CN103917511A - 通过相应的醚的脱保护来制备多羟基茋化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了使用卤化铝和仲胺通过相应的醚的脱保护来制备多羟基茋化合物(特别是白藜芦醇、氧化白藜芦醇、白皮杉醇、买麻藤醇等)的方法。
Description
优先权
本申请要求在2011年12月1日提交的第4162/CHE/2011号印度临时申请的优先权，将其内容并入本文作为参考。
发明领域
本发明一般地涉及通过相应的醚的脱保护来制备多羟基茋化合物的方法。本发明特别地涉及制备白藜芦醇及其类似物的方法，以及含有所述白藜芦醇及其类似物的药物组合物。
发明背景
在多种植物中发现了含有芳香羟基官能的化合物例如多羟基茋，这些化合物是很重要的因为它们表现了极好的治疗特性例如用作抗氧化剂、抗血小板聚集剂、抗炎剂或血管扩张剂、或作为细胞增殖抑制剂。
多羟基茋包括下式的白藜芦醇((E)-5-(4-羟基苯乙烯基)苯-1,3-二醇)、氧化白藜芦醇(4-[(E)-2-(3,5-二羟苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇)、白皮杉醇(5-[(E)-2-(3',4'-二羟苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇)和买麻藤醇(2-[(1E)-2-(3,5-二羟苯基)乙烯基]-1,3-苯二醇)：
在多羟基茋的合成中，酚基团例如酚羟基(-OH)必须以醚衍生物的形式被保护以降低酚氢的酸性。酚羟基基团可以被不同的保护基基团保护，所述保护基基团选自甲基、亚甲基、异丙基、叔丁基、酰基、苄基或四羟吡喃基(THP)等。一旦酚基团被保护成醚，就可以在分子上进行反应；最终醚必须被脱保护以释放母体酚羟基。文献中已描述了一些脱保护方法；然而它们却有这样或那样的缺点。
已描述了几种酚醚脱保护的方法。例如，使用卤化氢例如氯化氢或溴化氢在高酸性条件下使酚甲醚脱保护以去除甲基部分；在这些反应中形成了高度着色的产物。此外，酚化合物进一步与使用的卤素化合物反应从而成为该路线主要的缺点。在苄基醚的情况下，通过催化氢化进行脱保护，这导致产生了在特定的情况下茋衍生物；碳-碳双键可能被氢化。
第6,844,471号美国专利、第7,253,324号美国专利和Tetrahedron Lett.32,10,1991,1321-24公开了路易斯酸-芳胺用于酚醚例如苄基醚、烯丙基醚或烷基醚的脱保护，特别是在制备白藜芦醇和白皮杉醇中。然而，使用的芳胺是昂贵的、高毒性的并且难以去除。
公开号为WO2009/043761的PCT申请(“'761公开”)公开了通过使用氯化铝-脂肪叔胺例如三乙胺或三丁胺在氯苯中使相应的醚脱保护来合成茋衍生物的方法。
在第2005/240062号美国专利公开中、Tetrahedron Lett.,44,1(2003),193-198和Tetrahedron,59(2003),3315-3321中已公开了其它路易斯酸例如三溴化硼/三氯化硼等用于酚甲基醚、苄基醚或异丙基醚的脱保护。在这些路易斯酸中需要非常低的温度来进行反应，其转而使以更大的商业规模进行这样的反应不便。此外，三溴化硼/三氯化硼是工业上使用不安全的昂贵的试剂。
第1663939号中国专利公开了通过使用三氯化铝-吡啶系统在165℃至170℃的温度下进行的酚甲基醚的去甲基化工艺来制备白藜芦醇。毒性吡啶溶剂的使用和在较高的温度下反应是不适合工业大规模工艺的选择。
因此，仍然需要制备多羟基茋的供选择的简单并且有成本效益的工艺，特别是为了合成白藜芦醇及其类似物的目的。
本发明提供了通过使用简单和商业上可获得的脱保护剂例如路易斯酸-仲胺而远离前述的困难的用于制备多羟基茋的方法。本发明的方法可以在工业规模实施，并且还可以在不损失总收率的情况下进行。
发明概述
本发明包括制备多羟基茋，特别是白藜芦醇及其类似物的具有高成品收率和质量的方法。
根据一个实施方案，本发明提供了用于制备式I的多羟基茋或其异构体的方法：
其中：
Rd、Rf、Rg和Rh代表氢或OH基团；
Ra、Rb、Rc和Re独立地代表氢或选自以下的任选地经取代的取代基：卤素；硝基基团；直链或支链的C1-C4烷基基团；直链或支链的C2-C6链烯基基团；C3-C10环烷基基团；环烷基烷基基团，其中所述环烷基和烷基基团如上定义；芳基基团；或芳烷基基团；
所述方法包括：式II化合物或其异构体的脱保护：
其中：
Ra、Rb、Rc和Re如上定义；
Q代表氢或ORi基团，并且Rl、R2和Ri独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团；C(＝O)Rj，其中Rj代表直链或支链的C1-C4烷基基团；或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代；
其中使用卤化铝和仲胺进行脱保护。
根据第二个实施方案，本发明提供了用于制备式I的多羟基茋或其异构体的方法：
其中：
Rd、Rf、Rg和Rh代表氢或OH基团；
