CN113384521A

CN113384521A - 一种快速增溶去甲肾上腺素水溶液且有效抑制样品氧化的方法

Info

Publication number: CN113384521A
Application number: CN202010169641.5A
Authority: CN
Inventors: 朱中杰; 赵红卫
Original assignee: Shanghai Advanced Research Institute of CAS
Current assignee: Shanghai Advanced Research Institute of CAS
Priority date: 2020-03-12
Filing date: 2020-03-12
Publication date: 2021-09-14
Anticipated expiration: 2040-03-12
Also published as: CN113384521B

Abstract

本发明涉及药学技术领域，特别是涉及一种快速增溶去甲肾上腺素水溶液且有效抑制样品氧化的方法。本发明提供一种去甲肾上腺素溶液，所述去甲肾上腺素溶液包括去甲肾上腺素、铜离子、氢和水。本发明发明人通过在溶液体系中引入铜离子和氢，可以在制备过程中有效促进样品的溶解，且延缓氧化，解决了去甲肾上腺素在水中溶解度低，溶解速度慢，易被氧化等问题，具有防氧化、绿色、安全、高效、易操作等特点，从而具有良好的产业化前景。

Description

一种快速增溶去甲肾上腺素水溶液且有效抑制样品氧化的方法

技术领域

本发明涉及药学技术领域，特别是涉及一种快速增溶去甲肾上腺素水溶液且有效抑制样品氧化的方法。

背景技术

去甲肾上腺素(Norepinephrine/Noradrenaline，NE/NA，CAS NO.51-41-2)是一种重要的小分子抑制性神经递质和激素药物，由肾上腺髓质分泌，在中枢神经系统中起着重要作用。去甲肾上腺素影响肌肉和脂肪组织，减少外周循环，并与阿尔茨海默病和帕金森疾病密切相关，该药物在医药领域得到广泛应用。但是，由于去甲肾上腺素自身在水溶液中的溶解度非常低，属于非常难溶的化合物。作为临床如神经系统等疾病的治疗药物，在水中的溶解度直接影响其分散和吸收以及作用效率。目前临床应用的药物主要是去甲肾上腺素溶液的衍生物，如重酒石酸去甲肾上腺素和盐酸盐去甲肾上腺素。此外，去甲肾上腺素溶解以后，还存在在空气或有氧条件下中容易氧化变质等问题。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种快速增溶去甲肾上腺素水溶液且有效抑制样品氧化的方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种去甲肾上腺素溶液，所述去甲肾上腺素溶液包括去甲肾上腺素、铜离子、氢和水。

