CN103933539B

CN103933539B - 一种含有四环素的药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN103933539B
Application number: CN201410152700.2A
Authority: CN
Inventors: 王永华; 武子寅; 李鹏; 李丕栋; 夏效东; 汪纪楠; 周伟
Original assignee: Northwest A&F University
Current assignee: Northwest A&F University
Priority date: 2014-04-16
Filing date: 2014-04-16
Publication date: 2017-01-11
Anticipated expiration: 2034-04-16
Also published as: CN103933539A

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，包含四环素与选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂或阿霉素中的至少一种抗癌药物组合，以及这些组合在用于制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

Description

一种含有四环素的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及四环素与其他抗癌药物形成的药物组合物用于非小细胞肺癌的治疗，特别是选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素等其他抗癌药物的组合。

背景技术

肺癌是全球癌症患者的第一杀手，由于其诊断上的延迟，每年死于肺癌的患者数高达138万，占据所有恶性肿瘤患者死亡数的18％，而在我国，这一数字更高。《第三次全国死因调查》结果显示过去三十年，肺癌的死亡率占全部恶性肿瘤死亡的22.7％，上升了465％。以北京为例，从2001年-2010年肺癌的发病率增加了56％。世界卫生组织预计到2025年，中国每年新增肺癌患者数目将超过100万。

目前，对于恶性肿瘤的治疗，手术仍是主要手段，但不到30％的患者存在手术治疗机会。并且肺癌术后复发率较高，因此降低手术后复发率至关重要，而术后患者的辅助化疗或靶向治疗无疑是降低死亡率的重要手段。

常规化疗药物是通过对细胞的毒害发挥作用的，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞。目前已经有超过50种化疗药物，而无论是老药还是新型的化疗药物，长期使用化疗药物不仅容易产生耐药性，同时都伴随着明显的副作用，包括更高风险的腹泻、皮疹和高血压等。例如：顺铂适用于多种恶性肿瘤的治疗，包括卵巢癌，前列腺，宫颈癌，肺癌，头颈部癌和膀胱癌等，但是会带来严重的剂量限制性毒作用如耳毒性、肾毒性和神经毒性等；氟达拉滨是腺嘌呤核酸类似物，是抗病毒试剂阿糖腺苷的氟化核酸类似物，服用氟达拉滨后常见的并发症有呼吸道感染和发烧，此外还有可能导致肺炎、细菌感染等疾病。长期的使用氟达拉滨还会抑制生物体的免疫反应。

由于化疗法低特异性和高副作用等弊端，靶向治疗应运而生。靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合(或类似的其他机制)，阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。目前靶向药物多用于单独使用或和化疗药物配合使用。需要注意的是，靶向药物也并非毫无副作用，目前对于化疗药物和靶向药物的副作用还没有很好的预防性措施。

无论是化疗药物和靶向药物，其高昂的治疗费用是癌症高死亡率的主要原因。2008年调查结果显示全球范围内癌症造成的经济影响高达8950亿美元，占世界GDP的1.5％，其中肺癌的治疗费用支出居于首位，约1880亿美元，这个数字还不包括癌症治疗的直接费用。每年医药市场都会涌入更多的癌症新药，然而癌症药物价格却在逐步上涨，与十年前相比，新型抗癌药的价格超过过去的2倍。高额的治疗费用使中低收入人群不能及时诊断预防癌症的发生，从而错过最佳的治疗期，甚至由于无法负担高昂的治疗费用而过早放弃治疗。

因此,研发价格低廉、剂量小、毒副作用小的抗肿瘤新药是目前当今探索治疗癌症新药的焦点。四环素作为老牌的广谱抗菌药，由于其低廉的价格和极低的毒副作用，广泛用于治疗人类与动物的细菌感染以预防疟疾等疾病。早期研究已经发现四环素可用于治疗NSCLC恶性胸腔积液，本发明证实四环素与抗癌药物组合，对于非小细胞肺癌A549，这些成分在低剂量下有明显的协同抗癌作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种，价格低廉、剂量小、毒副作用小的抗癌药物组合物。我们已经通过实验证实四环素能够协同地增强其他抗癌药物，特别是硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素等抗癌药物的效能，因此它们可以成功地应用于治疗癌症的联合治疗中。