Ra、Rb、Rc和Re独立地代表氢或选自以下的任选地经取代的取代基：卤素；硝基基团；直链或支链的C1-C4烷基基团；直链或支链的C2-C6链烯基基团；C3-C10环烷基基团；环烷基烷基基团，其中所述环烷基和烷基基团如上定义；芳基基团；或芳烷基基团；
所述方法包括：式II化合物或其异构体的脱保护：
其中：
Ra、Rb、Rc和Re如上定义；
Q代表氢或ORi基团，并且Rl、R2和Ri独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团；C(＝O)Rj，其中Rj代表直链或支链的C1-C4烷基基团；或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代；
其中使用卤化铝和仲胺进行脱保护；
其中所述仲胺具有下式：
(R)2NH，
其中R代表直链或支链的烷基基团、直链或支链的C2-C6链烯基基团、C1-C6链烷醇、C3-C10环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团或芳烷基基团。
根据第三个实施方案，本发明提供了用于制备式IA的多羟基茋或其异构体的方法：
其中：Rd、Rf、Rg和Rh代表氢或OH基团；
所述方法包括：式IIA化合物或其异构体的脱保护：
其中：
Q代表氢或ORi基团，并且Rl、R2和Ri独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团；C(＝O)Rj，其中Rj代表直链或支链的C1-C4烷基基团；或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代；
其中使用卤化铝和下式的仲胺进行脱保护：
(R)2NH，
其中R代表直链或支链的烷基基团、直链或支链的C2-C6链烯基基团、C1-C6链烷醇、C3-C10环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团或芳烷基基团。
根据第四个实施方案，本发明提供了用于制备下式的白藜芦醇或其异构体的方法：
所述方法包括：下式的白藜芦醇醚化合物或其异构体的脱保护：
其中：
Rl、R2和R3独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团；C(＝O)Rj，其中Rj代表直链或支链的C1-C4烷基基团；或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代；
其中使用卤化铝和下式的仲胺进行脱保护：
(R)2NH，
其中R代表直链或支链的烷基基团、直链或支链的C2-C6链烯基基团、C1-C6链烷醇、C3-C10环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团或芳烷基基团。
根据第五个实施方案，本发明提供了包含由本发明的方法制备的多羟基茋的药物组合物。
发明详述
本发明包括通过相应的醚的脱保护来制备多羟基茋的方法。
特别地，本发明提供了具有高成品收率和质量的白藜芦醇及其类似物的制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供了用于制备式I的多羟基茋或其异构体的方法：
其中：
Rd、Rf、Rg和Rh代表氢或OH基团；
Ra、Rb、Rc和Re独立地代表氢或选自以下的任选地经取代的取代基：卤素；硝基基团；直链或支链的C1-C4烷基基团；直链或支链的C2-C6链烯基基团；C3-C10环烷基基团；环烷基烷基基团，其中所述环烷基和烷基基团如上定义；芳基基团；或芳烷基基团；
所述方法包括：式II化合物或其异构体的脱保护：
其中：
Ra、Rb、Rc和Re如上定义；
Q代表氢或ORi基团，并且Rl、R2和Ri独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团；C(＝O)Rj，其中Rj代表直链或支链的C1-C4烷基基团；或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代；
其中使用卤化铝和下式的仲胺进行脱保护：
(R)2NH，
其中R代表直链或支链的烷基基团、直链或支链的C2-C6链烯基基团、C1-C6链烷醇、C3-C10环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团或芳烷基基团。
所述卤素包括氯、溴、氟或碘；
所述直链或支链的C1-C4烷基基团包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基基团等；
所述直链或支链的C2-C6链烯基基团包括但不限于，乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基或烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基或己烯基基团等；
