-3.70(m,2H),3.90-3.97(m,1H),4.13(d,1H),4.52(s,1H),4.60-4.69(m,2H),5.52(s,1H),6.44(s,1H),7.18(d,2H),7.23(d,2H)。
实施例17：化合物F-2的合成
将化合物F-1(139mg,0.27mmol)溶于3ml4N HCl/dioxane中搅拌1h，将上述反应液的挥发性物质蒸干后加入10ml二氯甲烷继续浓缩，重复4次得到120mg化合物F-2为一白色固体,收率100%，m/z(MH+)414.30。
实施例18：式1化合物的制备
G-3(78mg,0.34mmol)、HATU(128mg,0.34mmol)溶于8ml DMF中，冰水浴冷却，加入DIEA(0.18mml,1.00mmol)，搅拌30min，化合物F-2(120mg,0.27mmol)加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-3的反应溶液中，0℃搅拌过夜，反应液中加入50ml水，以乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到102mg式1化合物，为一白色固体，收率60.2%。
实施例19-27：R为甲氧基且R在对位的式1化合物的制备
实施例19：化合物B的制备
化合物A(4g,16.46mmol)溶于10ml DMF中加入至三口瓶中，冷却至-5℃；分批加入NaH(60%,0.86g,21.40mmol)后搅拌1h；于-5℃下滴加10ml对甲氧基氯苄(3.08g,19.75mmol)的DMF溶液，滴加完毕于此温度下搅拌2h；加入冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取，少量多次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥蒸除溶剂得到黄色油状物；柱层析得到2.3g化合物B为白色固体，收率37.9%，m/z(MH+)364.16
实施例20：化合物C的制备
化合物B(2.0g,5.51mmol)、DMAP(134mg,1.10mmol)溶于20ml THF中，加入(Boc)2O(2.5ml,11.02mmol)后升温至回流，回流约8h后降至室温加入20ml甲醇和水合肼(1.10g,22.04mmol)搅拌4h后加入100ml二氯甲烷稀释，反应液依次以1N HCl，硫酸铜溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂得到黄色油状物，柱层析得到1.51g化合物C为白色固体，收率65.3%，(MNa+)444.06。
实施例21：化合物D的制备
化合物C(1g,2.57mmol)溶于20ml MeOH/THF(v/v1:1)溶液中,加入20ml1M LiOH溶液，室温搅拌4h，加入1M硫酸氢钾溶液调节PH至2，以二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥蒸除溶剂后得到化合物D950mg为白色固体,收率100%,m/z(MNa+)416.13。
实施例22：化合物E的制备
化合物D(900mg,2.29mmol)溶于20ml无水THF中降温至0℃，加入三乙胺(0.8ml,5.73mmol)后加入氯甲酸乙酯(0.5ml,5.04mmol)，于0℃下搅拌15min后加入30%的氨水(0.7ml,8.61mmol)并于0℃下搅拌30min，加入乙酸乙酯50ml后搅拌20min，抽滤除去固体，滤液依次以1M硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到白色固体，柱层析得到587mg化合物E为一白色固体，收率65.4%，m/z(MNa+)415.16。
实施例23：化合物F的制备
将化合物E(950mg,2.42mmol)溶于5ml4N HCl/dioxane中搅拌1h，将上述反应液的挥发性物质蒸干后加入10ml二氯甲烷继续浓缩，重复4次得到795mg化合物F为一白色固体,收率100%，m/z(MH+)293.13。
实施例24：化合物1的制备
G-1(136mg,0.37mmol)、EDCI(105mg,0.59mmol)、HOBt(100mg,0.59mmol)溶于8mlDMF中，冰水浴冷却，加入NMM(0.23mml,1.56mmol)，搅拌30min，化合物F(120mg,0.37mmol)加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-1的反应溶液中，0℃搅拌2天，反应液中加入50ml水，以二氯甲烷萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到145mg式1化合物，为一白色固体，收率61.3%，m/z(MNa+)664.34,1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ0.87-0.92(m,9H),0.82-1.02(m,6H),1.18(s,9H),1.28(m,1H),1.44(m,1H),1.66-1.75(m,4H),1.82-1.94(m,2H),2.03-2.09(m,2H),2.33-2.41(m,1H),3.75-3.77(m,2H),3.83(s,3H),3.92-3.97(m,1H),4.13(d,1H),4.25(s,1H),4.44(s,1H),4.61-4.67(m,2H),5.48(s,1H),6.42(s,1H),6.90(d,2H),6.99(d,2H),7.77-8.04(br,2H),8.20-8.28(s,1H)。
实施例25：化合物F-1的制备
G-2(94mg,0.37mmol)、EDCI(105mg,0.59mmol)、HOBt(100mg,0.59mmol)溶于8mlDMF中，冰水浴冷却，加入NMM(0.23mml,1.56mmol)，搅拌30min，化合物F(120mg,0.37mmol)加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-2的反应溶液中，0℃搅拌2天，反应液中加入50ml水，以乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到126mg化合物F-1，为一白色固体，收率64.6%,m/z(MNa+)552.30,1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ0.91-1.03(m,6H),1.20-1.26(m,1H),1.44(s,9H),1.48-1.51(m,1H),1.62-1.71(m,4H),1.75-1.92(m,2H),2.03-2.08(m,2H),2.38-2.44(m,1H),3.54-3.70(m,2H),3.84(s,3H),3.91-3.97(m,1H),4.11(d,1H),4.52(s,1H),4.63-4.70(m,2H),5.52(s,1H),6.44(s,1H),6.91(d,2H),7.02(d,2H)。
实施例26：化合物F-2的合成
将化合物F-1(120mg,0.23mmol)溶于3ml4N HCl/dioxane中搅拌1h，将上述反应液的挥发性物质蒸干后加入10ml二氯甲烷继续浓缩，重复4次得到105mg化合物F-2为一白色固体,收率100%，m/z(MH+)430.30。
实施例27：式1化合物的制备
G-3(30mg,0.13mmol)、HATU(50mg,0.13mmol)溶于8ml DMF中，冰水浴冷却，加入DIEA(0.1ml,0.57mmol)，搅拌30min，化合物F-2(50mg,0.11mmol)加入至8ml DMF中，将该溶液加入至G-2的反应溶液中，0℃搅拌过夜，反应液中加入50ml水，以乙酸乙酯萃取反应液，有机相依次以1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色的油状物，柱层析得到40mg式1化合物，为一白色固体，收率57.2%
实施例28：以R为氢的式1化合物制备式2化合物
将式1化合物(50mg,0.08mmol)溶于20ml甲醇中，加入10mg10%的钯碳,将其置于40℃，0.7MP的氢气气氛中搅拌过夜，以硅藻土滤除钯碳，所得滤液浓缩后得到式（2）化合物39mg，为一白色固体，收率92.3%，m/z(MNa+)544.42，HPLC显示纯度为91.2%。
