CN103908445A - 化合物在制备用于治疗糖尿病的组成物上的用途 - Google Patents

化合物在制备用于治疗糖尿病的组成物上的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种利用环己烯酮化合物用于制备治疗糖尿病的组成物上的用途。

Description

化合物在制备用于治疗糖尿病的组成物上的用途
本申请主张于2011年12月30日向美国专利局提出的美国专利第61/582,155号申请的优先权，其中该申请所揭示的内容全部并入本申请参考。
技术领域
本发明是关于一种利用环己烯酮化合物在制备用于治疗糖尿病的组成物上的用途。
背景技术
糖尿病的学名-diabetes mellitus通常简称为diabetes，为一群具有高血糖的新陈代谢疾病的人，其因为身体不能产生足够的胰岛素、或因为细胞不能对产生的胰岛素作出反应。此高血糖产生多尿症(小便频繁)、剧渴(polydipsia)(口渴增加)、及多食症(polyphagia)(饥饿增加)的典型症状。
糖尿病有三种主要类型。第1型糖尿病由于身体无法产生胰岛素所造成，因而目前此人需要注射胰岛素。第1型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(简称IDDM)、及青少年糖尿病。第2型糖尿病是由于抗胰岛素抗性所造成(细胞无法适当地利用胰岛素的情况)，有时合并具有胰岛素绝对缺乏症(absolute insulin deficiency)。第2型糖尿病公知称为非胰岛素依赖性糖尿病、及成人起病型糖尿病(adult-onset diabetes)。妊娠糖尿病(Gestationaldiabetes)为孕妇在怀孕的前没有过糖尿病，而在怀孕期间具有高血糖值。妊娠糖尿病可能会促进第2型糖尿病的发展。
其他形式的糖尿病包括：由于胰岛素分泌的基因缺陷导致的先天性糖尿病(congenital diabetes)、囊性纤维化相关糖尿病(cystic fibrosis-relateddiabetes)、由于高剂量的糖皮质激素所引发的类固醇糖尿病(steroiddiabetes)、及多种形式的单基因糖尿病。
治疗糖尿病的主要目的是为了将任何血糖(葡萄糖)的提升减至最低，而不会造成异常地低血糖值。
发明内容
本发明提供的一种化合物在制备用于治疗糖尿病的组成物上的用途，其一态样包括：投予一治疗上有效剂量的环己烯酮化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物至一主体，且此环己烯酮化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5及R6各自独立为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
本发明的另一态样提供一种化合物在制备用于抑制主体内血糖值(blood sugar level)增加的组成物的用途，包括：投予一治疗上有效剂量的环己烯酮化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物至一主体，该主体受到高血糖症、葡萄糖不耐症(glucoseintolerance)或异常的葡萄糖(abnormal glucose)造成的疾病影响，且此环己烯酮化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
本发明的另一态样是提供一种化合物在制备用于抑制主体内血糖值增加的组成物上的用途，包括：投予一治疗上有效剂量的环己烯酮化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物至一主体，该主体受到高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖造成的疾病影响，且此环己烯酮化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
本发明的另一态样是提供一种化合物在制备用于治疗或降低主体由于高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成疾病的风险的组成物上的用途，包括：投予一治疗上有效剂量的环己烯酮化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物至一受疾病影响的主体，且此环己烯酮化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
本发明说明书中所提到的所有文献、专利、申请中专利的内容均并入本发明的内容以供参考，即本发明中明确且分别提到的各个文献、专利、或申请中专利均并入本发明以供参考。
除了非常特殊的情况，糖尿病是一种难以治疗的慢性病。治疗方式着重于将血糖值尽可能维持在接近正常值(「血糖正常」)，而不造成血糖过低。达成上述目的通常以饮食、运动及使用适当药物(第1型糖尿病的胰岛素、口服药物、及可能为第2型糖尿病的胰岛素)。
典型地第1型糖尿病的治疗是以常规及NPH胰岛素的组合、或合成的胰岛素类似物。当胰岛素使用于第2型糖尿病时，通常在一开始添加长效制剂，同时持续口服药物。接着增加胰岛素剂量至呈现效果。于本发明部分实施态样中，环己烯酮化合物是自天然物质萃取而得，并可减少并发症及/或副作用。于本发明部分实施态样中，提供一种通过投予本发明所提供的环己烯酮化合物至一主体(如：人类)以治疗糖尿病的方法。其中，此环己烯酮化合物对一接受治疗糖尿病的主体具有疗效(请参照实施例1至7)。
于部分实施态样中，提供一种化合物在制备用于治疗糖尿病的组成物上的用途，包括：投予一治疗上有效剂量化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物至一主体，且此化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
于部分实施态样中，该方法抑制主体内血糖值的增加。于部分实施态样中，该环己烯酮化合物抑制主体内血糖值的增加。于部分实施态样中，糖尿病为第1型糖尿病、第2型糖尿病或妊娠糖尿病。于部分实施态样中，该主体为人类。请参照实施例2至8。
于部分实施态样中，制备具有
结构的环己烯酮化合物可由任何适当的起始材料进行合成或半合成。于其他实施态样中，制备环己烯酮化合物可通过发酵作用、或其他相似方法。例如，在某些情况下，化合物1(即熟知的安卓奎诺尔(AntroquinonolTM或Antroq))或化合物3可从4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基环己-2,5-二烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohexa-2,5-dienone)所制备而得。其中，化合物的非限定范例如下所示。
于其他实施态样中，具有
结构的环己烯酮化合物是分离自牛樟芝的有机溶剂萃取物。于部分实施态样中，有机溶剂是选自由醇类(如，甲醇、乙醇、丙醇、或其相似物)、酯类(如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、或其相似物)、烷类(如，戊烷、己烷、庚烷、或其相似物)、卤烷类(如，氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、或其相似物)、及其相似物。例如，示范性化合物1-7是从有机溶剂萃取物中分离而得。于特定实施态样中，有机溶剂为醇类；且于特定实施态样中，此醇类为乙醇。于部分实施态样中，环己烯酮化合物系分离自牛樟芝的水相萃取物。
于部分实施态样中，R为氢、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、或C(=O)CH3。于部分实施态样中，R1为氢或甲基。于特定实施态样中，R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。于部分实施态样中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。于部分实施态样中，R4为卤素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、或OC(=O)NH2。于部分实施态样中，R4为C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6元环内酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代。于特定实施态样中，R4为CH2CH=C(CH3)2。于特定实施态样中，此化合物为
于部分实施例中，提供一种化合物在制备用于抑制主体内血糖值增加的组成物上的用途，包括：投予一治疗上有效剂量的化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物至一主体，该主体系受到高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病影响，且此化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
在部分实施态样中，在抑制主体内血糖值增加的方法中，该主体受到由高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病，其为糖尿病、或糖尿病并发症，糖尿病并发症包括：糖尿病性酸中毒、糖尿病黄瘤、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性酮症、糖尿病性昏睡、糖尿病胃障碍、糖尿病坏疽、糖尿病性溃疡、糖尿病性腹泻、糖尿病性微血管病、糖尿病子宫体硬化、糖尿病性心脏病、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病大疱病、糖尿病性白内障、糖尿病性皮肤病、糖尿病性硬化病、糖尿病视网膜病、奥-鸟二氏病、或糖尿病血液循环障碍。在部分实施态样中，其中由血糖过高症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病为第1型、第2型或妊娠糖尿病、或其并发症。在一些实施态样中，该主体为人类。
葡萄糖耐受不良症(Impaired glucose tolerance)或葡萄糖不耐症为高血糖症的预先糖尿病状态，其与抗胰岛素抗性相关并增加心血管病理的风险。多年的IGT可能会促进第2型糖尿病。IGT也是一种死亡率的风险因子。