所述C1-C6链烷醇包括但不限于，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等；
所述C3-C10环烷基基团包括但不限于，环丙基、环己基等；
所述环烷基烷基基团包括但不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基或环己基乙基基团等；
所述芳基基团包括但不限于，苯基、萘基、茚基或蒽基等；
所述芳烷基基团包括但不限于，苄基、1-苯乙基、萘甲基或1-萘乙基等；
所述直链或支链的烷基基团包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙基己基等；
所述C1-C4烷氧基包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等。
在本发明一个优选的实施方案中，式I的多羟基茋或其异构体：
其中Rd、Rf、Rg和Rh如上定义；通过式II化合物或其异构体的脱保护来制备：
其中Q代表氢或ORi基团；并且Rl、R2和Ri独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团例如甲基、乙基或叔丁基和C7-C16芳烷基基团例如苄基基团。
在本发明另一个优选的实施方案中实施了式I的多羟基茋或其异构体：
其中Ra、Rb、Rc和Re独立地代表氢，并且Rd、Rf、Rg和Rh如上定义；通过式II化合物或其异构体的脱保护来制备：
其中Q代表氢或ORi基团；并且Rl、R2和Ri独立地代表甲基基团。
在本发明的另一个实施方案中，所述卤化铝选自氯化铝、溴化铝、碘化铝等及其混合物；优选地为氯化铝。
在本发明另一个优选的实施方案中，式(R)2NH的仲胺可以选自二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二异丁胺、二烯丙基胺、烯丙基甲基胺、二苯胺、二苄胺、苄基乙基胺、甲基苄基胺、二环己胺，N-叔丁基环己胺、N-异丁基环己胺、二(2-乙基己基)胺、二环己基甲基胺等；优选二异丙胺、二乙胺、二正丙胺、二异丁胺、二环己胺、二(2-乙基己基)胺。
在根据本发明的方法中使用的卤化铝:仲胺的摩尔比可以为1:1至1:4；优选地为1:1至1:2，更优选地为1:1至1:1.5。
卤化铝和仲胺可以以任何顺序引入，例如将卤化铝加入仲胺然后引入式II化合物，或将式II化合物加入胺然后引入卤化铝。加入卤化铝和/或仲胺的顺序不是特别关键。供选择地，在引入式II化合物之前，预先形成卤化铝-仲胺并任选地分离；优选地，首先加入卤化铝和仲胺，然后引入式II的化合物。
前述方法的脱保护可以在温度为约环境温度至约回流温度下进行。优选地，所述反应温度为约35℃至约140℃，更优选地为约80℃至约130℃，最优选地为约110℃至约120℃。
反应可以在不使用溶剂或使用溶剂的情况下进行。优选地，反应在溶剂中进行，其中所述溶剂包括但不限于：卤代烃，所述卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；芳香烃，所述芳香烃选自甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯苯等；醚，例如二苯醚等；优选地为甲苯、二甲苯、氯苯；更优选地为甲苯。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备下式的白藜芦醇或其异构体的方法：
所述方法包括：下式的白藜芦醇醚化合物或其异构体的脱保护：
其中：
Rl、R2和R3独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团；C(＝O)Rj，其中Rj代表直链或支链的C1-C4烷基基团；或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代；优选地Rl、R2和R3为甲基基团；
其中使用卤化铝和下式的仲胺进行脱保护：
(R)2NH，
其中R代表直链或支链的烷基基团、直链或支链的C2-C6链烯基基团、C1-C6链烷醇、C3-C10环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团或芳烷基基团；优选地，所述仲胺选自二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二异丁胺、二烯丙基胺、烯丙基甲基胺、二苯胺、二苄胺、苄基乙基胺、甲基苄基胺、二环己胺，N-叔丁基环己胺、N-异丁基环己胺、二(2-乙基己基)胺、二环己基甲基胺等；更优选二异丙胺、二乙胺、二正丙胺；最优选二异丙胺。
在另一个实施方案中，可以纯化由此获得的粗白藜芦醇。例如，可以将由此获得的白藜芦醇在碱例如氢氧化钠的存在下溶解在水中，并用与水不混溶的有机溶剂洗涤。可以分离水层并通过用酸处理来沉淀产物，所述酸例如盐酸。