在本发明中，我们提供了包括四环素或其药物学上可接受的盐，以及选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的用于治疗肺癌的药物组合。并涉及上述药物组合用于治疗癌症的药物、试剂盒以及四环素在制备联合治疗的药物中的用途。

在本发明的实施方案中，我们提供了一种药物组合物，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效剂量的四环素或其药物学上可接受的盐，以及同时给予治疗有效剂量的选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物。两种药物可以形成同一组合物的一部分，或者作为用于在相同时间给药的单独的组合物来提供。

在一种优选实施例中，所述与四环素组合的抗癌药物是硼替佐米或其药物学上可接受的盐。

优选的，所述与四环素组合的抗癌药物是氟达拉滨或其药物学上可接受的盐。

优选的，所述与四环素组合的抗癌药物是伊马替尼或其药物学上可接受的盐。

优选的，所述与四环素组合的抗癌药物是顺铂或其药物学上可接受的盐。

优选的，所述与四环素组合的抗癌药物是阿霉素或其药物学上可接受的盐。

在另一方面,本发明包括四环素或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗肺癌的药物中的用途。在另一方面,本发明包括选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物在制备用于治疗肺癌的药物中的用途。

在另一方面，本发明包括上述的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。在另一方面，本发明还包括一种用于治疗肺癌的试剂盒，其包括四环素剂型或其药物学上可接受的盐的剂型，和/或选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的剂型，其包括用于至少一个周期的剂量单位的四环素或其药物学上可接受的盐的产品，和/或至少一个周期的剂量单位的选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的产品，以及关于两种药物组合使用的说明书。

在一个实施方案中，本发明涉及一种应用四环素或其药物学上可接受的盐，以及选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的协同组合。协同作用的表征可以通过测试组合和分析结果，例如通过Chou-Talayla方法获得。参照实施例1至5说明这一点。

本发明中使用的术语“肺癌”意指人类肺部组织内细胞生长失去控制的疾病。包括肿瘤、瘤变以及任何其他引起恶性组织或细胞的疾病，包括非小细胞肺癌，小细胞肺癌和其他类别的肺癌，优选的，本发明中的药物组合物用于制备非小细胞肺癌治疗药物的用途。本发明中使用的术语“治疗”意指逆转、缓解、抑制该术语针对的障碍或病症，或预防所述障碍或病症，或所述障碍或疾病的一种或多种症状的医治行为。

本发明中使用的术语“药物组合物”是指上述四环素与任意一种抗癌药物形成的同一药物制剂，或在同一时间以他们的单独制剂给予患有肺癌的患者所需剂量的治疗剂。

本发明中，术语“四环素”指具有如下结构的化合物：

此处术语“四环素”涵盖任何药物学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、前体药物或一旦对患者给药就能提供(直接地或间接地)本发明所述的化合物的任何其他化合物。可以通过本领域已知的方法进行盐、酯、溶剂化物、水合物、前体药物和衍生物的制备。

可以使用的四环素或其药物学上可接受的盐的药物组合物包括溶液、混悬液、乳液、冻干组合物等，其具有适用于静脉给药的赋形剂。

本发明中，优选的抗癌药物有硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂或阿霉素。其中：

硼替佐米是具有以下结构的化合物：

硼替佐米在市场上以商品名进行销售，属于抗肿瘤靶向药物。是一种诱导细胞凋亡的蛋白酶体抑制剂，能够阻止癌细胞分解细胞凋亡相关蛋白。主要用于治疗多发性骨髓瘤。

氟达拉滨是具有以下结构的化合物：

氟达拉滨在市场上以磷酸盐的形式出售，属于抗代谢类化疗药物，它是嘌呤类似物，能够阻断DNA的合成。常用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病患者的治疗。

