CN103896949A - 哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂 - Google Patents

哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂 Download PDF

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CN103896949A CN201310020227.8A CN201310020227A CN103896949A CN 103896949 A CN103896949 A CN 103896949A CN 201310020227 A CN201310020227 A CN 201310020227A CN 103896949 A CN103896949 A CN 103896949A
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种预防和治疗阳痿的哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂及其制备方法和用途，属于药物技术领域；如通式(I)所示，R1为4-R7氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代或硫代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰基，或4-R7氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代或硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰基；R2为H或C1-C6烷基或取代烷基；R3、R4、R5、R6分别为H或氧或羟基或取代羟基，但不同时为H；虚实键与H或羟基或取代羟基相连时为单键，虚实键与氧相连时为双键；当R3、R4、R5、R6同时存在两个或两个以上羟基或取代羟基时，它们可为顺式或反式；R7为C1-C3烷基；本发明化合物用于预防和治疗阳痿，用量少，毒性低，药效长等优点。

Description

哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂
一、技术领域
本发明涉及一种预防和治疗阳痿的哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂及其制备方法和用途，属于药物技术领域。
二、背景技术
阳痿病发病率非常高，在40岁以上的男性中大约有52％的人患有此病证，特别是不良的生活习惯，如喝酒、抽烟、睡眠障碍，缺乏锻炼者，发病率更高。另外病理原因，许多慢性病如糖尿病、高血压、高血脂、心脏病等均能诱发不同程度的阳痿。随着人口老龄化以及工作、就业等压力增大，竞争加剧，其阳痿的发病率也逐年增加，并正在向低龄化方向发展，解除阳痿患者的痛苦，改善人们特别是老年患者的生活质量，是为一种迫切需要。现在已经上市的药物主要是西地那非、伐地那非等，但这些药物的生物利用度不高，毒性大，副作用多且大，特别是对头部的副作用大，药物作用时间短等缺点，人们需要更安全更有效的药物，所以开发新的药物是显而易见的。
三、发明内容
根据西地那非的药物代谢动力学机理，分析其结构和代谢关系，增加西地那非分子的水溶性，改变药物在体内的酯水分配因数，调节药物的理化性质，改善药物的疗效，减少药物的毒性，同时增加药物本身的水溶性，期望提高药物的疗效的同时，延长药物作用时间，减少药物副作用特别是对头部的副作用，降低药物的毒性。本发明根据这一指导思想，进一步改善药物化合物的脂水分配因数，期望获得更好的药物。本着这一思路，本发明公开了一类治疗阳痿的哌嗪酮醇类磷酸二酯酶-5抑制剂化合物，且本发明所公开的化合物预防和治疗阳痿的作用明显优于西地那非。
式(I)化合物或式(I)化合物的可药用的盐或其可药用的季铵盐或其构型异构体或其立体异构体或其溶剂合物或其前药：
Figure BSA00000843884600011
式(I)
其中，R1为4-R7氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰基，或4-R7氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰基，或4-R7氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰基，或4-R7氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰基；
R2为H，或C1-C6烷基或取代烷基；
R3、R4、R5、R6分别为H，或氧，或羟基或取代羟基，但不同时为H；
虚实键与H，或羟基或取代羟基相连时为单键；
虚实键与氧相连时为双键；
当R3、R4、R5、R6同时存在两个或两个以上羟基或取代羟基时，它们可为顺式或反式；
R7为C1-C3烷基。
本发明式(I)化合物所优选的化合物具有式(II)所示结构：
式(II)
其中R1、R2、及R1中的R7如上所述；R5、R6分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R5、R6分别为H；
式(II)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；
本发明式(I)化合物所优选的化合物具有式(III)所示结构：
Figure BSA00000843884600022
式(III)
其中R1、R2、及R1中的R7如上所述；R4、R6分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R4、R6分别为H；
式(III)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
本发明式(I)化合物所优选的化合物具有式(IV)所示结构：
式(IV)
其中R1、R2及R1中的R7如上所述；R3、R6分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R3、R6分别为H；