在本发明一些实施方式中，所述去甲肾上腺素溶液为去甲肾上腺素水溶液。

在本发明一些实施方式中，所述去甲肾上腺素溶液中，去甲肾上腺素的浓度为1.18mM～110mM，优选为1.18mM～45mM。

在本发明一些实施方式中，所述去甲肾上腺素溶液中，铜离子的浓度为≤50mM，优选为2mM～20mM；

在本发明一些实施方式中，所述去甲肾上腺素溶液中，所述氢的浓度≤2ug/mL。

在本发明一些实施方式中，去甲肾上腺素与铜离子的摩尔比为1：0.2～0.4，优选为1：0.2～0.33。

在本发明一些实施方式中，所述去甲肾上腺素溶液中，所述铜离子由铜盐提供。

在本发明一些实施方式中，所述铜盐选自有机铜盐和/或无机铜盐，所述铜盐优选选自氯化铜、硫酸铜、硝酸铜、碳酸铜、葡萄糖酸铜中的一种或多种的组合。

本发明另一方面提供所述的去甲肾上腺素溶液的制备方法，包括：将去甲肾上腺素溶解于包括铜离子和氢的水溶液中。

本发明另一方面提供所述的去甲肾上腺素溶液在制备包括去甲肾上腺素的药物制剂中的用途。

本发明另一方面提供铜离子和氢的组合在增加水溶液中去甲肾上腺素的溶解度中的用途。

附图说明

图1显示为本发明实施例不同铜离子浓度对应去甲肾上腺素的溶解度示意图。

图2显示为本发明实施例氢气对样品的影响的实验结果示意图。

具体实施方式

为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容容易地了解本申请发明的其他优点及功效。

本发明第一方面提供一种去甲肾上腺素溶液，所述去甲肾上腺素溶液包括去甲肾上腺素、铜离子、氢和水。所述去甲肾上腺素溶液中，溶液的溶质可以包括去甲肾上腺素、铜离子和氢，溶液的溶剂可以包括水，即在所述溶液体系中，去甲肾上腺素、铜离子和氢通常是被分散的物质，其通常以分子或更小的质点均匀分散在作为溶剂的水中，形成溶液体系。本发明发明人经过大量研究意外发现，在包括水的溶液体系中引入铜离子，采用一定浓度的铜离子稀盐溶液，在铜离子的参与下，可以有效促进去甲肾上腺素的溶解，并可以在溶解过程中采用富氢水或持续不断的通入氢气，使溶液体系中含有合适量的氢，可以有效延缓去甲肾上腺素的氧化，从而解决了去甲肾上腺素在水中溶解度低，溶解速度慢，易被氧化的问题，可用于制备适量浓度的去甲肾上腺素水溶液。具体来说，当水溶液中铜离子的浓度为2mM时，水溶液中溶解的去甲肾上腺素的溶解量约为纯水中去甲肾上腺素的溶解量的8倍以上，当铜离子的浓度为4mM时，水溶液中溶解的去甲肾上腺素的溶解量约为纯水中去甲肾上腺素的溶解量的12倍以上，当水溶液中铜离子的浓度为8mM时，水溶液中溶解的去甲肾上腺素的溶解量约为纯水中去甲肾上腺素的溶解量的22倍以上，当水溶液中铜离子的浓度为10mM时，水溶液中溶解的去甲肾上腺素的溶解量约为纯水中去甲肾上腺素的溶解量的25倍以上，当水溶液中铜离子的浓度为20mM时，水溶液中溶解的去甲肾上腺素的溶解量约为纯水中去甲肾上腺素的溶解量的39倍以上，从而获得了高浓度稳定的去甲肾上腺素溶液。

本发明所提供的去甲肾上腺素溶液中，所述去甲肾上腺素溶液通常为去甲肾上腺素水溶液，即所述溶液体系的溶剂主要为水。

本发明所提供的去甲肾上腺素溶液中，当溶液中铜离子存在的情况下，去甲肾上腺素溶液中的去甲肾上腺素的溶解度可以被明显提高。本领域技术人员可根据需要调整所述去甲肾上腺素溶液中去甲肾上腺素的浓度，在本发明一具体实施例中，所述去甲肾上腺素溶液中的去甲肾上腺素浓度可以为1.18mM～110mM、1.18mM～45mM、1.18mM～2mM、2mM～5mM、5mM～10mM、10mM～20mM、20mM～30mM、30mM～50mM、50mM～70mM、70mM～90mM、或90mM～110mM。

本发明所提供的去甲肾上腺素溶液中，引入适量的铜离子，即可有效提高去甲肾上腺素溶液中的去甲肾上腺素的溶解度，但是铜离子浓度过大则会氧化去甲肾上腺素。通常来说，被施用去甲肾上腺素的个体通常也可以摄入适量的铜离子和/或铜盐等。溶液体系中铜离子的浓度可以根据溶液中所需溶解的去甲肾上腺素的量进行选择，在选择时，铜离子的浓度可以进行一定的控制，浓度通常不要过高，以避免在使用时超过生物体所能够承受的安全量。在本发明另一具体实施例中，所述去甲肾上腺素溶液中的铜离子的浓度可以为≤50mM、2mM～20mM、2mM～5mM、5mM～10mM、10mM～15mM、15mM～20mM、20mM～30mM、30mM～40mM、或40mM～50mM。

