CN103877743A - 一种脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法，包括如下步骤：分别装填适量未处理热敏性药物粉末、吸附剂到脱溶剂釜13、分离釜19中，系统抽真空；CO2气瓶1排出压力约5MPa的CO2依次通过净化器3净化、制冷装置Ⅰ4冷却、CO2高压泵6加压、制冷装置Ⅱ9冷却到达脱溶剂釜13；控制脱溶剂釜13压力、温度和CO2流量稳定在设定值，CO2在脱溶剂釜13萃取脱除药物内残留溶剂；脱溶剂釜13排出的含残留溶剂的CO2到达分离釜19，通过减压和吸附共同作用实现CO2中残留溶剂的分离；分离釜19排出的CO2经净化器3净化后循环使用。本方法能有效脱除难溶于高压CO2的热敏性固体药物中的残留溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及脱除固体药物中残留溶剂的方法，具体地，涉及一种脱除稳定温度低于0℃且难溶于高压CO2的热敏性固体药物中残留溶剂的方法。
背景技术
药物中的残留溶剂是指在药物生产过程中的有机物残留。残留溶剂会危害人体健康，国家药监局对残留溶剂制定了严格的标准规范，所以，对药物中残留溶剂进行脱除是十分必要的。
目前脱除残留溶剂的主要方法有萃取法、蒸发干燥法、冷冻干燥法等。萃取法可能会导致二次污染，也容易破坏药物中的活性物质。蒸发干燥法需要预热混合物，不适用于热敏性物质。冷冻干燥法适应范围小，且当溶残含量较低时，该方法效果不明显。
本发明人在专利（申请号为201230391269.8）中提出了一种基于亚临界CO2流体的低温脱溶剂工艺，很好的解决了上述问题。但CO2和残留溶剂在分离釜内很难实现完全分离，影响脱除效果。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出了一种通过减压和吸附共同作用脱除稳定温度低于0℃且难溶于高压CO2的热敏性固体药物中残留溶剂的方法，大大提高了热敏性固体药物中残留溶剂脱除效果。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：分别装填适量未处理热敏性药物粉末、吸附剂到脱溶剂釜13、分离釜19中，系统抽真空；CO2气瓶1排出压力约5MPa的CO2依次通过净化器3净化、制冷装置Ⅰ4冷却、CO2高压泵6 加压、制冷装置Ⅱ9冷却到达脱溶剂釜13；控制脱溶剂釜13压力、温度和CO2流量稳定在设定值，CO2在脱溶剂釜13萃取脱除药物内残留溶剂；脱溶剂釜13排出的含残留溶剂的CO2到达分离釜19，通过减压和吸附共同作用实现CO2中残留溶剂的分离；分离釜19排出的CO2经净化器3净化后循环使用。
所述热敏性固体药物难溶于低温高压CO2，如地西他滨、依维莫斯、坦西莫斯等。
所述脱溶剂釜13压力为7～50MPa、温度为-20～0℃，CO2流量为20～100L/h。
所述优选的脱溶剂釜13压力为10～30MPa、温度为-10～0℃，CO2流量为20～40L/h。
所述吸附剂为活性炭、硅胶、氧化铝或分子筛等。
所述分离釜19压力为4～6MPa。
由于采用了所述的技术方案，本发明具有如下优越性：
1、本发明提供了一种通过减压和吸附共同作用脱除稳定温度低于0℃且难溶于高压CO2的热敏性固体药物中残留溶剂的方法，同时CO2循环使用，节约了成本。
2、采用本发明的方法对热敏性固体药物中残留溶剂的脱除有很好的效果，残留溶剂剩余量符合药品生产质量管理规范。
3、采用本发明的方法成本低、绿色环保，易于推广使用。
附图说明