式(IV)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
本发明式(I)化合物所优选的化合物具有式(V)所示结构：
Figure BSA00000843884600032
式(V)
其中R1、R2及R1中的R7如上所述；、R4、R5分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R4、R5分别为H；
式(V)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪；
本发明式(I)化合物所优选的化合物具有式(VI)所示结构：
Figure BSA00000843884600041
式(VI)
其中R1、R2及R1中的R7如上所述；R3、R4、R5、R6分别为H，或羟基或取代羟基，但不同时为H；
当R3、R4、R5、R6同时存在两个或两个以上羟基或取代羟基时，它们可为顺式或反式；
式(VI)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪；
式(I)化合物按下述路线制备：
Figure BSA00000843884600051
式(VII)式(I)
其中R1X的结构式如下：
Figure BSA00000843884600052
Figure BSA00000843884600061
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和虚实键如上所述，X为卤素；
式(VII)化合物和R1X化合物按已知文献制备或从市场上购买。
式(VII)化合物与R1X化合物反应，反应方法和后处理程序为：
在反应瓶中，加入溶剂和式(VII)化合物及R1X化合物，再加入相转移催化剂和碱性傅酸剂，加热反应，至反应毕，减压回收溶剂适量后，冷却至室温，加入适量水并搅拌，过滤，用水洗涤固体，干燥得到粗品；精制：将粗品溶解于重结晶溶剂中，加热溶解，必要时加活性炭脱色，过滤，过滤溶液冷却至适当温度，过滤，用重结晶溶剂洗涤固体，干燥得式(I)产品；
反应条件为：
式(VII)化合物与R1X化合物的投料量：式(VII)化合物与R1X化合物摩尔比为1∶1-10，优选1∶1.5-2；
反应用溶剂为醇类、酮类、酰胺类和水及它们的混合物，优选溶剂为乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，加入量为式(VII)化合物的3-10倍，优选5-6倍；
相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵，四丁基溴化铵，聚乙二醇等常用催化剂，用量为式(VII)化合物的0％-10％，优选0.5％-1.5％；
碱性傅酸剂为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠(钾)、碳酸钠(钾)，优选碳酸氢钠、碳酸钠，用量(按摩尔数计)为式(VII)化合物摩尔数的1-2倍；
碱性傅酸剂为有机碱，如三乙胺，三丁胺，吡啶，优选三乙胺，用量(按摩尔数计)为式(VII)化合物摩尔数的1-2倍；
加热反应温度为室温到溶剂回流温度，优选50℃-80℃；
反应时间以TCL检验反应结束至，一般为3-24小时，优选8-12小时；
减压回收溶剂的量为加入溶剂量的50％-80％；
加入水的量一般为减压回收溶剂后剩余量的5-8倍；
搅拌时间为10-30分钟，搅拌均匀为宜；
粗品用水洗涤至过滤出的水液PH值为6-8为宜；
精制溶剂为醇类、酮类、酰胺类和水及它们的混合物，优选乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，加入量为式(VII)化合物的3-10倍，优选5-6倍；
冷却温度为5℃；
干燥温度为50℃-80℃，减压干燥为宜；
本发明包括式(I)化合物与药学上可接受酸形成的盐(哌嗪醇类化合物或R4和R5均不为双键氧时)，这些酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、柠檬酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸，醋酸、苹果酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸；
本发明包括式(I)化合物与卤代烃或有机磺酸酯形成的药学上可接受的季铵盐(哌嗪醇类化合物或R4和R5均不为双键氧时)，如与溴乙烷形成溴代烃类季铵盐，与甲磺酸乙酯形成的甲磺酸类季铵盐，或其卤代烃类季铵盐与有机羧酸(盐)反应形成的有机羧酸类季铵盐，特别是与氨基酸(钠，钾)反应形成的氨基酸类季铵盐，特别优选与精氨酸(钠、钾)反应形成的精氨酸季铵盐；
本发明包括式(I)化合物与溶剂，如水形成的溶剂合物；
本发明包括式(I)化合物的构型异构体或立体异构体；
本发明包括一种或多种式(I)化合物组成的药物组合物，或者与其他药物复配形成的药物组合物；
本发明包括式(I)化合物的前药形式；
本发明化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体复配成多种制剂形式，所述载体包括药学领域中常见的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、香味剂、甜味剂等；
本发明化合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射剂等多种形式，所述剂型的药物均可以按照药学领域中的常规方法制备；
本发明化合物的剂量在所述的剂型中占1-100毫克，优选10-50毫克；
本发明化合物作为预防和治疗阳痿的药物，具有选择性高，用量少，毒性低，副作用特别是对头部的副作用小，药效持续时间长等优点，因此，预期具有广阔的应用前景。
四、具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明化合物和其制备方法。应该说明的是本发明实施例和制备方法，仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，对本发明化合物及其制备方法的简单改进，都属于本发明要求保护的范围；
实施例1