伊马替尼是具有以下结构的化合物：

伊马替尼在市场上以商品名进行销售，属于抗肿瘤靶向药物。是一种Abl-Ber酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质瘤。

顺铂是具有以下结构的化合物：

顺铂属于铂类化疗药物。其能够产生DNA分子链内和链间交叉键联从而诱导细胞凋亡。关于该药物的信息可以从大量现存的关于顺铂的文献中得到。

阿霉素是具有以下结构的化合物：

阿霉素别名“多柔比星”，属于抗生素类化疗药物。其抑制RNA和DNA的合成，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。

本发明指出的药物的药物学上可接受的盐作为本发明的组合的一部分，它是由母体化合物通过常规化学方法合成的，包含一个碱性或酸性部分。通常，例如这种盐通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学当量的适宜的碱或酸在水中或有机溶剂中，或两者的混合物中反应来制备。非水介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的例子包括矿物酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐，以及碱加成盐，例如无机盐包括钠、钾、钙和铵盐，有机盐包括乙二胺盐、乙醇胺盐、N,N-二烯基乙醇胺盐、三乙醇胺盐和碱性氨基酸盐。

此外，本发明所指的任何药物可以是结晶形式，或作为游离化合物或作为溶剂化合物，意在将两种形式都包括在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中通常已知的。

根据肿瘤的类型和疾病的发展阶段，本发明的治疗方法的抗癌效果包括但不限于，肿瘤生长的抑制、肿瘤生长的延迟、肿瘤的衰退、肿瘤的收缩、停止治疗后肿瘤再生长时间延长、减缓疾病进展以及预防专一。预期当对患者实施本发明的治疗方法时，例如需要这种治疗的人类患者，所属治疗方法将产生效果，如通过例如抗癌作用程度、应答率、疾病进展时间或存活率所测定的。特别地，本发明的治疗方法适用于人类患者，特别是复发或之前的化疗难治愈的那些患者。

本发明的组合可以单独使用或与多种抗癌药物或支持治疗药物中的一种或多种组合使用。

本发明中，组合药物可以一起给药，或者单独地以一个组合的单位剂型，或者两个单独的单位剂型分开给药，单位剂型还可以是固定的组合。同时给药可以以具有两种或多种活性成分的一个固定的形式进行，或者通过同时给予两种或多种独立制剂的活性成分进行。

因此，本发明的药物组合可以包括在单一的药物学上可接受的制剂中的所有成分(药物)。可选择地，成分可以分开配制并彼此组合给药。本领域技术人员熟知的不同的药物学上可接受的制剂可以用于本发明。此外，可以使用不同的给药途径给予组合给药。例如，药物中的一种可以是适合于口服给药的形式，例如片剂或胶囊，另一种可以是适合于胃肠外注射的形式(包括经脉、皮下、肌肉内、血管内或输注)，例如作为无菌溶液、悬乳液或乳液。可选择地，可以通过相同的给药途径给予两种药物。用于本发明的合适的制剂的选择可以由本领域技术人员根据给药模式和组合物的成分的溶解特性来常规进行。

组合的化合物的确切用量将根据特定制剂、应用模式和特定位点、宿主以及待治疗的肿瘤进行变化。其他因素像年龄、体重、饮食、给药时间、排泄率、宿主的病症、药物组合、反应敏感性和疾病的严重程度应被考虑。给药可以在最大耐受剂量范围内连续或者间歇进行。

附图说明：

图1：不同药物单独作用下A549细胞的生长曲线。(A)四环素作用下A549细胞的生长曲线；(B)硼替佐米作用下A549细胞的生长曲线；(C)氟达拉滨作用下A549细胞的生长曲线；(D)伊马替尼作用下A549细胞的生长曲线；(E)顺铂作用下A549细胞的生长曲线；(F)阿霉素作用下A549细胞的生长曲线。