所述与水不混溶的有机溶剂包括但不限于：酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等；芳香烃，包括但不限于，甲苯、二甲苯等；卤代烃，包括但不限于，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；优选地，所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷；更优选地为甲苯。
在另一个实施方案中，供选择地可以通过将粗白藜芦醇溶解在合适的正如以上所限定的与水不混溶的有机溶剂中，并且用酸例如盐酸洗涤来纯化由此获得的粗白藜芦醇。可以去除所得到的与水不混溶的有机溶剂层并分离纯的白藜芦醇。可以以任何已知的方式进行分离，例如在合适的有机溶剂的存在下进行溶剂结晶。
在另一个实施方案中，可以将由此获得的白藜芦醇进一步在有机溶剂和水的混合物中纯化，通过将白藜芦醇溶解在有机溶剂例如C1-C4醇中，所述C1-C4醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等；水及其与甲醇或异丙醇的混合物是优选的。可以在温度为约环境温度至约回流温度下加热溶剂以获得溶液。可以通过冷却溶液或向白藜芦醇溶液中加入抗溶剂(水)来沉淀纯的白藜芦醇，然后将溶液冷却至温度为约20℃或更低，使得纯的白藜芦醇可以通过常规技术被分离。
提供以下实例以使本领域技术人员能够实施本发明并且仅是说明本发明。所述实例不应当被理解为限制本发明的范围，所述范围由权利要求所限定。
实施例
实施例1：使用二异丙胺:氯化铝制备白藜芦醇
在25℃至35℃下向装有机械搅拌器、温度计座和加料漏斗的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入二异丙胺(168.5g)。在25℃至35℃下向溶液中分批加入氯化铝(222g)并加热至110℃。搅拌反应溶液30分钟然后在100℃至110℃下加入白藜芦醇甲基醚溶液(75g白藜芦醇甲基醚的300ml甲苯溶液)。在110℃至120℃下搅拌反应物料4小时，然后冷却至80℃至90℃。在45℃以下将反应物料在冰水(1050ml)中淬灭并在相同的温度下搅拌30分钟。将沉淀的物质过滤并用水(150ml)洗涤。将湿产品(160g)放入2L三颈圆底烧瓶中并在25℃至35℃下加入水(1125ml)。向物料中加入氢氧化钠溶液(188ml；33.5g氢氧化钠溶解于188ml水中)然后将反应溶液用甲苯(2x195ml)洗涤。分离水层并在25℃至30℃下用浓盐酸(71.25ml)调节pH值至2，并在相同的温度下搅拌60分钟。将沉淀的产物过滤并用水(150ml)洗涤，在温度为80℃至85℃下将湿滤饼在水(750ml)中成浆，随后过滤并在75℃至85℃下干燥以提供题述化合物。
产量：47.5g。
HPLC纯度：99.49％。
实施例2：使用IPA+水纯化白藜芦醇
在25℃至35℃下向装有机械搅拌器、温度计座的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入IPA(320ml)和粗白藜芦醇(40g；从实施例1获得)。将反应物料加热至75℃至80℃，然后冷却至65℃至75℃。在70℃至80℃下用活性炭处理澄清溶液15分钟，并将活性炭分离出。在65℃至75℃下向得到的反应溶液中加入水(900ml)，并在70℃至75℃下搅拌30分钟。将所得溶液冷却至20℃并在20℃至25℃下搅拌60分钟。过滤沉淀的固体并用水(40ml)洗涤。将湿产品在85℃至90℃下干燥6小时以提供题述化合物。
产量：33.7g。
HPLC纯度：99.85％。
实施例3：使用乙醇+水纯化白藜芦醇
在25℃至35℃下向装有机械搅拌器、温度计座的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入乙醇(178ml)、水(27ml)和白藜芦醇(30g)。将反应物料加热至70℃至75℃，并在相同的温度下搅拌60分钟。将反应溶液冷却至65℃至75℃，并在65℃至75℃下用活性炭处理澄清溶液30分钟，并将活性炭分离出。在70℃至75℃下向得到的反应溶液中加入热水(640ml)，然后冷却至40℃至45℃，并在相同的温度下搅拌60分钟。将得到的溶液进一步冷却至10℃至15℃，并在相同的温度下搅拌60分钟。过滤沉淀的固体，并在70℃至75℃下用水(150ml)成浆。将所述料浆冷却至40℃至45℃并过滤。将湿产品在85℃至90℃下干燥6小时以提供题述化合物。
产量：27.2g。
HPLC纯度：99.88％。
实施例4：使用二异丙胺:氯化铝制备白藜芦醇