高血糖症或高血糖为过量的葡萄糖数量在血液中循环的情况。
于部分实施态样中，提供一种化合物在制备用于治疗或降低主体由于高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成疾病的风险的组成物上的用途，包括：投予一治疗上有效剂量的化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物至一受疾病影响的主体，且此化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
于部分实施态样中，由于高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病为糖尿病或糖尿病并发症，糖尿病并发症包括：糖尿病性酸中毒、糖尿病黄瘤、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性酮症、糖尿病性昏睡、糖尿病胃障碍、糖尿病坏疽、糖尿病性溃疡、糖尿病性腹泻、糖尿病性微血管病、糖尿病子宫体硬化、糖尿病性心脏病、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病大疱病(diabetic bulla)、糖尿病性白内障、糖尿病性皮肤病、糖尿病性硬化病、糖尿病视网膜病、奥-鸟二氏病(necrobiosis lipoidicadiabeticorum)、或糖尿病血液循环障碍。于部分实施态样中，由于高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病为第1型、第2型、或妊娠糖尿病、或其并发症。于部分实施例中，该环己烯酮化合物抑制或降低主体的血糖值。于部分实施态样中，该主体为人类。
于部分实施态样中，本说明书中提供的该环己烯酮化合物具有降低主体内血糖的疗效。请参照实施例2。
特定药学及医学专门用语
除非特别注明，本发明所使用的词汇，包括说明书及权利要求范围中所使用的词汇，均如下所定义。需了解的是，除非内容清楚明确指出外，于本发明的说明书及权利要求中，单数表示的「一」及「该」同时包含复数的意思。除了特殊指出外，任何公知方法，包括质谱仪、NMR、HPLC、蛋白质化学技术、生物化学技术、重组DNA技术、及药理技术均可用于本发明中。除非特别说明，本发明所使用的「或」或「以及」是意指「及/或」。再者，「包括」、「包含」及「含有」是非限定用语。此外，本发明的各段落标题仅用以编排上的目的，并非用以限制本发明所述的标的。
「烷基」一词是指脂肪族碳氢基团。烷基可为饱和烷基基团(意指不含有任一碳-碳双键或碳-碳三键)，或烷基可为不饱和烷基基团(意指含有至少一碳-碳双键或碳-碳三键)。无论是饱和或不饱和的烷基基团，均可为支链或直链的烷基基团。
「烷基」基团可具有1至12个碳原子；即便本发明亦包含未定义数字范围的「烷基」，但如「1至12」的数字范围是表示此范围中的每一整数；例如，「1至12个碳原子」是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等至最多由12个碳原子所组成。本发明的化合物的烷基可以「C1-C8烷基」或其他相似定义方式定义。例如(仅用以说明)，「C1-C8烷基」是指烷基链上系有一、二、三、四、五、六、七、或八个碳原子。此外，烷基的一实施态样是选自由：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(sec-butyl)、及叔丁基(t-butyl)所组成的群组。一般的烷基基团包括，但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、及其相似基团。于一实施态样中，烷基为C1-C8烷基。
「亚烷基」一词是指二价烷基基团。上述的任一单价烷基基团均可藉由从烷基移除一第二氢原子而形成一亚烷基基团。于一实施态样中，亚烷基系为C1-C12亚烷基。于另一实施态样中，亚烷基为C1-C8亚烷基。一般的亚烷基基团包括，但不限于：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、及其相似基团。
于本发明中，「芳基」一词是指一芳香环，其中形成芳香环的各原子为碳原子。芳香环可由五、六、七、八、九、或超过九个碳原子所形成。此外，芳香环可选择性地被取代。于一实施态样中，芳基为苯基或萘基。于一实施态样中，芳基为苯基。于一实施态样中，芳基为C6-C10芳基。依据结构上不同，芳基基团可为一单自由基或一双自由基(例如，亚芳基)。此外，于一实施态样中，亚芳基为C6-C10亚芳基。亚芳基的范例包括，但不限于：1,2-亚苯基(phenyl-1,2-ene)、1,3-亚苯基(phenyl-1,3-ene)、及1,4-亚苯基(phenyl-1,4-ene)。
「芳香环」一词是指一具有离域π电子系统的平面环，其中离域π电子系统包括4n+2个π电子，且n为一整数。芳香环可由五、六、七、八、九、十、或超过十个原子所组成。此外，芳香环可选择性地被取代。「芳香环」一词包括：碳环芳基(「芳基」，如：苯基)、及杂环芳基(或「杂芳基」或「杂芳香族基」)基团(如：砒啶基)。此外，「芳香环」一词包括单环或稠多环(fused-ring polycyclic)(如，共享相邻碳原子对的环)基团。
「卤」、「卤素」、或「卤化物」一词是指氟、氯、溴、或碘。
「环内酯」一词是指环酯类，其为同一分子中醇基-OH与羧基-COOH的缩合产物。环内酯的特征在于其为一由两个以上的碳原子与单一个氧原子所组成的闭合环，且在相邻于氧的碳原子上具有一酮基团=O。
「杂环」一词是指环中具有一至四个杂原子的杂芳香环(即，杂芳基)及杂环烷基环，其中环中的每一杂原子是选自由O、S及N，且环系中的每一杂环基团具有4至10个原子，但前提为任一环并不含有两相邻的O或S原子。非芳香族杂环基团(即，杂环烷基团)的环系中包括仅具有3个原子的基团，但芳香族杂环基团的环系中需具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠和环系(benzo fused ring system)。3元杂环基团的范例子为氮丙啶基(aziridinyl)。4元杂环基团的范例为氮杂环丁烷基(azetidinyl)。5元杂环基团的范例为噻唑基(thiazolyl)。6元杂环基团的范例为吡啶基(pyridyl)，而10元杂环基团的范例为喹啉基(quinolinyl)。非芳香族杂环基团的范例包括：吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、四氢噻吩乙基(tetrahydrothienyl)、恶唑烷酮基(oxazolidinonyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、吗啉基(morpholinyl)、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、噻恶烷基(thioxanyl)、哌嗪基(piperazinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、乙氧甲基酸基(oxetanyl)、硫化三亚甲基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、恶庚因基(oxepanyl)、硫杂丁环基(thiepanyl)、氧杂吖庚因基(oxazepinyl)、二吖庚因基(diazepinyl)、硫杂吖庚因基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(pyrrolin-2-yl)、3-吡咯啉基(pyrrolin-3-yl)、二氢吲哚基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二恶烷基(dioxanyl)、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、二氢噻吩基(dihydrothienyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.l.0]己烷基(3-azabicyclo[3.l.0]hexanyl)、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基(3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)、以及喹嗪基(quinolizinyl)。芳香族杂环基团例子包括：吡啶基(pyridinyl)、咪唑基(imidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑基(triazolyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、四唑基(tetrazolyl)、呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、唑基(oxazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、吲哚基(indolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、噌嗪基(cinnolinyl)、吲唑基(indazolyl)、吲哚嗪(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、异氮茚基(isoindolyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、恶二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、呋吖基(furazanyl)、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并恶唑基(benzoxazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、及呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。前述基团可能以C-连接或以N-连接。例如，衍生于吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)、或吡咯-3-基(C-连接)。再者，衍生于咪唑的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(皆为N-连接)，或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(皆为C-连接)。杂环基团包括苯并稠和环系。非芳香族杂环则可经一个或两个氧基团(=O)所取代，如吡咯啉-2-酮(pyrrolidin-2-one)。
