CN103877593A - 基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子化学和药物制剂领域,具体涉及一种基于儿茶酚修饰壳聚糖配位特性的肾靶向超分子及其制备方法。通过对小分子量壳聚糖进行儿茶酚修饰,使其兼具肾靶向性和配位多样性,可以在金属/非金属离子参与下与多种客体分子组装形成配位超分子。该超分子在生理条件下稳定存在并可特异性传递至肾脏,通过兆蛋白介导的内吞途径进入肾小管上皮细胞。在肾脏炎症区域及溶酶体等酸性环境下,超分子中的配位键发生断裂并释放药物,达到靶向治疗的目的。本发明制法简单,适用性广,适合大规模连续生产。可广泛应用于各类肾小管疾病,间质性肾炎,肾纤维化和肾癌等疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及肾靶向儿茶酚修饰壳聚糖形成的主-客配位超分子及其制备方法和在肾脏疾病治疗、诊断中的应用。
背景技术
肾脏疾病是严重威胁人类健康和生命的常见病。近年来,肾脏疾病发病率有日益增长趋势。疾病后期发展为慢性肾功能衰竭,不得不依赖昂贵的透析或肾移植延缓寿命,这给患者家庭和社会带来沉重的负担。令人遗憾的是,目前尚没有一种绝对安全、有效的方法治愈肾脏疾病。临床上多使用激素、细胞毒类药物缓解病人症状。但这些药物多存在溶解性差、性质不稳定、体内分布无特异性等弊病,导致成药困难和毒副作用大等问题,直接阻碍其临床应用(LiuX,LiW,ZhangZ,ArchPharm,2012,345(12):925-33)。因此,为了解决上述问题,提高潜在肾病治疗药物的临床应用价值,运用现代制剂学手段,设计、开发高效低毒的肾靶向制剂很有必要。
肾脏特殊的生理结构使得传统的纳米制剂无法通过小球屏障进入肾实质细胞,而小分子药物则多数直接被肾脏滤过和排泄,因此很难实现药物在肾脏的靶向和累积(DolmanME,HarmsenS,KokRJ,AdvDrugDelivRev,2010,62(14):1344-57)。在现已研究的的各种肾靶向载体中,低分子量壳聚糖(<30kDa)较为理想。它可被肾小球滤过,并经小管上皮兆蛋白受体介导的内吞途径进入细胞。将活性药物共价连接到低分子壳聚糖上实现肾靶向递药策略已有相关专利报道(CN1879889A)。但是聚合物前药的制备工艺较复杂,适用性窄,尤其不适用于稳定性差的药物。所以,有必要研究和发展一种生物相容性好、靶向效率高、适用范围广、制备方便的肾靶向递药系统及其相关技术。
配位超分子是以配位键驱动的超分子组装体,它具有制备方法简单,空间结构多样,功能丰富等特点,近年来被广泛应用于催化,光电转换,成像和医学等领域(F.Novio,J.Simmchen,D.Ruiz-Molina,CoordChemRev,2013,257(19-20):2839-47)。与传统的非共价纳米粒相比,该类超分子借助配位键驱动的自组装,可以形成更稳定的三维结构,同时金属/非金属的存在和配位键本身的pH敏感性使得超分子具备潜在的多功能性和智能控制能力(PengMi,HoracioCabral,DaisukeKokuryo,KazunoriKataoka,Biomaterials,2013,34(2):492-500)。但目前该类技术在药物传递系统方面仍属于新兴领域,缺乏系统生物学评价和临床用药实践的研究。尚无将其应用于肾靶向递药系统的报道。借助超分子技术将药物通过配位作用与壳聚糖等肾靶向载体组装,有望解决上述问题,实现药物的肾靶向治疗。
发明内容
本发明提供一种基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子以及其制备方法,借助超分子技术将药物通过配位作用与壳聚糖等肾靶向载体组装,实现药物的肾靶向治疗。具体来说,本发明采用以下的技术方案:
一种基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子,其特征在于,所述超分子具有以下结构式(I):
其中CatC为儿茶酚类化合物共价修饰的水溶性壳聚糖;M为可作为配位体化合物的中心离子的金属/非金属元素;m为该金属/非金属元素占超分子的质量分数,m=1%-50%;guest为客体分子;n为客体分子占超分子的质量分数,n=1%-50%。
优选地,儿茶酚类化合物为结构中含有3,4-二酚羟基结构的羧酸化合物。
更优选地,儿茶酚类化合物为咖啡酸、氢化咖啡酸、左旋多巴中的一种或多种。