在25℃至35℃下向装有机械搅拌器、温度计座和加料漏斗的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入氯化铝(148g)和二异丙胺(112g)。将反应物料加热至110℃至120℃，并搅拌30分钟，然后在110℃至120℃下加入白藜芦醇甲基醚溶液(50g白藜芦醇甲基醚的200ml甲苯溶液)。在110℃至120℃下搅拌反应物料4小时，然后冷却至80℃至90℃。向所得的物料中加入甲苯(100ml)，然后将反应物料在冰水(700ml)中淬灭并在25℃至35℃下搅拌30分钟。将沉淀的物质过滤并用水(50ml)洗涤。在40℃至45℃下将湿产品在热水中成浆30分钟，并过滤。在真空下在70℃至80℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物的粗产品。在40℃至45℃下将粗化合物溶解在乙酸乙酯(330ml)中并用盐酸水溶液(17ml浓盐酸+65ml水)洗涤，然后用水(65ml)洗涤。分离层并在真空下蒸出乙酸乙酯以得到残留物。在40℃至45℃下将得到的残留物溶解在甲醇(330ml)中，然后在25℃至35℃下加入水(1000ml)。过滤沉淀的固体并用10％甲醇-水(35ml)洗涤。在真空下在70℃至80℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物。
产量：29g。
HPLC纯度：99.66％。
实施例5：使用二乙胺:氯化铝制备白藜芦醇
在25℃至35℃的温度下向装有机械搅拌器、温度计座和加料漏斗的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入氯化铝(110g)和二乙胺(61g)。将反应物料加热至100℃至105℃，并搅拌30分钟，然后在100℃至110℃下加入白藜芦醇甲基醚溶液(25g白藜芦醇甲基醚的100ml甲苯溶液)。在110℃至115℃下搅拌反应物料7小时，然后冷却至65℃至75℃。将反应物料在冰水(350ml)中淬灭并在25℃至35℃下搅拌30分钟。将沉淀的物质过滤并用水(50ml)洗涤。在40℃至45℃下将湿产品在热水中成浆30分钟，并过滤。在真空下在70℃至80℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物的粗产品。在40℃至45℃下将粗化合物溶解在乙酸乙酯(150ml)中并用盐酸水溶液(15ml浓盐酸+60ml水)洗涤，然后用水(70ml)洗涤。分离层并在真空下蒸出乙酸乙酯以得到残留物。在40℃至45℃下将得到的残留物溶解在甲醇(140ml)中，然后在25℃至35℃下加入水(450ml)。过滤沉淀的固体并用10％甲醇-水(15ml)洗涤。在真空下在70℃至80℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物。
产量：11.8g。
HPLC纯度：97.8％。
实施例6：使用二正丙胺:氯化铝制备白藜芦醇
在25℃至35℃的温度下向装有机械搅拌器、温度计座和加料漏斗的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入氯化铝(110g)和二正丙胺(85g)。将反应物料加热至110℃至120℃，并搅拌30分钟，然后在110℃至115℃下加入白藜芦醇甲基醚溶液(25g白藜芦醇甲基醚的100ml甲苯溶液)。在相同的温度下搅拌反应物料6小时，然后冷却至60℃至70℃。将反应物料在冰水(350ml)中淬灭并在25℃至35℃下搅拌30分钟。将沉淀的物质过滤并用水(50ml)洗涤。在40℃至45℃下将湿产品在热水中成浆30分钟，并过滤。在真空下在70℃至80℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物的粗产品。在40℃至45℃下将粗化合物溶解在乙酸乙酯(150ml)中并用盐酸水溶液(15ml浓盐酸+60ml水)洗涤，然后用水(70ml)洗涤。分离层并在真空下蒸出乙酸乙酯以得到残留物。在40℃至45℃下将得到的残留物溶解在甲醇(140ml)中，然后在25℃至35℃下加入水(450ml)。过滤沉淀的固体并用10％甲醇-水(15ml)洗涤。在真空下在70℃至80℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物。
产量：11.6g。
HPLC纯度：99.1％。
实施例7：使用二环己胺:氯化铝制备白藜芦醇
在25℃至35℃的温度下向装有机械搅拌器、温度计座和加料漏斗的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入氯化铝(750g)和二环己胺(100g)。将反应物料加热至110℃至120℃，并搅拌60分钟，然后在100℃至110℃下加入白藜芦醇甲基醚溶液(25g白藜芦醇甲基醚的100ml甲苯溶液)。在110℃至115℃下搅拌反应物料2小时，然后冷却至100℃至110℃。将反应物料在冰水(350ml)中淬灭并在25℃至35℃下搅拌30分钟。将沉淀的物质过滤并用水(50ml)洗涤。在40℃至45℃下将湿产品在热水中成浆30分钟，并过滤。在真空下在70℃至75℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物的粗产品。在40℃至45℃下将粗化合物溶解在乙酸乙酯(250ml)中并用盐酸水溶液(25ml HCl+100ml水)洗涤，然后用水(125ml)洗涤。分离层并在真空下蒸出乙酸乙酯以得到残留物。在40℃至45℃下将残留物溶解在甲醇(70ml)中，然后在25℃至35℃下加入水(210ml)。过滤沉淀的固体并用10％甲醇-水(10ml)洗涤。在真空下在70℃至80℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物。