于本发明中，「烯基」一词是指直链、支链、或环状碳氢基团(亦称的为「环烯基」)，其中，「烯基」含有2-10个碳且含有至少一经由移除两个氢所形成的碳-碳双键。于部分实施态样中，依据结构不同，烯基基团可为单自由基或双自由基(如，亚烯基)基团。于部分实施态样中，烯基基团是选择性地经取代。烯基的范例可包括，但不限于：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、及3-癸烯基(3-cecenyl)。
于本发明中，「炔基」一词是指直链、支链、或环状碳氢基团(亦称之为「环炔基」)，其中，「炔基」是含有2-10个碳且含有至少一经由移除四个氢所形成的碳-碳三键。于部分实施态样中，依据结构不同，炔基基团可为单自由基或双自由基(如，亚炔基)。于部分实施态样中，炔基基团是选择性地经取代。炔基的范例可包括，但不限于：乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、及其他相似基团。
于本发明中，「烷氧基」一词为本发明中所定义的烷基基团经一氧原子附加至母分子基团。烷氧基的范例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、及己氧基。
于本发明中，「环烷基」一词是指仅含有碳及氢的单环或多环基团，且可包含饱和、部分未饱和、或完全未饱和的环烷基。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的代表范例包括，但不限于下列基团：
于部分实施例中，依据结构不同，环烷基基团为单自由基或双自由基(如，亚环烷基)基团。
于本发明中，「卤烷基」、「卤烯基」、「卤炔基」、及「卤烷氧基」是包括其中至少一个氢被卤素原子所取代的烷基、烯基、缺基、及烷氧基。于特定实施态样中，当两个或以上氢原子被卤素原子所取代时，该些卤素原子可为与彼此相同。于其他实施态样中，当两个或以上氢原子被卤素原子所取代时，该些卤素原子并非全部与彼此相同。此外，「氟烷基」及「氟烷氧基」一词分别包括卤素原子为氟的卤烷基及卤烷氧基基团。于特定实施态样中，卤氧基是选择性地被取代。
于本发明中，「葡萄糖基」一词包括D-或L-型葡萄糖基团，其中葡萄糖基基团系透过葡萄糖环上的任一羟基基团连接。
针对本发明的制剂、组成物、或成分的「可接受」一词，表示不会对受治疗主体的一般健康造成持久的有害效果。
牛樟芝系属薄孔菌科(Meripilaceae)的真菌类。牛樟芝子实体一般呈扁平状或于生长表面向外扩展生长，且子实层(hymenium)向外露出；此外，其周边可能会略为翘起，而呈现窄托座状(narrow bracket)。大多数的牛樟芝物种均生长在温带和寒带林中，且造成褐腐病(brown rot)。此外，此种真菌中的部分特殊物种具有药性，而在中国台湾常用来作为中药药材。
于本发明中，「载体」一词是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将一化合物运送至细胞或组织中。
于本发明中，「共投予」一词包括投予所选择的治疗药剂至一患者，且还包括将药剂以相同或不同投药方式、或于相同或不同投药时间的治疗方法。
「稀释剂」一词是指在投药的前用以稀释所使用化合物的化合物。稀释剂因可提供一更加稳定的环境，故亦可用以稳定化合物。本领域常用的盐类缓冲溶液(其可用以控制或维持pH值)亦可作为稀释剂，其包括但不限于磷酸盐缓冲溶液。
于本发明中，「有效剂量」或「治疗上有效剂量」一词意指一投予试剂或化合物的足够剂量，其可于某种程度上减轻所治疗疾病或症状的一种或以上病症。由此，可减缓及/或缓和疾病的症候、病症、或病因，或对生理系统达到任何其他所需的改变。例如，治疗上使用的「有效剂量」是指对疾病病症可提供临床上显著改善所需的组成物剂量，其中组成物包含本发明所揭示的化合物。此外，于不同个别情况下，适当的「有效」剂量可依照如剂量递增试验的技术来判定。
于本发明中，「增进」或「增强」一词是指增加或延长所需功效的效力或持续时间。因此，对增强治疗药剂的效果而言，「增进」或「增强」一词是指无论对效力或持续时间、系统中的其他治疗药剂的效果，皆具有增加或延长的能力。本发明所使用的「增进有效剂量」，是指提升在所需系统中另一治疗药剂的效果的足够剂量。
于本发明中，「代谢物」一词是指化合物经代谢后所形成的化合物衍生物。「活性代谢物」一词是指化合物经代谢后所形成的具生物活性的化合物衍生物。此外，于本发明中，「代谢」一词是指一特定成分经一有机体改变的所有过程(其包括，但不限于：水解反应及酵素催化反应)。因此，酵素可对一化合物做特殊的结构改变。例如，细胞色素P450可催化多种氧化及还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridinediphosphateglucuronyltransferase)则可催化活性葡萄醛酸(glucuronic acid)分子转移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺及巯基(sulphydryl)自由基团上。于本发明中，化合物的代谢物是选择性地通过：将化合物投予一主体并分析该主体的组织样品、或将化合物与肝脏进行细胞体外培养并分析所得化合物等方式来判定。
于本发明中，「医药组合物(pharmaceutical combination)」一词意指将一种以上的活性成分混合或组合所得的产物，且包含活性成分的固定及非固定组合物。其中，「固定组合物」一词意指将活性成分(一化合物，如本发明所述的环己烯酮化合物)及一助剂以单一体或剂型同时投予至一患者。「非固定组合物」一词意指将活性成分(一化合物，如本发明所述的环己烯酮化合物)及一助剂以分开型式同时、并行、或无特定时间间隔限制依序投予至一患者，其中，这样的投药方式可提供两化合物在患者体内的有效程度。此外，非固定组合物亦可用于鸡尾酒疗法上，如：投予三种以上的活性成分。
「医药组成物(pharmaceutical composition)」一词是指一化合物(即本发明所述的环己烯酮化合物)与其他化学成分的混合物，其他化学成分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、及/或赋形剂。医药组成物有助于将化合物投予至一物种。本发明所属技术领域已知的多种投予化合物的技术包括，但不限于：静脉注射、口服、喷雾投药、肠道外投药(非消化道投药)、经眼部投药、肺部投药(吸入投药)、及外用投药等。
此外，「主体」或「患者」一词包括哺乳动物；而哺乳动物的范例包括，但不限于哺乳纲的任何物种：人类、如猩猩及其他猿及猴物种等非人灵长类；农场动物，如牛、马、羊、山羊、猪；家畜，如兔子、狗、及猫；包括啮齿目动物的实验用动物，如大鼠、小鼠、天竺鼠、及其他相似动物。于一实施态样中，哺乳动物为人类。
于本发明中，「治疗」一词包括：通过预防及/或治疗以缓和、减轻或改善疾病或症状的至少一病症，预防其他病症，抑制疾病或症状(如，抑制疾病或症状发展)，缓和疾病或症状，使疾病或症状复原，缓和疾病或症状所导致的症状，或终止疾病或症状的病症。
投药途径
本发明所适用的投药途径包括，但不限于：经口服、静脉注射、肠道、喷雾式、肠道外、眼部、肺部、黏膜、皮肤表面、阴道、耳部、鼻腔、及外用投药等方式。此外，肠道外投药的范例包括：肌肉内、皮下、静脉内、脊髓内注射，且亦包括脑脊髓膜内、直接腹腔内、腹膜内、淋巴内、鼻腔内注射。
于特定实施态样中，本发明所述的化合物通常可制备成储存剂型或持续释放剂型，且通过局部方式而非系统性方式投药，例如，将化合物直接注射至脏器。于特定实施态样中，可透过殖入方式(如皮下或肌肉内)或肌肉内注射等方式，以投予长效剂型的药物。再者，于其他实施态样中，药物可由标靶药物传递系统(例如，标志有器官专一性抗体的微脂体)进行投药。于此实施态样中，微脂体可标定至一器官且被此器官选择性的吸收。于再一实施态样中，本发明所述的化合物可制备成快速释放剂型、缓慢释放剂型、或立即释放剂型。于又一实施态样中，本发明所述的化合物可以外用方式投药。
于某些实施态样中，环己烯酮化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物是以肠道外或静脉内方式投药。于其他实施态样中，环己烯酮化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物是以注射方式投药。于部分实施态样中，环己烯酮化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物是以口服方式投药。
医药剂型
本发明的部分实施例是提供一种医药组成物，其包含治疗上有效的剂量的化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物；以及药物可接受赋形剂，且此化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
于某些实施态样中，该医药组成物的环己烯酮化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物，且此化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
于部分实施态样中，R为氢、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、或C(=O)CH3。于部分实施态样中，每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基。于特定实施态样中，R1为氢、或甲基。于特定实施态样中，R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。于特定实施态样中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。于部分实施态样中，R4为卤素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、或OC(=O)NH2。于特定实施态样中，R4为C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6元环内酯、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代。于特定实施态样中，R4为CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6元环内酯、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一或以上选自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代。