图1为CO2脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法示意图；(1-CO2气瓶，2-阀门，3-净化器，4-制冷装置Ⅰ，5-阀门，6-CO2高压泵，7-单向阀，8-阀门，9-制冷装置Ⅱ，10-单向阀，11-阀门，12-放空阀，13-脱溶剂釜，14-安全阀， 15-阀门，16-真空泵，17-阀门，18-放空阀，19-分离釜，20-安全阀，21-背压阀，22-流量计，23-三通阀)
具体实施方式
以下对本发明的实施例进行说明，应当理解，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种脱除地西他滨中残留乙腈溶剂的方法，包括如下步骤，
打开CO2气瓶1及相应管路阀门2、5、7、8、10、11、17、21，查看管路是否通畅，检查完毕后关闭；用适当尺寸的滤布将20g未处理地西他滨粉末包裹多层，分别装填未处理的地西他滨粉末、硅胶到脱溶剂釜13、分离釜19中，将硅胶充满分离釜19，并关闭脱溶剂釜13的进出口阀门11、17，开启相连的真空泵16排出脱溶剂釜13内空气；设定CO2高压泵6流量为40L/h，打开制冷装置Ⅰ4、Ⅱ9，待制冷装置Ⅰ4、Ⅱ9冷却液的温度达到设定温度-5℃、-20℃后，打开CO2高压泵6及管路相应阀门2、5、7、8、10、11、17、21；CO2气瓶1排出的具有一定压力的CO2通过净化器3净化、制冷装置Ⅰ4冷却、CO2高压泵6加压、制冷装置Ⅱ9控温到达脱溶剂釜13，脱溶剂釜13内压力升至25MPa时，缓慢开启阀门17，待压力稳定在25MPa时，保持阀门17开度不变；控制脱溶剂釜13压力（25MPa）、温度（-20℃）和CO2流量（40L/h）稳定在设定值，CO2在脱溶剂釜13脱除残留溶剂3h；脱溶剂釜13排出的CO2经节流阀17到达分离釜19；CO2在分离釜19与残留乙腈溶剂减压分离，同时用硅胶吸附残留乙腈溶剂；CO2排出分离釜19，经净化器3净化后循环使用；处理完毕，首先关闭CO2高压泵6，将三通阀切换至排空管路，然后关闭CO2气瓶出口阀门2，待脱溶剂釜13内显示压力不再下降后，再关闭阀门11和阀门17，将脱溶剂釜13 从系统管路中单独切出；打开脱溶剂釜13的放空阀12，将脱溶剂釜13内的CO2缓慢排空，直至压力表显示压力为0MPa，然后打开脱溶剂釜13的顶部釜盖；取出包裹有药物粉末的滤布，静置一段时间后使得干冰完全升华分离，打开滤布并收集药物保存，脱溶剂过程结束。
待操作完成后取出处理后药物粉末，保存并取样检测。经检测，经以上工艺处理后的地西他滨粉末中残留乙腈溶剂的含量为0.038%，效果明显。
实施例2：
一种脱除依维莫斯中残留丙酮溶剂的方法，包括如下步骤，
分别装填未处理的依维莫斯粉末（50g）、硅胶到脱溶剂釜13、分离釜19中，用真空泵16抽出脱溶剂釜13内空气；CO2气瓶1排出的压力约5MPa的CO2依次通过净化器3净化、制冷装置Ⅰ4冷却（至-5℃）、CO2高压泵6加压、制冷装置Ⅱ9控温（至-20℃）到达脱溶剂釜13；控制脱溶剂釜13压力（25MPa）、温度（-20℃）和CO2流量（40L/h）稳定在设定值，CO2在脱溶剂釜13脱除残留丙酮溶剂4h；脱溶剂釜13排出的CO2经节流阀17到达分离釜19，与残留丙酮溶剂减压分离的同时用吸附剂吸附残留丙酮溶剂；分离釜19排出的CO2经净化器3净化后循环使用。
待操作完成后取出处理后药物粉末，保存并取样检测。经检测，经以上工艺处理后的依维莫斯粉末中残留丙酮溶剂含量为0.034%，效果明显。
实施例3：
一种脱除雷帕霉素中残留乙腈溶剂的方法，包括如下步骤，