本发明所提供的去甲肾上腺素溶液中，去甲肾上腺素的溶解度与铜离子浓度有着很大关系，随着溶液中铜离子浓度的增加，溶液中去甲肾上腺素的溶解度也可以随之进一步提升。在本发明一具体实施例中，所述去甲肾上腺素溶液中，去甲肾上腺素与铜离子的摩尔比可以为1：0.2～0.4、1：0.2～0.33、1：0.2～0.23、1：0.23～0.26、1：0.26～0.3、1：0.3～0.33、1：0.33～0.36、或1：0.36～0.4。

本发明所提供的去甲肾上腺素溶液中，所述铜离子可以由溶于水后可以提供铜离子的化合物提供，例如，可以是铜盐等。所述铜盐具体可以是无机铜盐和/或有机铜盐等，例如，所述含铜盐可以选自氯化铜、硫酸铜、硝酸铜、碳酸铜、葡萄糖酸铜等中的一种或多种的组合。

本发明所提供的去甲肾上腺素溶液中，在溶液体系中引入氢可以有效缓解去甲肾上腺素在溶液中的氧化速度。通常来说，被施用去甲肾上腺素的个体通常也可以被施用含有适量氢的溶液。溶液体系中氢的含量通常可以根据溶解样品的量的多少进行选择。在本发明另一具体实施例中，可以通过向水中突入氢气以获得含有氢的水，水中氢的浓度可以≤2ug/mL、2～1.8ug/mL、1.8～1.6ug/mL、1.6～1.4ug/mL、1.4～1.2ug/mL、1.2～1ug/mL、1～0.8ug/mL、0.8～0.6ug/mL、0.6～0.4ug/mL、0.4～0.2ug/mL、0.2～0.1ug/mL、或更小的浓度。

本发明第二方面提供本发明第一方面所提供的去甲肾上腺素溶液的制备方法，包括：将去甲肾上腺素溶解于包括铜离子和氢的水溶液中。具体来说，在制备过程中，需要在氢存在的条件下进行，即需要将去甲肾上腺素加入到包括氢的溶液体系中。例如，可以将去甲肾上腺素加入到包括铜离子和氢的水溶液中，形成均一的溶液，也可以将去甲肾上腺素先与包括氢的水溶液形成混合物，再引入铜离子(例如，铜盐或铜盐的溶液)，以形成均一的溶液。在溶液体系中引入氢的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以在溶液中持续通入氢气，以提供含有合适氢含量的溶液，氢气的通入速度可以是100～200mL/(min·ml)、200～300mL/(min·ml)、300～400mL/(min·ml)、400～600mL/(min·ml)、600～800mL/(min·ml)，氢气的通入时间可以是0.5～1min、1～3min、2～3min、3～4min、4～6min、6～10min、10～15min、15～20min、20～30min、30～60min、1h～2h或更长的时间。

本发明所提供的制备方法中，制备过程通常可以在室温条件下进行，具体可以是10～30℃、10～15℃、15～20℃、20～25℃、25～30℃、或更低、或更高的温度条件，从而可以避免使用加热、超声等其他辅助条件，即可形成均匀的溶液体系，可以防止溶液制备过程中破坏去甲肾上腺素化学结构。制备过程中，去甲肾上腺素通常可以被逐量加入(例如，分批加入)，以保证去甲肾上腺素可以及时溶解于溶液中，避免去甲肾上腺素被氧化分解成其他物质。通常来说，在不含有氢的溶液体系中，当溶液中去甲肾上腺素浓度较低时，溶液的颜色初始为浅棕色，随着时间和样品溶解量的增加，颜色逐渐加深成棕色。而当溶液体系中引入了适量的氢以后，制备过程中，当溶液中去甲肾上腺素浓度较低时，溶液的颜色初始为浅棕色，随着时间和去甲肾上腺素溶解量的增加，颜色并没有明显加深。由于去甲肾上腺素在光照、高温下会变质，因此制备获得的溶液通常需要避光、冷藏保存。