于特定实施态样中，此化合物是选自由下列化合物所组成的群组：
于特定实施态样中，此化合物是选自由下列化合物所组成的群组：
于部分实施态样中，本发明所述的化合物可制备成一医药组成物。于特定实施态样中，医药组成物可使用一种以上生理上可接受的载体并以公知方式制备；且此生理上可接受的载体包括赋形剂及辅剂，其可帮助活性化合物的加工制备制程，以制作出医药上可用的药剂。适当的剂型是依照投药路径做选择。任何医药上可接受的技术、载体、及赋形剂均可适用于制备本发明所述的医药组成物：Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(LippincottWilliams&Wilkinsl999)。
本发明提供一种医药组成物，其包括一化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)及一医药上可接受的稀释剂、赋形剂、或载体。于特定实施态样中，所述的化合物是以医药组成物投予，其中可以混合有一化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)及其他活性成分，如同合并疗法。本发明包括所有本发明说明书中有关合并疗法段落中所述的活性成分的组合。于特定实施态样中，医药组成物包括一种以上的化合物(即，本发明所述的环己烯酮化合物)。
本发明的医药组成物是指一化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)与其他化合物的混合物，其他化合物如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、及/或赋形剂。于特定实施例中，医药组成物可有助于将化合物投予至一生物体。于部分实施态样中，本发明的治疗方法或用途，是将治疗上有效剂量的化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)以一医药组成物方式投药至一具有疾病或病症的待治疗主体。于特定实施态样中，哺乳动物为人类。于特定实施态样中，治疗上有效剂量是依照疾病严重程度、主体年龄及健康程度、化合物效力及其他因素而改变。此外，本发明所述的化合物可单独使用，或是可与一种以上治疗试剂(作为混合物的成分)合并使用。
于一实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)是制备成水溶液形式。于特定实施态样中，仅用以说明，水溶液的范例可选自由生理上相容的缓冲液(如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’ssolution)、或生理食盐水。于其他实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)可制备成黏膜方式投药的剂型。于特定实施态样中，黏膜投药剂型包括可适当渗透黏膜屏障的渗透剂。于再其他实施态样中，本发明所述的化合物是制备成其他肠道外注射的剂型，且适当的剂型包括水性或非水性溶液。于特定实施态样中，这类溶液包括生理上相容的缓冲液及/或赋形剂。
于另一实施态样中，本发明所述的化合物可制备成口服剂型。在此，包含本发明所述的环己烯酮化合物的化合物的制备，是将活性化合物与如医药上可接受的载体或赋形剂混合。于不同的实施例中，本发明所述的化合物可制备成口服剂型，其例子包括锭剂、粉末、药片、药丸、胶囊、药水、凝胶、含药糖浆、酏剂、药浆、悬浮剂、及相似剂型。
于特定实施态样中，口服剂型制备可将一种或以上固态赋形剂与一种或以上本发明所述的化合物混合，并选择性的研磨所形成的混合物，若需要可再添加适当辅剂后，再加工粉末混合物以制得锭剂或药丸核心。特别是，适当的赋形剂为：填充剂，如包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇的糖类；纤维素，如玉蜀黍淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、橡胶树胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。于特定实施例中，可选择性的添加崩解剂。仅用以说明，崩解剂的例子可包括：交联甲羧纤维素钠(Croscarmellose sodium)、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐类(如海藻酸钠)。
于一实施态样中，如药丸核心及锭剂的药剂可做一层以上的适当包覆层。于特定实施态样中，浓缩糖类溶液是用以包覆药剂。糖类溶液可选择性地包含：其他添加成分，例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化钛；包覆溶液；以及适当有机溶剂或溶剂混合物，而此些例子仅用以说明。染料及/或色素亦可选择性地添加至包覆层中，以用于辨识用。此外，染料及/或色素亦可选择性使用，以用于标示不同活性化合物药剂的组合物。
于特定实施态样中，本发明所述的至少一化合物的治疗上有效剂量可制备成口服剂型以外的形式。口服剂型包含由明胶所制成的推入套合式胶囊(push-fit capsule)，以及由明胶及塑化剂(如甘油或山梨糖醇)所制成的软且密封的胶囊。于特定实施态样中，推入套合式胶囊包含与一种以上填充剂混合的活性成分。填充剂的范例可包括：乳糖、如淀粉的黏着剂、及/或如滑石或硬脂酸镁的润滑剂，并选择性地包括稳定剂，而此些范例仅用以说明。于其他实施态样中，软胶囊包括一种或以上溶解或悬浮在适当液体中的活性化合物。适当液体的范例包括：一种以上脂肪油、液态石腊、或液态聚乙二醇，而此些范例仅用以说明。此外，可选择性地添加稳定剂。
于其他实施态样中，本发明所述的至少一化合物的治疗上有效剂量可制备成口颊投药剂型或舌下投药剂型的形式。口颊或舌下投药的可适用剂型范例，包括锭剂、药片、或凝胶，而此些范例仅用以说明。于再其他实施态样中，本发明所述的化合物可制备成肠道外注射剂型，其包括适用于大剂量注射(bolus injection)或持续灌注的剂型。于特定实施态样中，注射剂型系为单位剂量形式(如，安瓶形式)、或多剂量包装。此外，可选择性地于注射剂型中添加防腐剂。于再其他实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)的医药组成物是溶于油性或水性媒介物中，而制备成无菌悬浮液、溶液、或乳化剂等适合用于肠道外注射的剂型。肠道外注射剂型可选择性地包括如悬浮剂、稳定剂、及/或分散剂等配方剂。于特定实施态样中，肠道外投药的医药剂型包括水溶性形式的活性化合物水溶液。于其他实施态样中，活性化合物的悬浮液是制备成适当的油性注射悬浮液。用于本发明的医药组成物中的适当油溶溶剂或媒介的范例，可包括如芝麻油的脂肪油、或如油酸乙酯(ethyl eleate)或三酸甘油酯(triglyceride)的合成脂肪酸酯、或微脂体，而此些例子仅用以说明。于特定实施态样中，水性注射悬浮液包含可增加悬浮液黏度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或葡聚糖。此外，悬浮液可选择性地包括适当的稳定剂或试剂，以提升化合物的溶解度，而用以制备高浓缩溶液。另一方面，于其他实施态样中，活性成分可制成粉末形式，而可在使用前与适当媒介(如无菌无热原水(sterile pyrogen-free water))混合。
于一实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)是以本发明所述的方法或本技术领域已知的方法制备成肠道外注射的溶液，且使用一自动注射器投药。自动注射剂如美国专利第4,031,893号、第5,358,489号、第5,540,664号、第5,665,071号、第5,695,472号、及W0/2005/087297中所揭示，且上述每一篇专利所揭示的内容均并入本发明以供参考。一般而言，所有的自动注射器包含一待注射体积的溶液，此溶液包含一化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)。此外，自动注射器包括：一用以容置溶液的存放空间，此存放空间流体连通至一针头以进行给药；以及自动插入针头机构，其是将针头插至一患者上以将药剂传送至患者体内。例如，注射器可提供约0.3mL、0.6mL、1.0mL、或其他适合体积的溶液，且每1mL溶液中含有浓度约为0.5mg至50mg的化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)。此外，每一注射器可仅传送一剂量的化合物。
于再其他实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)可外用投药。在此，本发明所述的化合物可制备成各种可外用投药的组成物，如溶液、悬浮液、乳剂、凝胶、药浆、药棒、药膏、乳膏、软膏等。此外，这类的医药组成物可选择性地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂(tonicityenhancing agent)、缓冲剂、或防腐剂。
于还一实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)可以皮肤吸收方式投药。于特定实施态样中，皮肤吸收剂型可为皮肤投药装置或皮肤投药贴片，且可为油溶性乳化剂、或溶解及/或分散在聚合物或黏着剂中的缓冲水性溶液。于各种实施态样中，这类的贴片是用以持续性、间隔性、或依需求进行投药。于其他实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)的皮肤吸收方式投药，可采用离子电渗透贴片(iontophoretic patch)及其相似贴片。于特定实施态样中，皮肤吸收贴片是可控制传送一化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)。于特定实施例中，减缓吸收速率可藉由使用速率控制薄膜、或将化合物局限在一聚合物基质或胶体中而达成。于另一实施态样中，亦可使用吸收促进剂以帮助吸收。吸收促进剂或载体可包括可吸收医药上可接受的溶剂，其可帮助化合物穿过皮肤。例如，于一实施例中，皮肤投药装置为一绷带形式，其包括：一背薄膜；一用以容置化合物并选择性容置载体的存放空间；一选择性速率控制屏障，以依一控制且预定速率于长时间内传送药物至主体的皮肤上；以及一安全组件，以确保装置对皮肤的安全性。