图2：不同药物组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线。(A)四环素和硼替佐米的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(B)四环素和氟达拉滨的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(C)四环素和伊马替尼的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(D)四环素和顺铂的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线；(E)四环素和阿霉素的组合作用下A549细胞的Fa-CI曲线。

具体实施方式

以下通过具体的实施例说明本发明，但是这些具体的实施例不应当理解为对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1：评估四环素与硼替佐米的组合对肺癌细胞生长作用的体外研究。

细胞培养：实验中所测试的NSCLC细胞系为获自ATCC的A549细胞。所用细胞培养基为补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/mL盘尼西林和100μg/mL链霉素的RPMI medium 1640培养液，在37℃、体积分数为5％的CO₂培养箱中培养，细胞呈贴壁生长，实验时均取对数生长期细胞。

筛选分两部分进行：

a.在第一组实验中，测定暴露于A549细胞系中72小时之后各药物的半数抑制浓度(IC₅₀)值。具体步骤如下：

收集对数期细胞，接种于96孔板，每孔加入100μL，调整细胞悬液浓度使得每孔含有3000-6000个细胞。贴壁培养24小时后，将细胞暴露于不同浓度的药物中。药物浓度保持7-8个浓度梯度，并设空白组和阳性对照组，每浓度设5个复孔。培养72小时后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h，2000r/min离心96孔板，利用虹吸原理弃去培养液。每孔加入150μL二甲基亚砜，置摇床上振荡10min。在酶标仪490nm波长处测量各孔的吸光值(OD值)。按下列公式计算细胞生长抑制率：生长抑制率＝(1-实验组吸光度值/对照组吸光度值)×100％。实验重复三次。绘制剂量效应曲线(图1)。

表1提供了四环素与硼替佐米组合中每种单药的IC₅₀值。

表1

药物	IC₅₀(μM)
		四环素	42.8539
硼替佐米	0.45961

b.在第二组实验中，测定药物四环素与硼替佐米组合时对NSCLC细胞系的抑制作用。实验中药物以固定剂量比例组合，该固定剂量比例对应于单独每种药物的单一IC₅₀值。药物浓度保持7-8个浓度梯度。最终以Chou-Talalay方程计算联合指数(CI)来评价药物组合的增效作用：

C I = \frac{{(D)}_{1}}{{(D_{x})}_{1}} + \frac{{(D)}_{2}}{{(D_{x})}_{2}}

在公式中，(D_x)₁和(D_x)₂表示两种药物单独存在时抑制率达到x％的浓度。(D)₁和(D)₂表示两种药物同时存在时抑制率达到x％的浓度。CI<1、＝1、和>1分别表示协同、累加和拮抗作用(Chou TC and Talalay P.Adv.Enzyme Regul.1984,22,27-55)。CompuSyn软件(ComboSyn,Inc.,Paramus,NJ.USA,2005)用于CI联合指数分析(图2)。

表2提供了当四环素与硼替佐米以不同剂量组合作用于A549细胞系时获得的联合指数(CI)。

表2

四环素(μM)	硼替佐米(μM)	抑制率	CI值
				301.5179871	4.033937123	0.985212569	0.04228
150.7589936	2.016968561	0.978885255	0.03403
				75.37949678	1.008484281	0.955566615	0.04706
37.68974839	0.50424214	0.846296033	0.15427
				18.84487419	0.25212107	0.719181004	0.24638
9.422437097	0.126060535	0.640764965	0.22351
				4.711218549	0.063030268	0.510095265	0.29131
2.355609274	0.031515134	0.334494526	0.61547

由于在细胞毒性实验中，高抑制率时的组合效应相对于低抑制率更加重要，因此我们定义了一个加权的CI来量化组合效应：CI_wt＝[CI₅₀+2CI₇₅+3CI₉₀+4CI₉₅]/10，下标代表不同的抑制率。

表3提供了根据四环素与硼替佐米不同剂量组合的CI值得到的CI权值(CI_wt)