分别装填未处理雷帕霉素粉末（30g）、硅胶到脱溶剂釜13、分离釜19中，用真空泵16抽出脱溶剂釜13内空气；CO2气瓶1排出的压力约5MPa的CO2依次通过净化器3净化、制冷装置Ⅰ4冷却（至-5℃）、CO2高压泵6加压、制 冷装置Ⅱ9控温（至-10℃）到达脱溶剂釜13；控制脱溶剂釜13压力（25MPa）、温度（-10℃）和CO2流量（40L/h）稳定在设定值，CO2在脱溶剂釜13脱除残留乙腈溶剂4h；脱溶剂釜13排出的CO2经节流阀17到达分离釜19，与残留乙腈溶剂减压分离的同时用吸附剂吸附残留乙腈溶剂；分离釜19排出的CO2经净化器3净化后循环使用。
待操作完成后取出处理后药物粉末，保存并取样检测。经检测，经以上工艺处理后的雷帕霉素粉末中残留乙腈溶剂含量为0.007%，效果明显。
实施例4：
一种脱除坦西莫斯中残留乙醇溶剂的方法，包括如下步骤，
分别装填未处理坦西莫斯粉末（50g）、硅胶到脱溶剂釜13、分离釜19中，用真空泵16抽出脱溶剂釜13内空气；CO2气瓶1排出的压力约5MPa的CO2依次通过净化器3净化、制冷装置Ⅰ4冷却（至-5℃）、CO2高压泵6加压、制冷装置Ⅱ9控温（至0℃）到达脱溶剂釜13；控制脱溶剂釜13压力（25MPa）、温度（0℃）和CO2流量（40L/h）稳定在设定值，CO2在脱溶剂釜13脱除残留乙醇溶剂3h；脱溶剂釜13排出的CO2经节流阀17到达分离釜19，与残留乙醇溶剂减压分离的同时用吸附剂吸附残留乙醇溶剂；分离釜19排出的CO2经净化器3净化后循环使用。
待操作完成后取出处理后药物粉末，保存并取样检测。经检测，经以上工艺处理后的坦西莫斯粉末中残留乙醇溶剂含量为0.003%，效果明显。
Claims (6)
1.一种脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法，其特征在于：分别装填适量未处理热敏性药物粉末、吸附剂到脱溶剂釜13、分离釜19中，系统抽真空；CO2气瓶1排出压力约5MPa的CO2依次通过净化器3净化、制冷装置Ⅰ4冷却、CO2高压泵6加压、制冷装置Ⅱ9冷却到达脱溶剂釜13；控制脱溶剂釜13压力、温度和CO2流量稳定在设定值，CO2在脱溶剂釜13萃取脱除药物内残留溶剂；脱溶剂釜13排出的含残留溶剂的CO2到达分离釜19，通过减压和吸附共同作用实现CO2中残留溶剂的分离；分离釜19排出的CO2经净化器3净化后循环使用。
2.根据权利要求1所述的一种脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法，其特征在于，所述热敏性固体药物难溶于低温高压CO2，如地西他滨、依维莫斯、坦西莫斯等。
3.根据权利要求1所述的一种脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法，其特征在于，所述脱溶剂釜13压力为7～50MPa、温度为-20～0℃，CO2流量为20～100L/h。
4.根据权利要求1所述的一种脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法，其特征在于，所述优选的脱溶剂釜13压力为10～30MPa、温度为-10～0℃，CO2流量为20～40L/h。
5.根据权利要求1所述的一种脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法，其特征在于，所述吸附剂为活性炭、硅胶、氧化铝或分子筛等。
6.根据权利要求1所述的一种脱除热敏性固体药物中残留溶剂的方法，其特征在于，所述分离釜19压力为4～6MPa。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140625 |