产量：6g。
HPLC纯度：98.7％。
实施例8：使用二(2-乙基己基)胺:氯化铝制备白藜芦醇
在25℃至35℃的温度下向装有机械搅拌器、温度计座和加料漏斗的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入氯化铝(75g)和二(2-乙基己基)胺(135g)。将反应物料加热至110℃至120℃，并搅拌30分钟，然后在100℃至110℃下加入白藜芦醇甲基醚溶液(25g白藜芦醇甲基醚的100ml甲苯溶液)。在110℃至120℃下搅拌反应物料5小时，然后冷却至60℃至70℃。将反应物料在冰水(350ml)中淬灭并在25℃至35℃下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(3×50ml)提取产物并用盐酸水溶液(25ml HCl+100ml水)洗涤。分离层并用水(50ml)洗涤有机层。在真空下完全蒸干有机层并通过柱色谱纯化得到的残留物。
洗脱剂：50％乙酸乙酯的己烷溶液
产量：9.1g。
HPLC纯度：98.2％。
实施例9：使用二异丁胺:氯化铝制备白藜芦醇
在25℃至35℃的温度下向装有机械搅拌器、温度计座和加料漏斗的干净的2L三颈圆底烧瓶中加入氯化铝(110g)和二异丁胺(108g)。将反应物料加热至110℃至115℃，并搅拌30分钟，然后在100℃至110℃下加入白藜芦醇甲基醚溶液(25g白藜芦醇甲基醚的100ml甲苯溶液)。在110℃至115℃下搅拌反应物料4小时，然后冷却至65℃至70℃。将反应物料在冰水(350ml)中淬灭并在25℃至30℃下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(375ml)提取产物并用盐酸水溶液(25ml HCl+75ml水)洗涤。分离层并用水(50ml)洗涤有机层。在真空下完全蒸干有机层以得到残留物。在40℃至45℃下将残留物溶解在甲醇(170ml)中，然后在25℃至35℃下加入水(540ml)。过滤沉淀的产物并用10％甲醇-水(20ml)洗涤。在真空下在70℃至80℃下干燥湿产品4小时以提供题述化合物。
产量：13.5g。
HPLC纯度：99.1％。
应理解的是可以对本文公开的实施方案进行各种修改。因此，以上描述不应当解释为限制，而仅仅是作为优选实施方案的范例。例如，以上描述和实施的操作本发明的最佳方式的功能只是处于说明的目的。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本领域技术人员可以实施其它设置和方法。此外，本领域技术人员将预想到在所附说明书范围和精神内的其它修改。
Claims (20)
1.一种用于制备式I的多羟基茋或其异构体的方法：
其中：
Rd、Rf、Rg和Rh代表氢或OH基团；
Ra、Rb、Rc和Re独立地代表氢或选自以下的任选地经取代的取代基：卤素；硝基基团；直链或支链的C1-C4烷基基团；直链或支链的C2-C6链烯基基团；C3-C10环烷基基团；环烷基烷基基团，其中所述环烷基和烷基基团如上定义；芳基基团；或芳烷基基团；
所述方法包括：式II化合物或其异构体的脱保护：
其中：
Ra、Rb、Rc和Re如上定义；
Q代表氢或ORi基团，并且Rl、R2和Ri独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团；C(＝O)Rj，其中Rj代表直链或支链的C1-C4烷基基团；或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代；
其中使用卤化铝和仲胺进行脱保护。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I的多羟基茋或其异构体是下式的化合物：
其中：Ra、Rb、Rc和Re代表氢并且Rd、Rf、Rg和Rh中的一个代表氢或OH基团。
3.根据权利要求2所述的方法，其中式I的多羟基茋或其异构体：
通过式II的化合物的脱保护来制备，
其中：Q代表氢或ORi基团，并且Rl、R2和Ri独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团；C(＝O)Rj，其中Rj代表直链或支链的C1-C4烷基基团；或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代；