实施例5
实施例29：以R为甲基且R在对位的式1化合物制备式2化合物
将式1化合物(50mg,0.08mmol)溶于20ml甲醇中，加入10mg10%的钯碳,将其置于40℃，0.7MP的氢气气氛中搅拌过夜，以硅藻土滤除钯碳所得滤液浓缩后得到式（2）化合物37mg，为一白色固体，收率89.5%，m/z(MNa+)544.42，HPLC显示纯度为90.3%。
Claims (29)
1.如下的通式化合物D：
R为苯环的任意位置取代基，R为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述的通式化合物D，其特征在于：R在对位。
3.如权利要求1或2所述的通式化合物D，其特征在于：R为氢或C1-C3的烷基。
4.如权利要求3所述的通式化合物D，其特征在于：R为氢。
5.权利要求1-4任一项所述化合物D的应用，其特征在于：用于制备下式的化合物2
6.如权利要求5所述的化合物D的应用，其特征在于：化合物2的制备步骤如下：
a)在有机溶剂中，碱存在条件下，下式化合物D与氯甲酸乙酯反应后直接与浓氨水反应得到化合物E
b)化合物E在有机溶剂中，酸性条件下脱除保护基得到化合物F
c)在有机溶剂中，碱及缩合剂存在条件下，使下式化合物G-1与化合物F缩合得到化合物1
d)化合物1在氢气和钯碳存在下氢化还原得到化合物2
A为酸根。
7.如权利要求5所述的化合物D的应用，其特征在于：化合物2的制备步骤如下：
a)在有机溶剂中，碱存在条件下，下式化合物D与氯甲酸乙酯反应后直接与浓氨水反应得到化合物E
b)化合物E在酸存在条件下脱除保护基得到化合物F
c)在有机溶剂中，碱、缩合剂及添加剂存在条件下，使化合物F与化合物G-2缩合得到化合物F-1
d)在有机溶剂中，酸性条件下使化合物F-1脱除保护基，得到化合物F-2
e)在有机溶剂中，碱、缩合剂及添加剂存在条件下，使化合物F-2与化合物G-3缩合得到化合物1
f)化合物1在氢气和钯碳存在下氢化还原得到化合物2
其中A为酸根。
8.如权利要求6所述化合物D的应用，其特征在于：步骤c)所述碱选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
9.如权利要求8所述化合物D的应用，其特征在于：步骤c)所述碱为N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺。
10.如权利要求6所述化合物D的应用，其特征在于：步骤c)所述的缩合剂选自EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU、HBTU或DCC。
11.如权利要求10所述化合物D的应用，其特征在于：步骤c)所述的缩合剂为EDCI、BOP、PyBOP或HATU。
12.如权利要求6所述化合物D的应用，其特征在于：步骤c)加入添加剂HOBT或HOAT。
13.如权利要求6所述化合物D的应用，其特征在于：步骤b)所述的酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。
14.如权利要求6所述化合物D的应用，其特征在于：步骤a)所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
15.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤b)所述的酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。
16.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤c)使用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉。
17.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤c)使用的缩合剂为EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU、HBTU或DCC。
18.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤c)所述添加剂为HOBT或HOAT。
19.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤d)所述的酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。
20.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤e)使用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉。
21.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤e)使用的缩合剂为EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU、HBTU或DCC。
22.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤e)所述添加剂为HOBT或HOAT。
23.如权利要求7所述化合物D的应用，其特征在于：步骤a)所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
24.权利要求1-4任一项所述的化合物D的制备方法，其特征在于：化合物D是在有机溶剂中，碱作用下，使化合物C水解得到
25.如权利要求24所述的化合物D的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
26.如权利要求24所述的化合物D的制备方法，其特征在于：化合物C由下式的化合物B，在有机溶剂中，催化剂作用下，与二碳酸二叔丁酯反应后再经水合肼作用得到
27.如权利要求26所述的化合物D的制备方法，其特征在于：所述的催化剂是4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丁基锂或氢氧化钠。
28.如权利要求26所述的化合物D的制备方法，其特征在于：化合物B由下式的化合物A，在有机溶剂中，碱存在条件下，与取代或未取代的苄基卤反应得到
X是氯或溴。
29.如权利要求28所述的化合物D的制备方法，其特征在于：所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、二异丙基氨基锂或丁基锂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310019681.1A CN103936626B (zh) | 2013-01-18 | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅵ及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310019681.1A CN103936626B (zh) | 2013-01-18 | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅵ及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103936626A CN103936626A (zh) | 2014-07-23 |
| CN103936626B true CN103936626B (zh) | 2016-11-30 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1805920A (zh) * | 2003-06-17 | 2006-07-19 | 先灵公司 | 制备3－(氨基)－3－环丁基甲基－2－羟基－丙酰胺或其盐的方法和中间体 |
| US7723531B2 (en) * | 2005-12-22 | 2010-05-25 | Schering Corporation | Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane compounds and enantiomeric salts thereof |