本发明所述的皮肤吸收剂型可使用本技术领域已知的各种装置进行投药。装置的例子可包括，但不限于美国专利第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,334,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号、及第6,946,144号中所述的装置。
本发明所述的皮肤吸收药剂形式可包含本技术领域已知的特定医药上可接受的赋形剂。于一实施态样中，本发明所述的皮肤吸收剂型包括至少三种成分：
(1)化合物药剂(如，本发明所述的环己烯酮化合物)；
(2)渗透促进剂；以及
(3)水性佐剂。
此外，皮肤吸收剂型可包括其他成分，例如，但不限于：胶凝剂、乳霜或药膏基质、及其相似成分。于部分实施态样中，皮肤吸收剂型还包括一织布或不织布底垫材料，以帮助吸收并防止皮肤吸收剂型从皮肤上脱离。于其他实施态样中，本发明所述的皮肤吸收剂型维持在饱和或过度饱和状态，以帮助药剂其扩散进入皮肤。
于其他实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)可制备成吸入式方式投药。各种适合用于吸入式投药的剂型包括，但不限于喷雾、水气或粉末形式。化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)的医药组成物一般是由加压装置或喷雾器，并搭配使用一适当的推进剂(如，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他适合气体)，而形成雾状喷雾形式以进行投药。于特定实施态样中，加压喷雾的单位剂量是通过阀决定，以传送计量供给的剂量。于特定实施态样中，吸入器或吹药器中使用的明胶胶囊及储存药包(仅用以举例用)可制备成含有一化合物及适当粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
鼻腔内投药剂型为本领域已知剂型，且如美国专利公开第4,476,116号、第5,116,817号、及第6,391,452号中所述，且每一专利可并入本发明以供参考。根据上述方法或其他本技术领域已知方法制备的药剂，可制备成生理食盐水的溶液，其中，此药剂包括一化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)，且此溶液可包含本领域已知的苯甲醇或其他适合的防腐剂、氟碳化合物、及/或其他增溶剂或分散剂。例如，可参考Ansel,H.C.et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System,第六版(1995)。较佳为，此些组成物及药剂可与适当的无毒医药上可接受的成分一同制备。此些成分可参考本技术中常用的参考数据，如REMINGTON:THESCIENCE AND PRACTICE PHARMACY,第21版,2005。此外，载体可根据所需求的鼻腔内药剂剂型特性做适当的选择，如：溶液、悬浮液、药膏、或凝胶等。鼻腔内投药剂型一般含有大量的水以及活性成分。此外，亦可包含少量其他成分，如pH调整剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、界面活性剂、凝胶剂、或缓冲剂及其他稳定剂与增溶剂。较佳为，鼻腔内投药剂型为与鼻腔内分泌物具有等渗透压。
当以吸入式方式投药时，本发明所述的化合物可制备成喷雾、水气或粉末。本发明所述的医药组成物一般是由加压装置或喷雾器，并搭配使用一适当的推进剂(如，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他适合气体)，而形成雾状喷雾形式以进行投药。于加压喷雾的例子中，单位剂量是通过阀决定，以传送计量供给的剂量。此外，吸入器或吹药器中使用的明胶胶囊及储存药包(仅用以举例用)可制备成含有本发明的化合物及适当粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
于再其他实施态样中，化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)可制备成直肠用组成物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠喷雾剂、栓剂、胶体栓剂、或留置灌肠剂，其包含公知栓剂基质(如可可油或其他甘油酯)、以及合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、PEG及其相似物)。此外，于组成物的栓剂剂型中，可将可可油选择性地与低熔点蜡(例如，但不限于脂肪酸甘油酯混合物)合并使用，且低熔点蜡会先融化。
于特定实施态样中，医药组成物是与一或以上生理上可接受的载体，通过任何公知方式制备，其中，生理上可接受的载体包括赋形剂及辅剂，其有助于活性化合物的加工并适用于医药上。此外，可依照所选择的投药路径来选择适当的剂形。若适用且符合本领域已知的知识，可选择性的使用任何医药上可接受的技术、载体、及赋形剂。包含化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)的医药组成物可以公知的方法制备，例如(仅用以举例用)公知的混合、溶解、研磨、药丸制作、粉末化、乳化、制成胶囊、包覆或压锭等工艺。
医药组成物可包括：至少一医药上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；以及至少一本发明所述的化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)，此化合物是作为一活性成分。活性成分为游离酸或游离碱形式，或为医药上可接受的盐类形式。此外，本发明所述的方法及医药组成物包括晶体型态(即多晶型物)，亦包括具有相同活性的此些化合物的活性代谢物。本发明所述的化合物的互变异构体亦并入本发明所述化合物的范围中。此外，本发明所述的化合物亦可包含非溶剂形式、以及溶剂形式，其中溶剂形式是使用医药上可接受的溶剂，如水、乙醇、及相似溶剂。于本发明中，化合物的溶剂形式亦并入本发明所揭示的范围中。此外，医药组成物可选择性地包括其他药物或药剂、载体、佐剂(如保存剂、稳定剂、加湿剂、或乳化剂)、溶液促进剂、用以调整渗透压的盐类、缓冲液、及/或其他治疗上有效的物质。
于本发明中，含有本发明化合物的组成物的制备方法系包括：将化合物与一种以上低活性且医药上可接受的赋形剂或载体一同配制，而制备成固态、半固态或液态的形式。固态组成物包括，但不限于：粉末、锭剂、分散颗粒、胶囊、及栓剂。液态组成物包括：溶有化合物的溶液；含有化合物的乳液；或含有微脂体、胶质粒子、或奈米粒子的溶液，其中微脂体、胶质粒子、或纳米粒子内包覆有本发明所述的化合物。半固态组成物包括，但不限于：凝胶、悬浮液、或乳霜。本发明所述的医药组成物的型态可包括：液体溶液或悬浮液、可于使用前于液体中形成溶液或悬浮液的固态形式、或者是乳液。这些组成物亦可选择性地含有少量无毒的辅剂，如加湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等辅剂。
于部分实施态样中，本发明中所述的包含至少一化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)的医药组成物，为一液态形式，其中药剂是在溶液中、悬浮液中、或两者中。一般而言，当组成物以溶液或悬浮液的方式投药时，药剂的第一部分为溶液形式，而药剂的第二部分则具有特殊形式，如于液态基质中的悬浮液。于部分实施态样中，液态组成物包括凝胶剂型。于其他实施态样中，液态组成物为水溶液形式。
于特定实施态样中，医药水性悬浮液包括一种以上的聚合物，以作为悬浮剂。聚合物可包括如纤维素聚合物的水溶性聚合物(如：羟丙基甲基纤维素)、以及如交联含羧基聚合物的非水溶性聚合物。本发明所述的特定医药组成物包括黏膜黏附聚合物(mucoadhesive polymer)，其可选自由如：羧甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠(sodium alginate)、及葡萄聚糖。
医药组成物亦选择性的包含增溶剂，以帮助化合物(如，本发明所述的环己烯酮化合物)的溶解度。「增溶剂」一词一般包括：一试剂，其可用以形成试剂的微胶溶液(micellar solution)、或可形成真溶液(true solution)。此外，如聚山梨醇酯80(polysorbate80)的特定非离子界面活性剂亦可用以作为增溶剂，且增溶剂亦可为眼部可接受的二醇、聚二醇(如，聚乙二醇400)、及二醇醚。
再者，医药组成物可选择性地包括一种以上的pH调整剂或缓冲剂。其中，pH调整剂或缓冲剂包括：如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、及氢氯酸等酸类；如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠、及三-羟基甲基氨基甲烷(tris-hydroxymethylaminomethane)等碱类；以及如柠檬酸酯/葡萄糖(dextrose)、碳酸氢钠、及氯化铵等缓冲物质。这类的酸、碱、及缓冲物质的含量，为可维持组成物的pH值在可接受范围的含量。
此外，医药组成物可选择性的包括一种以上的盐类，此盐类所需的量是用以将组成物的渗透压维持在可接受范围的含量。可使用的盐类包括：钠、钾、或铵根的阳离子；以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根(ascorbate)、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根(bicarbonate)、硫酸根、硫代硫酸根、或亚硫酸根的阴离子。此外，适当的盐类范例包括：氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、及硫酸铵。