优选地,所述的金属/非金属包括元素周期表中主族元素硼、钙、镁、铝、硅、硒以及过渡元素和稀土元素中的至少一种或几种。更优选地,所述的金属/非金属包括硼、钙、镁、硒、铁、铜、锌中的至少一种或几种。
优选地,壳聚糖分子量为1000-10000范围,脱乙酰度30%-98%。
更优选地,壳聚糖分子量为2000-5000范围,脱乙酰度60%-90%。
另外,儿茶酚类化合物共价修饰的水溶性壳聚糖中的儿茶酚修饰度为2%-70%。
进一步,儿茶酚类化合物共价修饰的水溶性壳聚糖中的儿茶酚修饰度为10%-30%。
优选地,所述的客体分子包括如下三类中的至少一种或组合物:(1)含有羟基、氨基、羧基、羰基、巯基、硝基、胍基、磺酸基或磷酸基的有机化合物;(2)核糖核酸、脱氧核糖核酸的基因片段;(3)金属纳米粒或量子点。
本发明还提供以上所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将客体分子和金属/非金属盐分别溶解后混合,用酸或碱调节至pHa,25℃-120℃下搅拌回流反应5min-72h;
(2)将上述反应产物滴入儿茶酚修饰壳聚糖的水溶液中,加酸或碱调节至pHb,25℃-100℃下搅拌5min-72h,然后分别用PBS(0.1M,pH7.4)透析2h-24h,双蒸水透析4h-120h,冷冻干燥得固体产物。
优选地,客体分子与金属/非金属盐的投料比例为1:0.1-1:10,较优比例为1:0.25-1:4。
更优选地,所述金属/非金属盐为硝酸盐、硫酸盐、亚硝酸盐、高氯酸盐、次氯酸盐、卤化物中的一种或其组合;溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、丙酮中的一种或其混合物;调节pH的酸液或碱液为浓度大于0且小于等于5mol/L的盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、次氯酸、磷酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙醇胺、三乙醇胺中的一种或其混合物。
有益效果:本发明制备的肾靶向超分子递药系统适用于具备配位能力的多种药物、诊断剂的装载,可应用于预防、诊断和控制肾脏疾病的急慢性肾炎、肾纤维化、肾肿瘤、肾移植后的抗排斥反应以及其他肾脏疾病。
附图说明
图1.CatC-Cu-DOX超分子的透射电镜图。
图2.CatC-Cu-DOX三元超分子的体外释放。
图3.CatC-Cu-DOX超分子和DOX溶液的经时肾分布。
图4.CatC-Zn-EM超分子对UUO小鼠肾纤维化的干预。
具体实施方式
本发明针对现有肾病治疗策略的不足,通过对小分子量壳聚糖进行儿茶酚修饰,合成了一种兼具肾靶向和配位多样性的壳聚糖衍生物。根据主-客理论,该儿茶酚修饰壳聚糖可以在金属/非金属离子参与下与多种客体分子组装形成配位超分子。该制备过程可以根据客体的不同选择不同的元素种类和配位条件。制备的超分子在正常生理条件下稳定存在并可有效递送至肾小管细胞,在炎症酸性微环境和溶酶体酸性环境下,超分子的配位键断裂并释放出药物,实现药物的肾靶向治疗。
本发明制法简单,适用性广,适合大规模连续生产。可广泛应用于各类肾小管疾病,间质性肾炎,肾纤维化和肾癌等疾病的治疗。
本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明首先合成了儿茶酚修饰的壳聚糖衍生物:将壳聚糖分散于双蒸水中,盐酸调pH至5,充分搅拌使溶解。加入儿茶酚类化合物和EDC的乙醇溶液,搅拌反应12h。产物分别于pH=5.5的水和去离子水中透析24h,冻干保存。
儿茶酚修饰的壳聚糖衍生物所用的壳聚糖为分子量1000-10000的低分子量壳聚糖,脱乙酰度30%-98%,优选分子量2000-5000,脱乙酰度60%-90%。儿茶酚类化合物为结构中含有3,4-二酚羟基结构的羧酸化合物,如咖啡酸,氢化咖啡酸,左旋多巴等。儿茶酚残基的修饰度为2%-70%,较优修饰度为10%-30%。
本发明将上述合成的儿茶酚修饰壳聚糖衍生物用于制备主-客配位超分子,采用两步pH梯度溶剂热合成反应:
(1)将客体分子和金属/非金属盐分别溶解后混合,用酸或碱调节至pHa,25℃-120℃下搅拌回流反应5min-72h;
(2)将上述反应产物滴入壳聚糖衍生物的水溶液中,加酸或碱调节至pHb,25℃-100℃下搅拌5min-72h,然后分别用PBS(0.1M,pH7.4)透析2h-24h,双蒸水透析4h-120h,冷冻干燥得固体产物。