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯，2.84g1-乙基-2，3-二氧代哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例2
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰氯，2.84g1-乙基-2，3-二氧代哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例3
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰氯，2.84g1-乙基-2，5-二氧代哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例4
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯，2.84g1-乙基-2，5-二氧代哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例5
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯，2.84g1-乙基-3，5-二氧代哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例6
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰氯，2.84g1-乙基-3，5-二氧代哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例7
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰氯，2.84g1-乙基-2，6-二氧代哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例8
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯，2.84g1-乙基-2，6-二氧代哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例9
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯，2.96g1-乙基-2，3-二羟基哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例10
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰氯，2.96g1-乙基-2，3-二羟基哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例11
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰氯，2.96g1-乙基-2，5-二羟基哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80δ，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例12
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯，2.96g1-乙基-2，5-二羟基哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例13
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-
(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯，2.96g1-乙基-3，5-二羟基哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例14
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰氯，2.96g1-乙基-3，5-二羟基哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例15
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.114-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰氯，2.96g1-乙基-2，6-二羟基哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
实施例16
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪的制备：
在100毫升反应瓶中，加入25.0毫升丙酮，搅拌下加入4.11g4-乙氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯，2.96g1-乙基-2，6-二羟基哌嗪，1.5g碳酸氢钠，0.03g三乙基苄基氯化铵，加入回流反应10小时，稍冷却，减压回收丙酮至尽，加入45毫升水，搅拌25分钟至体系均匀后冷却室温，过滤，用水洗涤固体至过滤水为中性，减压干燥，温度为50-80℃，得到的粗品用乙醇重结晶，冷却5℃过滤，乙醇洗涤，在50-60℃减压干燥得产品。
H-NMR(DMSO-d6)：
0.96-1.00(3H，正丙基CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪环上两个-CH3)，1.30(6H，双乙基中的2个-CH3)1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.80-1.83(2H，正丙基中-CH2-)，2.01-2.08(2H，哌嗪环上-CH2)，2.56(4H，双乙基中的2个-CH2-)2.86-2.89(2H，正丙基中-CH2-)，3.09(2H，哌嗪环上两个-CH-)，3.72-3.76(2H，哌嗪环上-CH2-)，4.21(3H，N-CH3)，4.30(2H，乙氧基中CH2)，7.35-7.38(1H，苯环3-H)，7.88-7.90(1H，苯环4-H)，8.13-8.15(1H，苯环6-H)，10.80(1H，嘧啶环-NH-)。