其他医药组成物可选择性的包括一种以上的防腐剂，以抑制微生物活性。适当的防腐剂包括：如硼酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)的含汞物质；稳定的二氧化氯(chlorine dioxide)；及如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、十六烷基三甲基溴化铵(cetyltrimethylammonium bromide)、及氯化十六烷吡啶(cetylpyridinium chloride)的四级胺化合物。
于其他医药组成物中，可包括一种以上的界面活性剂，以增强物理稳定性或用于其他目的。适合的非离子界面活性剂包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(polyoxyethylene fatty acidglyceride)及植物油，如：聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkylethers)及烷基苯基醚，如辛基酚聚醚10(octoxynol10)、辛基酚聚醚40。
于再其他医药组成物中，可包含一种以上的抗氧化剂，以增加所需的化学稳定性。适合的抗氧化剂包括(仅用于示例)：抗坏血酸及偏亚硫酸氢钠(sodium metabisulfite)。
于特定实施范例中，医药水性悬浮液组成物系包装成单一剂量且包装在不可重复开启的容器中。或者，亦可使用多剂量可重复开启的容器，由此，组成物中一般会包含防腐剂。
于另一实施态样中，亦可使用用于疏水性医药化合物的投药系统。例如，本发明可使用微脂体及乳化剂作为投药的媒介或载体。于特定实施态样中，可使用如N-甲基吡咯烷酮的有机溶剂。于另外实施态样中，本发明所述的化合物可使用持续释放系统进行投药，如含有治疗药剂的固态疏水性聚合物的半渗透基质。此外，各种持续释放材料亦可用于本发明中。于部分实施例中，持续释放胶囊可于数小时、甚至超过24小时释放化合物。随着治疗药剂的化学特性及生物稳定性的不同，可使用让蛋白质稳定的额外技术方法。
于特定实施态样中，本发明所述的药剂可包括一种以上的抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物、及/或其他一般常用的稳定剂。这类稳定剂的例子包括，但不限于：(a)约0.5%至约2%w/v的甘油、(b)约0.1%至约1%w/v的甲硫胺酸(methionine)、(c)约0.1%至约2%w/v的单硫代甘油(monothioglycerol)、(d)约1mM至约10mM的EDTA、(e)约0.01%至约2%w/v的抗坏血酸、(f)0.003%至约0.02%w/v的聚山梨酸酯80(polysorbate80)、(g)0.001%至约0.05%w/v的聚山梨酸酯20、(h)精胺酸(arginine)、(i)肝素(heparin)、(j)硫酸葡萄聚糖(dextran sulfate)、(k)环糊精(cyclodextin)、(l)戌聚糖聚硫酸酯(pentosanpolysulfate)及其他类肝素(heparinoid)、(m)如镁离子及锌离子的二价阳离子；或(n)其混合物。
合并疗法
一般而言，当使用合并疗法时，本发明的组成物及其他药剂并不以同一医药组成物进行投药，且于部分实施态样中，因化合物不同的物理及化学特性，系以不同投药路径进行投药。于部分实施态样中，最初投药系依照预定方法给药，而后专业医护人员可依照所观察到的效果而改变剂量、投药方法及投药时间。
于部分实施态样中，当药物进行合并治疗时，可改变有效治疗剂量。此外，合并治疗还包括起始与结束间多次给药的周期性治疗，而有助于患者临床治疗管理。于本发明中所述的合并疗法，共投予化合物剂量可依照所使用的复合药物形式、所使用的特定药物、疾病、不适情况、或所治疗的病症等而加以改变。
应了解的是，于部分实施例中，为了达到舒缓而用以治疗、预防或改善症状的药物治疗，可依照各种不同因素而改变。这些因素包括：患者主体所感染的疾病，以及患者主体的年龄、体重、性别、饮食、及用药情形。因此，于其他实施例中，药物治疗实际变化很大，也因此本发明所述的药物治疗方式也会有所改变。
本发明意念涵盖化合物(如，本发明所描述的该环己烯酮化合物)与其他糖尿病治疗剂组合。在部分实施态样中，糖尿病治疗剂的范例包含但不限于下述：胰岛素；敏化剂(即，双胍类(biguanides)(例如，甲福明二甲双胍(二甲双胍))、噻唑烷二酮类(例如，匹格列酮(Actos))；促分泌(即，磺脲类，例如，甲糖宁(Orinase)、乙酰苯磺酰环己脲(Dymelor)、甲磺氮草脲(Tolinase)、氯磺丙脲(Diabinese)、格列甲嗪(Glucotrol)、优降糖(Diabeta、Micronase、Glynase)、格列美脲(Amaryl)、格列齐特(Diamicron)、及非磺脲促分泌，例如，氯茴苯酸类、瑞格列奈(Prandin)、那格列奈(Starlix))；注射用模拟分泌物(Injectable Incretin mimetics)例如，葡萄蛋白样胜肽类似物(例如，那肽(Exenatide)、那肽-4、利拉鲁肽(Liraglutide)及Taspoglutide；胃抑制胜肽类似物(例如，N-AcGIP、GIP(Lys37)PAL、N-AcGIP(Lys37)PAL、(Pro3)GIP,GLP-1及其类似物)；其他相似胜肽类似物(例如，vildagliptin(Galvus)、vildagliptin(Galvus)、saxagliptin(Onglyza)、及linagliptin(Tradjenta))；糊精类似物(如，普兰林肽)。
在部分实施态样中，使用化合物(即，本发明所描述的该环己烯酮化合物)与下列第1型及/或第2型糖尿病治疗剂组合以治疗糖尿病-NN1250/胰岛素degludec、Dapagliflozin、Aleglitazar;DiaPep277、GAD-alum/rhGAD65、Otelixizumab、MGA031/hOKT3γ1/teplizumab(Ala-Ala)、Arxxant及其类似者。
在部分实施态样中，本发明描述的环己烯酮化合物与其他糖尿病治疗剂组合，包含连同其他药剂的附加疗法及治疗方案。在部分实施例中，此附加的疗法与治疗方案可包含另一种糖尿病疗法。或者，在部分实施态样中，附加的疗法与治疗方案包含使用其他药剂，以治疗在合并疗法中关于糖尿病的附带病症或此药剂的副作用。在另一实施态样中，连同本发明所描述的合并疗法投予佐药或增强剂。
于部分实施态样中，是提供一种用以治疗糖尿病的组成物，包括：一治疗上有效剂量的化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物；以及一种以上的糖尿病治疗试剂，其中此化合物系具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5、或硫；
R为氢、或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2、及R3各自独立为氢、甲基、或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是选择性地经一或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
具体实施方式
实施例1：示范环己烯酮化合物的制备
将100克左右的牛樟芝菌丝体、子实体或二者的混合物，置入三角锥形瓶中，加入适当比例的水与醇类(70%～100%乙醇水溶液)，于20～25℃下搅拌至少1小时。接着，以滤纸及0.45μm滤膜过滤，收集萃取液(萃取物)。
将前述收集的牛樟芝萃取液，利用高效能液相层析仪(HighPerformance Liquid chromatography,HPLC)，以RP18的层析管(column)进行分析，并以甲醇(A)及0.3%醋酸水溶液(B)做为移动相(mobile phase)(其溶液梯度为：0-10分钟，B比例为95%-20%；10-20分钟，B比例为20%-10%；20-35分钟，B比例为10%-10%；35-40分钟，B比例为10%-95%)，在每分钟1ml的流速下冲提，同时以紫外-可见光全波长侦测器分析管柱冲提液。
将21.2分钟至21.4分钟的冲提液收集浓缩即可得一淡黄色液体产物(化合物5)。经分析后，化合物5即为4-羟基-5-(11-羟基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-环己烯酮(4-hydroxy-5-(11-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dieny1)-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohex-2-enone))，其分子量为408，分子式为C24H40O5。核磁共振（NMR）分析值则如下所示：
1H-NMR(CDC13)δ(ppm):1.21,1.36,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.71,5.56
13C-NMR(CDC13)δ(pprn):12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,30.10,40.27,43.34,59.22,60.59,71.8,120.97,123.84,124.30,131.32,134.61,135.92,138.05,160.45,197.11
化合物5：4-羟基-5-(11-羟基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-环己烯酮
将23.7分钟至24.0分钟的冲提液收集浓缩即可得一淡黄色液体产物(化合物7)。经分析后，化合物7即为4-羟基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-环己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-5-(11-methoxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dienyl)-6-methylcyclohex-2-enone)，其分子量为422，分子式为C25H42O5。核磁共振（NMR）分析值则如下所示：
1H-NMR(CDC13)δ(ppm):1.21,1.36,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.24,3.68,4.05,5.12,5.50,5.61