| CN101823965A (zh) * | 2003-06-17 | 2010-09-08 | 先灵公司 | 制备(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体 |
| CN102089274A (zh) * | 2007-12-21 | 2011-06-08 | 先灵公司 | 合成3-氨基-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺或其盐的方法 |
| CN102199111A (zh) * | 2003-06-17 | 2011-09-28 | 先灵公司 | 制备丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的方法和中间体 |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1805920A (zh) * | 2003-06-17 | 2006-07-19 | 先灵公司 | 制备3－(氨基)－3－环丁基甲基－2－羟基－丙酰胺或其盐的方法和中间体 |
| CN101823965A (zh) * | 2003-06-17 | 2010-09-08 | 先灵公司 | 制备(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-羧酸酯或其盐的方法和中间体 |
| CN102199111A (zh) * | 2003-06-17 | 2011-09-28 | 先灵公司 | 制备丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的方法和中间体 |
| US7723531B2 (en) * | 2005-12-22 | 2010-05-25 | Schering Corporation | Process for the preparation of 6,6-dimethyl-3-azabicyclo-[3.1.0]-hexane compounds and enantiomeric salts thereof |
| CN102089274A (zh) * | 2007-12-21 | 2011-06-08 | 先灵公司 | 合成3-氨基-3-环丁基甲基-2-羟基丙酰胺或其盐的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2932173T3 (es) | Compuestos que contienen nitrilo útiles como agentes antivirales para el tratamiento de una infección por coronavirus | |
| CA2615921C (en) | Hepatitis c inhibitor peptide analogs with a quinoline or a thienopyridine moiety | |
| JP7221277B2 (ja) | Ｂ型肝炎抗ウイルス剤 | |
| ES2654173T3 (es) | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana | |
| ES2936277A2 (es) | Peptidos funcionalizados como agentes antivirales | |
| WO2017198744A1 (en) | Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases | |
| WO2017013046A1 (en) | Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
| CN100480234C (zh) | N-(n-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107820496A (zh) | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四环4‑氧代‑吡啶‑3‑甲酸衍生物 | |
| CA2948080A1 (en) | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
| CN104672288A (zh) | 一种氘代索菲布韦及其用途 | |
| CA2944256A1 (en) | 5,6-disubstituted pyridine-2-carboxamides as cannabinoid receptor agonists | |
| PT94623A (pt) | Processo de preparacao de antagonistas da colecistoquinina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| ES2912881T3 (es) | Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina | |
| CN103936626B (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅵ及其制备方法和应用 | |
| CN103936818B (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅰ及其制备方法和应用 | |
| CN103936628B (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅴ及其制备方法和应用 | |
| CN103936651B (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅲ及其制备方法和应用 | |
| CN109503518B (zh) | 一种取代的双芳香基酰胺化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103936613B (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅷ及其制备方法和应用 | |
| CN103936627B (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅶ及其制备方法和应用 | |
| EP3199530A1 (en) | Benzofuran analogue as ns4b inhibitor | |
| CN103936652B (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体IV及其制备方法和应用 | |
| CN103936616B (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅱ及其制备方法和应用 | |
| CN103936628A (zh) | 抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅴ及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160412 Address after: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320, No. Applicant after: Shanghai Institute of pharmaceutical industry Applicant after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320, No. Applicant before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20161130 Termination date: 20180118 |