本发明第三方面提供本发明第一方面所提供的去甲肾上腺素溶液在制备包括去甲肾上腺素的药物制剂中的用途。如上所述，本申请所提供的去甲肾上腺素溶液中，去甲肾上腺素的溶解度相对于普通水溶液有很大的提升，去甲肾上腺素的浓度相对于铜离子浓度相对可调，并可以有效缓解溶液体系中去甲肾上腺素的氧化，从而有效拓展了去甲肾上腺素相关药物制剂的应用。

本发明第四方面提供铜离子和氢的组合在增加水溶液中去甲肾上腺素的溶解度中的用途。如上所述，当包括水的溶液体系中同时包括铜离子和氢时，溶液中对于去甲肾上腺素的溶解度可以明显被提升，并可以有效缓解去甲肾上腺素在溶液中的氧化速度，有利于制备获得的样品的保存，延长保质期。

去甲肾上腺素在水中的溶解度非常低，溶解缓慢，且受温度及光照等外界因素的干扰，在溶解过程中易氧化。本发明发明人通过在溶液体系中引入铜离子和氢，可以在制备过程中有效促进样品的溶解，且延缓氧化，解决了去甲肾上腺素在水中溶解度低，溶解速度慢，易被氧化等问题，具有防氧化、绿色、安全、高效、易操作等特点，从而具有良好的产业化前景。

下面通过实施例对本申请的发明予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。

实施例1

1、制备溶解液：称取85.25mg的CuCl₂·2H₂O固体粉末溶于10mL水中，振荡混合均匀，使得样品完全溶解，得到10mL浓度为50mM的铜离子溶液。将50mM的铜离子溶液按比例稀释，分别获得2mM、4mM、8mM、10mM、20mM的铜离子溶液(铜离子浓度过大会氧化去甲肾上腺素)，静置备用。

2、去甲肾上腺素溶解于2mM的铜离子溶液：称取总量为1.6mg(纯度98％)的去甲肾上腺素，取上述1中制备获得的浓度为2mM的铜离子溶液1mL置于离心管中，逐步分批将去甲肾上腺素加入离心管中，实验操作在室温20℃左右，采用富氢水及持续通入氢气(通入量为300mL/min)，几分钟后观察到固体物质完全溶解至透明，得到去甲肾上腺素的浓度为9.46mM，溶液中的氢气含量约为0.8μg/ml。

3、去甲肾上腺素溶解于4mM的铜离子溶液：称取2.4mg(纯度98％)的去甲肾上腺素，取上述1中制备获得的浓度为4mM的铜离子溶液1mL置于离心管中，逐步分批将去甲肾上腺素加入离心管中，实验操作在室温20℃左右，采用富氢水及持续通入氢气(通入量为300mL/min)，几分钟后观察到固体物质完全溶解至透明，得到去甲肾上腺素的浓度为14.18mM，溶液中的氢气含量约为0.8μg/ml。

4、去甲肾上腺素溶解于8mM的铜离子溶液：称取总量为4.4mg(纯度98％)的去甲肾上腺素，取上述1中制备获得的浓度为8mM的铜离子溶液1mL置于离心管中，逐步分批将去甲肾上腺素加入离心管中，实验操作在室温20℃左右，采用富氢水及持续通入氢气(通入量为300mL/min)，几分钟后观察到固体物质完全溶解至透明，得到去甲肾上腺素的浓度为26.01mM，溶液中的氢气含量约为0.8μg/ml。

5、去甲肾上腺素溶解于10mM的铜离子溶液：称取总量为5.1mg(纯度98％)的去甲肾上腺素，取上述1中制备获得的浓度为10mM的铜离子溶液1mL置于离心管中，逐步分批将去甲肾上腺素加入离心管中，实验操作在室温20℃左右，采用富氢水及持续通入氢气(通入量为300mL/min)，几分钟后观察到固体物质完全溶解至透明，得到去甲肾上腺素的浓度为30.15mM，溶液中的氢气含量约为0.8μg/ml。