本发明化合物的治疗阳痿有明显疗效，而且毒副作用低。其药效学和毒性实验及在水中的溶解度试验结果归纳如下：
急性毒性实验：
材料
昆明种小鼠，雄性，体重18-22g，食水不限，生活环境温度室温，室内湿度45％-55％。
方法
取小鼠50只，10只/组，共5组，小鼠禁食16小时。将实施例化合物分别悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，按1g/kg的单次剂量口服给药，给服体积是10ml/kg。给药后，观察动物的中毒或死亡的临床信息，并测量体重变化。在观察期结束后将所有的生存者在乙醚麻醉下进行剖腹，并从腹部主动脉取得血样，进行血液试验和生化分析。杀死动物后进行尸体解剖，用肉眼观察器官和组织。在众多肉眼观察样中，取出重要器官的组织样品，置于10％中性福尔马林缓冲溶液中，然后按照病理组织学标准方法，用光学显微镜进行检查。
结果
没有明显的临床病证、体重变化以及死亡；在血液学、血清化学参数和肉眼观察中，也没有观察到与毒性相关的变化；所有的测试化合物在高达1g/kg的剂量下，对小鼠没有毒性，对鼠的口服致死剂量(LD50)肯定超过1g/kg。
药效实验：
材料健康雄性小鼠40只，体重28-32g；雌性小鼠40只，体重28-32g。
方法雄性小鼠口服实施例1化合物5mg/kg和10mg/kg，对照药西地那非20mg/kg，服药后放入雌性小鼠笼子内，观察服药后2小时内雄性小鼠对雌性小鼠的爬背次数及发生率。空白组口服淀粉。小鼠可以反复应用，两次实验间隔72小时。
结果口服实施例1化合物5mg/kg和10mg/kg，对照药西地那非20mg/kg和空白组口服淀粉，2小时内雄性小鼠对雌性小鼠的爬背次数分别为36次，49次，21次，2次；爬背发生率为50％，60％，50％，10％。因此，实施例1化合物与空白组比较有显著差异，并且明显优于对照药西地那非。
溶解度试验：
对实施例化合物在PH＝2和PH＝5的缓冲溶液中进行溶解度试验，并与西地那非进行比较。
方法
在柠檬酸盐-盐酸缓冲(PH＝2)溶液和柠檬酸盐-氢氧化钠缓冲(PH＝5)溶液中，分别加入各个实施例化合物和西地那非，在20δ超声溶解30分钟，过滤，用高效液相色谱检查过滤溶液中化合物及西地那非的浓度，结果如下表1所示：
表1
Figure BSA00000843884600161
从上述结果所示，本发明实施例化合物在水中的溶解度均大于西地那非。在ph＝2和ph＝5的水中的溶解度最多分别增加到4.04倍和7.17倍。
化合物在水中的溶解度，特别是在酸性ph值范围的溶解度是决定化合物口服吸收的重要因素。由于本发明化合物在酸性ph值范围的水中有较高溶解度，本发明化合物在体内可望具有更好的吸收，而且具有减少口服剂量的优点，相应的毒副作用比较小。同时因为在水中具有比较大的溶解度，化合物就不容易穿透血脑屏障，对头部的影响特别是对眼睛的影响就小。

Claims (10)

1.式(I)化合物或式(I)化合物的可药用的盐或其可药用的季铵盐或其构型异构体或其立体异构体或其溶剂合物或其前药：
式(I)
其中，R1为4-R7氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰基，或4-R7氧基-3-(6、7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并[4.3d]嘧啶-5-基)苯磺酰基，或4-R7氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰基，或4-R7氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰基；
R2为H，或C1-C6烷基或取代烷基；
R3、R4、R5、R6分别为H，或氧，或羟基或取代羟基，但不同时为H；
虚实键与H，或羟基或取代羟基相连时为单键；
虚实键与氧相连时为双键；
当R3、R4、R5、R6同时存在两个或两个以上羟基或取代羟基时，它们可为顺式或反式；
R7为C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(II)所示结构：
式(II)
其中R1、R2、及R1中的R7如上所述；R5、R6分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R5、R6分别为H；
式(II)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二氧代-4-乙基哌嗪。
3.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(III)所示结构：
式(III)
其中R1、R2、及R1中的R7如上所述；R4、R6分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R4、R6分别为H；
式(III)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二氧代-4-乙基哌嗪。
4.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(IV)所示结构：
Figure FSA00000843884500022
式(IV)
其中R1、R2及R1中的R7如上所述；R3、R6分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R3、R6分别为H；
式(IV)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二氧代-4-乙基哌嗪。
5.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(V)所示结构：
Figure FSA00000843884500031
式(V)
其中R1、R2及R1中的R7如上所述；、R4、R5分别为羟基或取代羟基，它们可互为顺式或反式；R4、R5分别为H；