上述制备过程中客体分子与金属/非金属盐的投料比例为1:0.1-1:10,较优比例为1:0.25-1:4。所述的客体分子包括如下三类中的至少一种或组合物:(1)含有羟基、氨基、羧基、羰基、巯基、硝基、胍基、磺酸基或磷酸基的有机化合物;(2)核糖核酸、脱氧核糖核酸的基因片段;(3)金属纳米粒或量子点。所述金属/非金属盐为硝酸盐、硫酸盐、亚硝酸盐、高氯酸盐、次氯酸盐、卤化物中的一种或其组合。
上述制备过程中所用的金属/非金属盐包括:元素周期表中主族元素硼、钙、镁、铝、硅、硒以及过渡元素和稀土元素中的至少一种或几种。优选地,包括硼、钙、镁、硒、铁、铜、锌中的至少一种或几种。
上述制备过程用于调节pH的酸液或碱液为:浓度大于0且小于等于5mol/L的盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、次氯酸、磷酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙醇胺、三乙醇胺。所用溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、丙酮中的一种或混合。
制备的儿茶酚修饰壳聚糖、金属/非金属和客体三元超分子具有通式(Ⅰ)所示的结构:
其中:
CatC为儿茶酚修饰壳聚糖;M为金属/非金属元素;m为金属/非金属元素占超分子的质量分数,m=1%-50%;guest为客体分子;n为客体分子占超分子的质量分数,n=1%-50%。
制备的超分子溶液加冻干保护剂,冷冻干燥,即得冻干粉。冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐、海藻糖中的一种或几种;冻干保护剂用量按超分子溶液重量计,1份超分子溶液加入冻干保护剂0.01~0.1份。
本发明制备的肾靶向超分子递药系统适用于具备配位能力的多种药物、诊断剂的装载,可应用于预防、诊断和控制肾脏疾病的急慢性肾炎、肾纤维化、肾肿瘤、肾移植后的抗排斥反应以及其他肾脏疾病。
下面将进一步结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
儿茶酚壳聚糖(CatC)的合成
将0.5g壳聚糖分散于150mL双蒸水中,盐酸调pH至5,充分搅拌使溶解,过滤取滤液。将0.6g氢化咖啡酸和1.3gEDC溶于25mL乙醇溶液,逐滴加入到壳聚糖溶液中,搅拌反应12h。产物分别于pH=5.5水和去离子水中透析24h,冷冻干燥,得到淡黄色絮状固体。FT-IR:3423,2935,1643,1552,1074cm-1;1HNMR(500MHz,D2O,δinppm):4.96(糖环,H1),3.67~4.08(糖环,H3,H4,H5,H6),3.11(糖环,H2),2.07(-COCH3,3H,m),6.82(苯环,3H,m)。
实施例2
儿茶酚壳聚糖-铜-阿霉素(CatC-Cu-DOX)超分子的制备
1mg/mL的硝酸铜乙醇溶液逐滴加入到2mL5mg/mL的DOX溶液中,1M氢氧化钠调节pH至6,37℃室温搅拌4h。产物移入4mL2.5mg/mLCatC溶液中,调pH至7,室温孵育8h。所得体系于去离子水中透析两天,冻干。分别用HPLC和ICP-AES测定超分子中阿霉素和铜的含量分别为8.8%和5.9%。透射电镜观察超分子(图1),呈现近球形粒子,平均粒径约40nm。
实施例3
儿茶酚壳聚糖-锌-大黄素(CatC-Zn-EM)的制备
摩尔比1:2的硝酸锌和大黄素溶解于乙醇水溶液中,调节pH至6.8,40℃搅拌反应4h。产物移入5mLCatC溶液中,调节pH至7.4,37℃孵育6h。所得体系于去离子水中透析两天,冻干。分别用HPLC和ICP-AES测定超分子中大黄素和锌的含量分别为5.8%和6.7%,透射电镜测定粒子尺寸约50nm。
实施例4
儿茶酚壳聚糖-铜-阿霉素(CatC-Cu-DOX)超分子的体外释放
将含0.2mgDOX的CatC-Cu-DOX超分子冻干粉溶解于1mL水中,装入截留分子量3500的透析袋中浸入50mL透析介质中(pH7.4,6.8,5.0和4.0的PBS缓冲液),控温37±0.5℃。于预定时间(0.5,1,2,4,6,8,12,24,36,48h)吸取5mL释放介质并补充新鲜介质,HPLC测定DOX累计释放量。释放曲线见图2。
实施例5
儿茶酚壳聚糖-铜-阿霉素(CatC-Cu-DOX)超分子的肾组织分布