6、去甲肾上腺素溶解于20mM的铜离子溶液：称取总量为7.9mg(纯度98％)的去甲肾上腺素，取上述1中制备获得的浓度为20mM的铜离子溶液1mL置于离心管中，逐步分批将去甲肾上腺素加入离心管中，实验操作在室温20℃左右，采用富氢水及持续通入氢气(通入量为300mL/min)，几分钟后观察到固体物质完全溶解至透明，得到去甲肾上腺素的浓度为46.70mM，溶液中的氢气含量约为0.8μg/ml。

7、对照实验：称取0.21mg的去甲肾上腺素溶于1mL水中，采用富氢水及持续通入氢气(通入量为300mL/min)，振荡4h，未完全溶解，有微量悬浮物，离心后取上清液，稀释10倍，经紫外吸收光谱法标定，推断去甲肾上腺素在水中的溶解度约为0.2mg/mL，浓度约为1.18mM左右。

上述实施案例所配置的溶液中去甲肾上腺素浓度接近最大溶解度，旨在说明在溶液中加入金属铜离子以后能够极大的促使去甲肾上腺素的溶解。各浓度的铜离子溶液和对照组溶液的去甲肾上腺素溶解量如图1所示，由图1可知，铜离子的浓度越高，溶解NE的量越大。比较有无氢气对样品的影响的实验结果如图2所示，图2中，取2mL浓度为10mM的Cu²⁺溶液，加入10mg NE混合，实验对照组，取2mL浓度为10mM的Cu²⁺溶液，加入10mg NE混合，边混合边通入H₂(通入量为300mL/min)，通入时间为30min。由图2可知，采用同等质量的去甲肾上腺素加入到同样浓度的铜离子溶液中，在实验过程中通入氢气能够减缓溶液颜色的变化，进一步抑制样品的氧化变质。

综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims

1.一种去甲肾上腺素溶液，所述去甲肾上腺素溶液包括去甲肾上腺素、铜离子、氢和水。

2.如权利要求1所述的去甲肾上腺素溶液，其特征在于，所述去甲肾上腺素溶液为去甲肾上腺素水溶液。

3.如权利要求1所述的去甲肾上腺素溶液，其特征在于，所述去甲肾上腺素溶液中，去甲肾上腺素的浓度为1.18mM～110mM，优选为1.18mM～45mM。

4.如权利要求1所述的去甲肾上腺素溶液，其特征在于，所述去甲肾上腺素溶液中，铜离子的浓度为≤50mM，优选为2mM～20mM；

和/或，所述去甲肾上腺素溶液中，所述氢的浓度≤2ug/mL。

5.如权利要求1所述的去甲肾上腺素溶液，其特征在于，去甲肾上腺素与铜离子的摩尔比为1：0.2～0.4，优选为1：0.2～0.33。

6.如权利要求1所述的去甲肾上腺素溶液，其特征在于，所述去甲肾上腺素溶液中，所述铜离子由铜盐提供。

7.如权利要求6所述的去甲肾上腺素溶液，其特征在于，所述铜盐选自有机铜盐和/或无机铜盐，所述铜盐优选选自氯化铜、硫酸铜、硝酸铜、碳酸铜、葡萄糖酸铜中的一种或多种的组合。

8.如权利要求1～7任一权利要求所述的去甲肾上腺素溶液的制备方法，包括：将去甲肾上腺素溶解于包括铜离子和氢的水溶液中。

9.如权利要求1～7任一权利要求所述的去甲肾上腺素溶液在制备包括去甲肾上腺素的药物制剂中的用途。

10.铜离子和氢的组合在增加水溶液中去甲肾上腺素的溶解度中的用途。