表3

实验结果显示四环素和硼替佐米组合组合在对抗肺癌A549细胞系时具有协同抑制作用(0.1<CI<0.3)。

实施例2：评估四环素与氟达拉滨的组合对肺癌细胞生长作用的体外研究。

使用与实施例1相同的方法培养细胞。筛选分两部分进行：

a.在第一组实验中，使用与实施例1相同的方法，测定暴露于A549细胞系中72小时之后各药物的半数抑制浓度(IC₅₀)值。绘制剂量效应曲线(图1)。

表4提供了四环素与氟达拉滨组合中每种单药的IC₅₀值。

表4

药物名称	IC₅₀(μM)
		四环素	42.8539
氟达拉滨	0.25002

b.在第二组实验中，使用与实施例1相同的方法，测定四环素与氟达拉滨组合时对A549细胞系的抑制作用(图2)。

表5提供了当四环素与氟达拉滨以不同剂量组合作用于A549细胞系时获得的联合指数(CI)。

表5

四环素(μM)	氟达拉滨(μM)	抑制率	CI值
				249.5321273	0.506557871	0.967199672	0.29608
124.7660636	0.253278935	0.944854449	0.26563
				62.38303182	0.126639468	0.780647806	0.72972
31.19151591	0.063319734	0.578720787	1.03265
				15.59575795	0.031659867	0.394833948	1.17027
7.797878977	0.015829933	0.283517835	1.01596
				3.898939488	0.007914967	0.159081591	1.15053
1.949469744	0.003957483	0.076260763	1.44799

表6提供了根据四环素与氟达拉滨不同剂量组合的CI值得到的CI权值(CI_wt)

表6

实验结果显示四环素与氟达拉滨组合在对抗肺癌A549细胞系时具有协同抑制作用(0.3<CI<0.7)。

实施例3：评估四环素与伊马替尼的组合对肺癌细胞生长作用的体外研究。

使用与实施例1相同的方法培养细胞。筛选分两部分进行：

b.在第一组实验中，使用与实施例1相同的方法，测定暴露于A549细胞系中72小时之后各药物的半数抑制浓度(IC₅₀)值。绘制剂量效应曲线(图1)。

表7提供了四环素与伊马替尼组合中每种单药的IC₅₀值。

表7

药物名称	IC₅₀(μM)
		四环素	42.8539
伊马替尼	50.1017

b.在第二组实验中，使用与实施例1相同的方法，测定四环素与伊马替尼组合时对A549细胞系的抑制作用(图2)。

表8提供了当四环素与伊马替尼以不同剂量组合作用于A549细胞系时获得的联合指数(CI)。

表8

四环素(μM)	伊马替尼(μM)	抑制率	CI值
				249.5321273	80.02431118	0.980183771	0.40720
124.7660636	40.01215559	0.963024466	0.30956
				62.38303182	20.0060778	0.524853316	1.24252
31.19151591	10.0030389	0.365437839	0.95790
				15.59575795	5.001519449	0.258275213	0.66975
7.797878977	2.500759724	0.196723126	0.42358
				3.898939488	1.250379862	0.143584634	0.27287
1.949469744	0.625189931	0.108269678	0.16935

表9提供了根据四环素与伊马替尼不同剂量组合的CI值得到的CI权值(CI_wt)

实验结果显示四环素与伊马替尼组合在对抗肺癌A549细胞系时具有协同抑制作用(0.3<CI<0.7)。

实施例4：评估四环素与顺铂的组合对肺癌细胞生长作用的体外研究。

使用与实施例1相同的方法培养细胞。筛选分两部分进行：

c.在第一组实验中，使用与实施例1相同的方法，测定暴露于A549细胞系中72小时之后各药物的半数抑制浓度(IC₅₀)值。绘制剂量效应曲线(图1)。

表10提供了四环素与顺铂组合中每种单药的IC₅₀值。

表10

药物名称	IC₅₀(μM)
		四环素	42.8539
顺铂	7.70696

b.在第二组实验中，使用与实施例1相同的方法，测定四环素与顺铂组合时对A549细胞系的抑制作用(图2)。

表11提供了当四环素与顺铂以不同剂量组合作用于A549细胞系时获得的联合指数(CI)。

表11

表12提供了根据四环素与顺铂不同剂量组合的CI值得到的CI权值(CI_wt)