式(V)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二氧代-4-乙基哌嗪。
6.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物具有式(VI)所示结构：
Figure FSA00000843884500041
式(VI)
其中R1、R2及R1中的R7如上所述；R3、R4、R5、R6分别为H，或羟基或取代羟基，但不同时为H；
当R3、R4、R5、R6同时存在两个或两个以上羟基或取代羟基时，它们可为顺式或反式；
式(VI)化合物所优选的化合物例子为：
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，3-二羟基-4-乙基哌嗪。
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，5-二羟基-4-乙基哌嗪。
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-3，5-二羟基-4-乙基哌嗪。
【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-【4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-硫代-3-正丙基-1H-吡唑并【4，3-d】嘧啶-5-基)苯磺酰】-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-氧代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪；
1-{4-乙氧基-3-【2-(5-甲基-4-硫代-7-正丙基-3H-咪唑【5，1-f】[1，2，4]三嗪)】苯磺酰}-2，6-二羟基-4-乙基哌嗪。
7.式(I)化合物的制备方法，其制备方法包括下列步骤：
Figure FSA00000843884500051
式(VII)                                式(I)
其中R1X的结构式如下：
Figure FSA00000843884500052
Figure FSA00000843884500061
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和虚实键如上所述，X为卤素；
式(VII)化合物和R1X化合物按已知文献制备或从市场上购买；
式(VII)化合物与R1X化合物反应，反应方法和后处理程序为：
在反应瓶中，加入溶剂和式(VII)化合物及R1X化合物，再加入相转移催化剂和碱性傅酸剂，加热反应，至反应毕，减压回收溶剂适量后，冷却至室温，加入适量水并搅拌，过滤，用水洗涤固体，干燥得到粗品；精制：将粗品溶解于重结晶溶剂中，加热溶解，必要时加活性炭脱色，过滤，过滤溶液冷却至适当温度，过滤，用重结晶溶剂洗涤固体，干燥得式(I)产品；
反应条件为：
式(VII)化合物与R1X化合物的投料量：式(VII)化合物与R1X化合物摩尔比为1∶1-10，优选1∶1.5-2；
反应用溶剂为醇类、酮类、酰胺类和水及它们的混合物，优选溶剂为乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，加入量为式(VII)化合物的3-10倍，优选5-6倍；
相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵，四丁基溴化铵，聚乙二醇等常用催化剂，用量为式(VII)化合物的0％-10％，优选0.5％-1.5％；
碱性傅酸剂为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠(钾)、碳酸钠(钾)，优选碳酸氢钠、碳酸钠，用量(按摩尔数计)为式(VII)化合物摩尔数的1-2倍；
碱性傅酸剂为有机碱，如三乙胺，三丁胺，吡啶，优选三乙胺，用量(按摩尔数计)为式(VII)化合物摩尔数的1-2倍；
加热反应温度为室温到溶剂回流温度，优选50℃-80℃；
反应时间以TCL检验反应结束至，一般为3-24小时，优选8-12小时；
减压回收溶剂的量为加入溶剂量的50％-80％；
加入水的量一般为减压回收溶剂后剩余量的5-8倍；
搅拌时间为10-30分钟，搅拌均匀为宜；
粗品用水洗涤至过滤出的水液PH值为6-8为宜；
精制溶剂为醇类、酮类、酰胺类和水及它们的混合物，优选乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺及其混合物，加入量为式(VII)化合物的3-10倍，优选5-6倍；
冷却温度为5℃；
干燥温度为50℃-80℃，减压干燥为宜。
8.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物与药学上可接受酸形成的盐(哌嗪醇类化合物或R4和R5均不为双键氧时)，这些酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、柠檬酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸，醋酸、苹果酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸。
9.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述式(I)化合物(哌嗪醇类化合物或R4和R5均不为双键氧时)与卤代烃或有机磺酸酯形成的药学上可接受的季铵盐，如与溴乙烷形成溴代烃类季铵盐，与甲磺酸乙酯形成的甲磺酸类季铵盐，或其卤代烃类季铵盐与有机羧酸(盐)反应形成的有机羧酸类季铵盐，特别是与氨基酸(钠，钾)反应形成的氨基酸类季铵盐，特别优选与精氨酸(钠、钾)反应形成的精氨酸季铵盐。
10.一种用于预防或治疗阳痿的药物组合物，其特征在于其含有效量的作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或式(I)化合物的可药用的盐或其可药用的季铵盐或其构型异构体或其立体异构体或其溶剂合物或其前药和可药用载体。
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