雄性ICR小鼠随机分成两组,每组5只。分别静注DOX溶液和CatC-Cu-DOX分散液(DOX计量为5mg/kg),并于给药后0.5,1,12和24h处死小鼠取肾脏,称重,匀浆。取150μL匀浆液加入50μL内标混合,加入100μL沉淀剂涡旋、离心后,上清液进HPLC检测DOX的含量,计算药物在肾脏的经时分布,结果见图3。
实施例6
儿茶酚壳聚糖-锌-大黄素(CatC-Zn-EM)超分子对UUO小鼠纤维化的干预
取18-22g雄性ICR小鼠随机分成五组(n=6),分别为假手术组、UUO组、UUO大黄素溶液组、UUO超分子组和UUO卡托普利组。其中,UUO模型通过对小鼠左肾进行输尿管结扎来建立,假手术组除未进行输尿管结扎外,其他操作同UUO组。模型建立前三天开始分别给三组动物静注生理盐水、生理盐水、大黄素溶液、CatC-Zn-EM超分子和卡托普利注射液(给药剂量为10mg/kg/d),直至模型建立后第8天,处死小鼠。取梗阻肾脏组织置于10%甲醛中固定,常规取材,脱水,石蜡包埋。切片经HE、Masson染色,光学显微镜观察肾小管及间质病变。根据病变由轻到重的程度分别记为1分,2分,3分,4分,极轻微病变记为0.5分,无病变记为0分,累加所得分数取均值并作组间统计学分析,结果见图4。
上面结合附图对本发明的实施方式作了详细的说明,但是本发明不限于上述实施方式,在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子,其特征在于,儿茶酚类化合物为结构中含有3,4-二酚羟基结构的羧酸化合物。
3.如权利要求1所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子,其特征在于,所述金属/非金属元素是元素周期表中主族元素硼、钙、镁、铝、硅、硒以及过渡元素和稀土元素中的至少一种或几种。
4.如权利要求3所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子,其特征在于,所述金属/非金属元素是硼、钙、镁、硒、铁、铜、锌中的至少一种或几种。
5.如权利要求1所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子,其特征在于,壳聚糖分子量为2000-5000范围,脱乙酰度60%-90%。
6.如权利要求1所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子,其特征在于,儿茶酚类化合物共价修饰的水溶性壳聚糖中的儿茶酚修饰度为10%-30%。
7.如权利要求1所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子,其特征在于,所述的客体分子包括如下三类中的至少一种或组合物:(1)含有羟基、氨基、羧基、羰基、巯基、硝基、胍基、磺酸基或磷酸基的有机化合物;(2)核糖核酸、脱氧核糖核酸的基因片段;(3)金属纳米粒或量子点。
8.如权利要求1至7中任一项所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将客体分子和金属/非金属盐分别溶解后混合,用酸或碱调节至pHa,25℃-120℃下搅拌回流反应5min-72h;
(2)将上述反应产物滴入儿茶酚修饰壳聚糖的水溶液中,加酸或碱调节至pHb,25℃-100℃下搅拌5min-72h,然后分别用PBS(0.1M,pH7.4)透析2h-24h,双蒸水透析4h-120h,冷冻干燥得固体产物。
9.如权利要求8所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子的制备方法,其特征在于,客体分子与金属/非金属盐的投料比例为1:0.25-1:4。
10.如权利要求8或9所述的基于儿茶酚修饰壳聚糖的肾靶向超分子的制备方法,其特征在于,所述金属/非金属盐为硝酸盐、硫酸盐、亚硝酸盐、高氯酸盐、次氯酸盐、卤化物中的一种或其组合;溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、丙酮中的一种或其混合物;调节pH的酸液或碱液为浓度大于0且小于等于5mol/L的盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、次氯酸、磷酸、氢溴酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙醇胺、三乙醇胺中的一种或其混合物。
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