13C-NMR(CDC13)δ(pprn):12.31,16.1,16.12,17.67,24.44,26.44,26.74,27.00,37.81,39.81,40.27,43.34,49.00,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,135.92,138.05,160.45,197.12
化合物7：4-羟基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-环己烯酮
将25分钟至30分钟的冲提液收集浓缩即可得一淡黄棕色液体产物，此即4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-环己烯酮
(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)cyclohex-2-enone)(化合物1)。经分析后，化合物1分子式为C24H38O4，分子量为390，熔点为48至52℃。核磁共振（NMR）分析值则如下所示：
1H-NMR(CDC13)δ(ppm):1.51,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.07,5.14
13C-NMR(CDC13)δ(pprn):12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,39.71,39.81,40.27,43.34,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,131.32,135.35,135.92,138.05,160.45,197.12
化合物1：4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-环己烯酮
在动物实验中，以化合物1喂食大鼠，从其的尿液样品中得到化合物1的代谢物(即为化合物6)。化合物6为4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-2-己烯酸)-2-环己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-(3-methyl-2-hexenoicacid)cyclohex-2-enone)，其分子量为312，分子式为C16H24O6。此外，将化合物1置于高于40℃环境下6小时，可得到化合物4，即3,4-二羟基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-环己烯酮(3,4-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-5-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trieny1)cyclohex-2-enone)，其分子量为376，分子式为C23H36O4。
或者，示范性化合物亦可由4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-2,5-环己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohexa-2,5-dienone)或其相似化合物所制备而得。同样地，其他具有
结构的环己烯酮化合物亦可从牛樟芝中分离而得，或使用适当起始材料以合成或半合成方式制得。本领域技术人员可选择适当的条件以进行化合物的合成。
实施例2：大鼠的STZ诱发糖尿病模式的治疗
以Sprague-Dawley大鼠模式、于4周以上期间观察使用范例环己烯酮化合物1治疗一罹患糖尿病主体的效果。本实施例描述此实验的结果。
在体内模式中，经由低剂量链脲霉素(streptozotocin)(STZ、60mg/kg)注射SD大鼠以建立糖尿病的大鼠模式。以一般饲料(NRC)喂食相同批次的大鼠以作为控制组(n=4)。
研究组别：A组：未治疗糖尿病的群组，n=6；B组：AopE+STZ+化合物1，n=4。控制组在进食前显示平均约100mg/dl的血糖。A组大鼠显示平均约400-500mg/dl的血糖。A组大鼠亦显示典型地糖尿病症状，例如，尿液中的高葡萄糖及小便频繁(frequent urination)。B组(治疗组)在进食前具有下列血糖值：
ID号码 第4周血糖值 第2周血糖值
1 147mg/dl 421mg/dl
2 149mg/dl 330mg/dl
3 89mg/dl 261mg/dl
4 388mg/dl 484mg/dl
此外，B组大鼠显示降低糖尿病症状：尿液中的少量葡萄糖、少量尿液及体重降低。
实施例3：化合物1对第1型糖尿病患者的血糖控制效果
本发明的目的在评估：化合物1是否具有降低第1型糖尿病的风险或治疗第1型糖尿病的效果。尤其，针对化合物1是否有助于降低血液葡萄糖；化合物1是否可降低第1型糖尿病的发生。
研究型式：介入(Interventional)。
研究设计：
配置：随机；
目标类别：安全性及药效研究
介入模式：平行分配
设盲(masking)：双盲(主体、看护者、研究者)
主要结果量测
为了证实在餐后升糖素(glucagon)释放量降低，在4小时饮食耐量试验(meal tolerance test)期间，评估在曲线(AUC)的3小时下的升糖素面积。
时间架构：治疗16周后，记录主要结果测量值。安全性议题设计：有。
为了证实在餐后升糖素(glucagon)释放量降低，在4小时饮食耐量试验(meal tolerance test)期间，评估在曲线(AUC)的3小时下的升糖素面积。
次要结果量测
次要目的：1.以化合物1治疗16周后，证实第1型糖尿病患者的A1c降低0.3%。2.针对化合物1评估总胰岛素量、基础胰岛素量、及单次胰岛素量的变化。时间架构：治疗16周后，纪录次要结果测量值。安全性议题设计：是。
糖尿病患者标准
适于研究年龄：18岁至70岁(150个主体)
适于研究性别：两性。
接受健康的自愿者：否。
标准
入选标准
在进行任何相关动作前，签署知情同意书
年龄18至70岁的男性或女性
第1型糖尿病的持续期间大于1年
在筛选访视(screening visit)的前，以MDI或CSII疗法治疗至少3个月；至少一个月的稳定胰岛素量
在建档前一个月不使用普兰林肽(pramlintide)、沙格列丁(saxagliptin)、甲福明二甲双胍(metformin)或西他列丁(sitagliptin)
A1c7.5-10%
每天固定进行至少2至4次血液葡萄糖测量的意愿
BMI≤35kg/m2
遵守协议的能力与意愿，该协议包括研究药物或安慰剂(placebo)的每日口服剂量、及为期一周的CGM穿着
完成电话及门诊访查的意愿
具有说、读及写英文的能力
除外标准
使用口服、吸入或预混合胰岛素
不使用适当节育方法的怀孕者或在研究期间企图要怀孕者
在前3个月，严重的不明血糖过低需要紧急治疗
系统性或吸入性皮脂激素类(corticosteroids)的使用
血红素异常病史
诊断出贫血
经肾移植手术、正在进行透析、肌氨酸酐(creatinine)>2.0mg/dl或计算出肌氨酸酐清除率(creatinine clearance)<50mL/min
需要激光处理或水晶体切除术(vitrectomy)的严重视网膜病变
胰腺癌病史
大面积的皮肤变化/疾病，具在正常皮肤上装配传感器的限制
已知对黏着剂过敏
已知对研究药物过敏
在登记前30天内参与其他调查性研究协议
经由研究者判定的任何其他情况，如可能使该主体不适于试验、降低该主体对试验的适合性、或破坏知情同意书的有效性。
本研究提供针对治疗第1型糖尿病的服用化合物1的患者的结果。该结果具有临床意义。
实施例4：化合物1对第2型糖尿病成人主体的功效及安全性
本发明的目的：对第2型糖尿病的主体评估多剂量化合物1的安全性与效果，每天一次(QD)。
研究形式：介入。
研究设计：
配置：随机；
目标类别：安全性及药效研究
介入模式：平行分配
设盲：双盲(主体、看护者、研究者、结果评估者)
主要结果测量
糖基化血红蛋白(Glycosylated Hemoglobin)从基础值改变
时间架构：第12周或最后访视。安全性议题设计：无
次要结果测量
糖基化血红蛋白从基础值改变。时间架构：第4至8周或最后访视。
安全性议题设计：无。
空腹血浆葡萄糖从基础值改变。时间架构：第1、2、4、8及12周或最后访视。安全性议题设计：无。
体重从基础值改变。时间架构：第4、8及12周或最后访视。安全性议题设计：无。
在治疗期间，具有丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase)大于正常值上限3倍的提升情形的患者数目。时间架构：第12周或最后访视；安全性议题设计：无。
由一稀疏取样族群方法(sparse sampling population approach)所得的化合物血中浓度。时间架构：第12周或最后访视；安全性议题设计：无。
糖尿病患者标准
适于研究年龄：18岁至80岁(300个主体)
适于研究性别：两性。
接受健康的自愿者：否。
标准
入选标准
没有长期使用抗糖尿病疗法的第2型糖尿病的诊断纪录、及8周的饮食与运动的纪录。
第2型糖尿病的诊断纪录，在筛选前至少3个月以稳定剂量的甲福明二甲双胍(metformin)作为单一疗法。
包括醣基化血红蛋白介于7.5%及10.0%之间。
空腹C-胜肽浓度为每mL大于或等于0.8ng。
在筛选前，任何其他至少4周的稳定长期服药。
在筛选时身体质量指数大于或等于23kg/m2且小于45kg/m2
以家用血糖仪来监测他或她自己的血液葡萄糖浓度的能力与意愿。
筛选在整个研究期间，有性生活的生育潜能的女性必须同意使用适当的避孕方法，并且不怀孕亦不哺乳。
由研究人员在磨合阶段(run-in phase)进行单盲研究药物(single-blindedstudy medication)，其服从度以药片数为基准为至少75%且不超过125%。
除外标准
在重复的测量中，收缩压大于160mm Hg或舒张压大于100mm Hg。
在筛选前，任何膀胱癌病史或具有五年内减轻的癌症病史(允许第1期皮肤的基底细胞癌或鳞状细胞癌病史)。
糖基化血红蛋白小于7.5%且大于10.0%。
在筛选时，肌酸磷酸激酶(Creatine phosphokinase)大于或等于正常值上限的5倍。
对男性而言，血红蛋白每dL小于或等于12g，且对女性而言，每dL小于或等于10g。
丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶大于或等于正常值上限的2.5倍。