其中使用卤化铝和仲胺进行脱保护。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其中式II中的Rl、R2和Ri独立地代表直链或支链的C1-C4烷基基团或芳烷基基团，其中在所述芳烷基基团中的芳基任选地被一个或多个C1-C4烷氧基或卤素基团取代。
5.根据权利要求4所述的方法，其中式II中的Rl、R2和Ri独立地代表包括甲基、乙基、叔丁基和苄基基团的基团。
6.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述卤化铝选自氯化铝、溴化铝、碘化铝。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述卤化铝为氯化铝。
8.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述仲胺具有式(R)2NH；其中R代表直链或支链的烷基基团、直链或支链的C2-C6链烯基基团、C1-C6链烷醇、C3-C10环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团或芳烷基基团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(R)2NH的仲胺选自二乙胺、二异丙胺、二正丙胺、二异丁胺、二烯丙基胺、烯丙基甲基胺、二苯胺、二苄胺、苄基乙基胺、甲基苄基胺、二环己胺，N-叔丁基环己胺、N-异丁基环己胺、二(2-乙基己基)胺、二环己基甲基胺。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述式(R)2NH的仲胺选自二异丙胺、二乙胺、二正丙胺、二异丁胺、二环己胺和二(2-乙基己基)胺。
11.根据权利要求1或3所述的方法，还包括在溶剂的存在下进行脱保护。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述溶剂选自：卤代烃，所述卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；芳香烃，所述芳香烃选自甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯苯；醚，例如二苯醚；及其混合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂为甲苯。
14.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述脱保护在温度为环境温度至约回流温度下进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述温度为约80℃至约120℃。
16.一种用于制备下式的白藜芦醇或其异构体的方法：
所述方法包括：下式的白藜芦醇醚化合物或其异构体的脱保护：
其中：Rl、R2和R3独立地代表甲基基团；其中使用卤化铝和式(R)2NH的仲胺进行脱保护；其中R代表直链或支链的烷基基团、直链或支链的C2-C6链烯基基团、C1-C6链烷醇、C3-C10环烷基基团、环烷基烷基基团、芳基基团或芳烷基基团。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述卤化铝是氯化铝。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(R)2NH的仲胺选自二异丙胺、二乙胺、二正丙胺、二异丁胺、二环己胺和二(2-乙基己基)胺。
19.根据权利要求16所述的方法，其中在无溶剂或在溶剂的存在下进行脱保护。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述溶剂为甲苯。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008091379A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Sami Labs Limited | A process for the synthesis of biologically active oxygenated compounds by dealkylation of the corresponding alkyllethers |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ROBERGT.LANGE: "Cleavage of Alkyl o-Hydroxyphenyl Ethers", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105037100A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-11-11 | 长沙理工大学 | 一种氧化芪三酚的合成方法 |
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