表12

实验结果显示四环素与顺铂组合在对抗肺癌A549细胞系时具有协同抑制作用(0.3<CI<0.7)。

实施例5：评估四环素与阿霉素的组合对肺癌细胞生长作用的体外研究。

使用与实施例1相同的方法培养细胞。筛选分两部分进行：

d.在第一组实验中，使用与实施例1相同的方法，测定暴露于A549细胞系中72小时之后各药物的半数抑制浓度(IC₅₀)值。绘制剂量效应曲线(图1)。

表13提供了四环素与阿霉素组合中每种单药的IC₅₀值。

表13

药物名称	IC₅₀(μM)
		四环素	42.8539
阿霉素	0.13456

b.在第二组实验中，使用与实施例1相同的方法，测定四环素与阿霉素组合时对A549细胞系的抑制作用(图2)。

表14提供了当四环素与阿霉素以不同剂量组合作用于A549细胞系时获得的联合指数(CI)。

表14

四环素(μM)	阿霉素(μM)	抑制率	CI值
				301.5179871	1.637987517	0.983525414	0.46176
150.7589936	0.818993758	0.976654846	0.31434
				75.37949678	0.409496879	0.706190898	2.19422
37.68974839	0.20474844	0.607638889	1.70287
				18.84487419	0.10237422	0.536864657	1.14447
9.422437097	0.05118711	0.410830378	0.97309
				4.711218549	0.025593555	0.373374704	0.57518
2.355609274	0.012796777	0.369237589	0.29309

表15提供了根据四环素与阿霉素不同剂量组合的CI值得到的CI权值(CI_wt)

表15

实验结果显示四环素与阿霉素组合在对抗肺癌A549细胞系时具有弱的协同抑制作用(0.85<CI<0.9)。

Claims

1.一种用于治疗肺癌的药物组合物，包含给予需要这种治疗的患者治疗有效剂量的四环素或其药物学上可接受的盐，以及治疗有效剂量的选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物。

2.根据权利要求1所述的用于治疗肺癌的药物组合物，其中所述四环素或其药物学上可接受的盐，以及选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物形成同一组合物的一部分。

3.根据权利要求1所述的用于治疗肺癌的药物组合物，其中所述四环素或其药物学上可接受的盐，以及选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物，它们作为单独的组合物，用于在同一时间给药。

4.权利要求1至3中任一项所述的用于治疗肺癌的药物组合物，其中所述与四环素组合的抗癌药物是硼替佐米或其药物学上可接受的盐。

5.权利要求1至3中任一项所述的用于治疗肺癌的药物组合物，其中所述与四环素组合的抗癌药物是氟达拉滨或其药物学上可接受的盐。

6.权利要求1至3中任一项所述的用于治疗肺癌的药物组合物，其中所述与四环素组合的抗癌药物是伊马替尼或其药物学上可接受的盐。

7.权利要求1至3中任一项所述的用于治疗肺癌的药物组合物，其中所述与四环素组合的抗癌药物是顺铂或其药物学上可接受的盐。

8.权利要求1至3中任一项所述的用于治疗肺癌的药物组合物，其中所述与四环素组合的抗癌药物是阿霉素或其药物学上可接受的盐。

9.四环素或其药学上可接受的盐用于制备根据权利要求1至8中任意一项所述的用于治疗肺癌的药物组合物的用途。

10.选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐中的抗癌药物用于制备根据权利要求1至8中任意一项的用于治疗肺癌的药物组合物的用途。

11.权利要求1至8中任一项所述的药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。

12.一种用于治疗肺癌的试剂盒，其包括四环素或其药物学上可接受的盐，以及选自硼替佐米、氟达拉滨、伊马替尼、顺铂和阿霉素或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的制剂，以及关于两种药物组合的说明。