在筛选时，总胆红素大于或等于正常值上限的1.5倍。
血清三酸甘油酯浓度每dL大于或等于400mg。
使用以肾疾病方程式或Cockroft-Gault方程式的饮食修正，估计肾小球过滤率每分钟小于或等于60mL。
以中央实验室法线(central laboratory normals)定义出不正常甲状腺刺激激素。
对B型肝炎表面抗原或C型肝炎抗体的测试结果为阳性。
在筛选时，尿白蛋白(Urine albumin)对肌氨酸酐的比例为每mg大于或等于1000μg。
微观或肉眼可见的血尿病史。
连续两个未经解释的阳性浸-黏式(dip-stick)尿液分析结果，且在两个连续测量中，每高性能区域中为大于或等于3个红血球细胞。
在筛选前6个月内有用于糖尿病增生性视网膜病的激光治疗纪录。
以观察者的观点，糖尿病性胃轻瘫为中度或严重，因而可能会降低对研究药物的吸收性。
主体具有纽约心脏协会(New York Heart Association)类型III或IV的心脏衰竭。
在筛选前6个月内已经有冠状动脉血管成形术、冠状动脉支架植入术、冠状动脉架桥手术、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、具临床意义的心电图异常、脑血管意外或端站性缺氧发作。
任何可能影响糖基化血红蛋白测定的血红素异常的纪录。
在1年内随机接受乙丙丁酚(probucol)的治疗。
在筛选前12周内捐赠或接受任何血液产物。
在随机或需要服用或连续服用任何可能会干扰研究药物评估的不被允许药物、处方用药、药草治疗或非处方药的前，接受超过7天且在8周内的治疗，包括：
口服或系统上注射糖皮脂激素
处方或非处方的减重药物
过氧化物酶体增殖物活化受体促进剂(Peroxisome proliferator-activatedreceptor agonists)，包括纤维酸衍生物
烟酸(Niacin)
依泽替米贝(Ezetemibe)
胆汁酸结合剂(Bile-acid binding agents)
杀鼠灵(warfarin)
苯妥英(phenytoin)
任何变化的降脂药物(改变剂量或药物)
以胰岛素长期治疗。
在筛选前4周内接受任何研究药物。
B型肝炎、C型肝炎或人体免疫缺乏病毒的感染纪录。
对化合物1或其赋型剂呈现过度敏感。
在筛选前2年内的药物滥用纪录或酒精滥用纪录。
任何物理或精神疾病、或研究者判断可能影响预期寿命或可能造成难以根据协议成功管理及密切注意该主体的情况。
本研究提供针对治疗第2型糖尿病的服用化合物1的患者的结果。这些结果是具有临床意义的。
实施例5：肠道外投药剂型
将100mg的本发明所述的化合物或其盐类溶于DMSO中，而后与10mL的0.9%无菌生理时盐水混合，以制备适合用于肠道外注射投药的医药组成物。此混合物系包装成一剂量单元形式，以适用于注射投药。
实施例6：口服剂型
制将100mg的示范性化合物1与100mg的玉米油混合，以制备用于口服投药的医药组成物。此混合物系于胶囊中包装成一口服剂量单元形式，以适用于口服投药。
于部分范例中，100mg的本发明所述的化合物系与750mg的淀粉混合，并将此混合物包装在一口服剂量单元中，如适于口服投药的硬质明胶胶囊中。
实施例7：舌下投药(硬质锭剂)剂型
将100mg的本发明所述的化合物与420mg糖粉末混合，再与1.6mL的淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水、及0.42mL薄荷萃取物混合，以制备用以口颊投药的医药组成物(如硬质锭剂)。而后，小心研磨混合物，并将研磨后的混合物倒入一模型中，以形成适用于口颊投药的锭剂。
实施例8：吸入组成物
将本发明所描述的20mg化合物与50mg无水柠檬酸及100mL的0.9%氯化钠溶液，以制备吸入式药物组成物。将该混合物合并于吸入单位内(例如适于吸入投药的喷雾剂)。
在此所显示与描述本发明较佳的实施例，对本领域技术人员可知该些范例仅用于示范本发明。本领域技术人员可在不偏离本发明的范围下，进行各种改变、修饰、及取代。此外，对本发明实施例所做的各种改变，均应解释为用以实施本发明。同时，本发明所主张的权利范围自应以申请的权利要求范围所述为准，且本发明申请的权利要求范围所主张的方法及结构及其均等物，均涵盖于本发明的范围中。

Claims (20)

1.一种化合物在制备用于治疗糖尿病的组成物上的用途，包括：投予一治疗上有效剂量的化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物、或其前趋药物至一主体，且该化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2及R3各自独立为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5及R6各自独立为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
2.如权利要求1所述的用途，其中，该方法抑制主体内血糖值的增加。
3.如权利要求2所述的用途，其中，该糖尿病为第1型糖尿病、第2型糖尿病或妊娠糖尿病。
4.如权利要求1所述的用途，其中，该化合物抑制主体内血糖值的增加。
5.一种化合物在制备用于抑制主体内血糖值(blood suger level)增加的组成物上的用途，包括：投予一治疗上有效剂量的化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物或其前趋药物至一主体，该主体受到高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖造成的疾病影响，且此化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2及R3各自独立为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5、及R6各自独立为氢、或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
6.如权利要求5所述的用途，其中，由于高血糖症、或葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病为糖尿病或糖尿病并发症，该糖尿病并发症包括：糖尿病性酸中毒、糖尿病黄瘤、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性酮症、糖尿病性昏睡、糖尿病胃障碍、糖尿病坏疽、糖尿病性溃疡、糖尿病性腹泻、糖尿病性微血管病、糖尿病子宫体硬化、糖尿病性心脏病、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病大疱病、糖尿病性白内障、糖尿病性皮肤病、糖尿病性硬化病、糖尿病视网膜病、奥-鸟二氏病或糖尿病血液循环障碍。
7.如权利要求5所述的用途，其中，由于高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病为第1型、第2型或妊娠糖尿病或其并发症。
8.一种化合物在制备用以治疗或降低主体由于高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成疾病的风险的组成物上的用途，包括：投予一治疗上有效剂量的化合物、或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物或其前趋药物至一受该疾病影响的主体，且此化合物具有下列结构：
其中，每一X及Y各自独立为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
每一R1、R2及R3各自独立为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基或葡萄糖基；其中，5或6元环内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基及葡萄糖基是选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基及C1-C8卤烷基的取代基所取代；
每一R5及R6各自独立为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m为1-12；以及
n为1-12。
9.如权利要求8所述的用途，其中，由于高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病为糖尿症或糖尿病并发症，该糖尿症并发症包括：糖尿病性酸中毒、糖尿病黄瘤、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性酮症、糖尿病性昏睡、糖尿病胃障碍、糖尿病坏疽、糖尿病性溃疡、糖尿病性腹泻、糖尿病性微血管病、糖尿病子宫体硬化、糖尿病性心脏病、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病大疱病、糖尿病性白内障、糖尿病性皮肤病、糖尿病性硬化病、糖尿病视网膜病、奥-鸟二氏病或糖尿病血液循环障碍。
10.如权利要求8所述的用途，其中，由于高血糖症、葡萄糖不耐症或异常的葡萄糖所造成的疾病为第1型、第2型或妊娠糖尿病或其并发症。
11.如权利要求8所述的用途，其中，该化合物抑制主体内血糖值的增加。
12.如权利要求1所述的用途，其中，将该化合物或其医药上可接受的盐类、其代谢物、其溶剂化物或其前趋药物系经由口服投予、肠外投予、静脉投予或经由注射投予。
13.如权利要求1所述的用途，其中，该主体为人类。
14.如权利要求1所述的用途，其中，R为氢、C(=O)C3-C8、C(=O)C2H5或C(=O)CH3。
15.如权利要求1所述的用途，其中，每一R1、R2及R3各自独立为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
16.如权利要求15所述的用途，其中，R1为氢或甲基。
17.如权利要求15项所述的用途，其中，R2为氢或甲基。
18.如权利要求1所述的用途，其中，R4为C1-C8烷基，其选择性地经一种或以上选自由：NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基及C1-C8卤烷基的取代基所取代。
19.如权利要求18所述的用途，其中，R4为CH2CH=C(CH3)2。
20.如权利要求1的所述用途，其中，该化合物为
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