CN103864681A - 用于抗菌的氯氧喹衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有抗细菌感染例如幽门螺杆菌（Hp）感染相关疾病活性的氧代喹啉衍生物，具体地，本发明涉及式I化合物：及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基、炔基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-6烷氧基、苯基取代；R3选自氢、-CONHR31、-COOR32，其中所述R31和R32各自独立选自-C1-6烷基和-C1-6烷基氨基，其中所述氨基任选被1～2个-C1-6烷基取代；R7选自卤素、-C1-6烷氧基、吗啉基或哌嗪基。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有抗菌活性的氯氧喹衍生物，还涉及此类氯氧喹衍生物的制备方法，以及它们在制备抗菌的药物中的应用。
背景技术
7-氯-4-氧代-喹啉，一般被人们称为氯氧喹，分子式为：C9H6ClNO，分子量：179.6，熔点为282-285℃，性状为白色或类白色粉末，其化学结构式如下：
该化合物具有互变异构性，其互变异构体为7-氯-4-羟基-喹啉，二者变化关系如下：
已知氯氧喹是吉林省通化茂祥制药有限公司自行研制开发的国家抗癌新药，属化学药品第一类。该药被列入国家“1035”工程和国家“九五”科技攻关计划；2002年4月，通过科技部生命科学技术发展中心验收；2002年9月，获得了国家知识产权局颁发的“发明专利证书”。2003年4月23日获得国家药品监督管理局颁发的两个新药证书（原料药和胶囊剂）及两个药品注册批件。
早在1946年，Hammer和Surrey就报道了以间氯苯胺和草酰乙酸二乙酯为原料，经缩合、闭环、脱羧等反应合成7-氯-4-羟基-喹啉的方法（J.Am.Chem.Soc.68(1946)113-116）。随后，Roberts和Price报道了一种收率更高的合成路线，即以间氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二甲酯为原料，经缩合、关环、脱酸等反应合成7-氯-4-羟基-喹啉的方法，三步反应的总收率高达75％（J.Am.Chem.Soc.68(1946)1204-1208）。与前一方法相比，该方法具有两个方面的优点：（1）关环反应没有5-氯取代的异构体产生；（2）反应总收率高。2009年，Langer等报道了一条更简便的合成路线，即以间氯苯胺和丙二酸亚异丙酯为原料，经缩合和关环两步反应即可得到7-氯-4-羟基-喹啉。该路线对于苯环上具有对称取代卤素原子的苯胺原料，收率较高，但该方法对于苯环单取代的苯胺，则会生成5取代的异构体（Synthesis1(2009)69-78）。
氯氧喹目前以口服胶囊的形式用于临床抗肿瘤治疗，临床证实其有较广的抗瘤谱，单药使用与联合化疗方案疗效相近，尤其对于晚期乳腺癌和非小细胞肺癌更为显著，能明显延长生存期，提高生活质量，且具有毒副反应轻微，无一般抗癌药的骨髓抑制和免疫抑制作用，服用方便的特点。但目前尚无关于氯氧喹抗幽门螺杆菌（其通常缩写为Hp）的报道。
幽门螺杆菌(Hp)是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的重要病因,目前临床上多采用三联或四联疗法对患者进行幽门螺杆菌（Hp）根除治疗，但由于幽门螺杆菌（Hp）与其它临床常见病菌的重大差异在于其对抗生素的耐药性和敏感性，常常导致幽门螺杆菌（Hp）根除治疗失败。此外，目前临床常用的抗幽门螺杆菌的药物是克拉霉素、甲硝唑，但它们仍然难以有效地根除幽门螺杆菌(Hp)感染。因此寻找新型结构、机制独特的抗幽门螺杆菌（Hp）感染的药物一直是幽门螺杆菌（Hp）研究领域的热点问题。
发明内容
本发明发现具有通式I、II和III所示的化合物具有令人期待的抗菌活性例如具有抗幽门螺杆菌（Hp）的活性。本发明基于此发现而得以完成。
本发明第一方面提供了以下式I化合物：
及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基、炔基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-6烷氧基、苯基取代；
R3选自氢、-CONHR31、-COOR32，其中所述R31和R32各自独立选自-C1-6烷基和-C1-6烷基氨基，其中所述氨基任选被1～2个-C1-6烷基取代；
R7选自卤素、-C1-6烷氧基、
根据本发明第一方面的化合物，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-6烷氧基。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基。
根据本发明第一方面的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
根据本发明第一方面的化合物，其中R3选自氢、-CONHR31、-COOR32，其中所述R31和R32各自独立选自-C1-4烷基和-C1-4烷基氨基，其中所述氨基任选被1～2个-C1-4烷基取代。
根据本发明第一方面的化合物，其中R3选自氢、-COO-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2。
根据本发明第一方面的化合物，其中R3选自氢、-COOCH2CH3、-CONH-(CH2)2-N(C2H5)2、-CONH-(CH2)3-N(C2H5)2、-CONH-(CH2)3-NH2。
根据本发明第一方面的化合物，其中R7选自卤素、-C1-4烷氧基、
根据本发明第一方面的化合物，其中R7选自氟、氯、溴、甲氧基、
根据本发明第一方面的化合物，其中R1和R3不同时为氢。
根据本发明第一方面的化合物，其排除条件是：R1和R3同时为氢，且R7为卤素。
根据本发明第一方面的化合物，其为选自下列的化合物：
7-氟-1-甲基-4-氧代-喹啉，
7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉，
7-溴-1-甲基-4-氧代-喹啉，
7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-喹啉，
7-氯-1-异丙基-4-氧代-喹啉，
1-烯丙基-7氯-4-氧代-喹啉，
1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉，
7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉，
1-苄基-7-溴-4-氧代-喹啉，
7-吗啉基-4(1H)氧代喹啉，
1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-喹啉，
1-苄基-7-吗啉基-4-氧代-喹啉，
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-7-氟-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
7-溴-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-二乙基氨基)丙基-7-甲氧基-4-(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-[2-(二乙基氨基)丙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-烯丙基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-烯丙基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代喹啉-3-甲酰胺，
1-丁基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-丁基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-苄基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-苄基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-烯丙基-N-(3-氨基丙基)-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-苄基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
以及它们的药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
本发明第二方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防或治疗细菌感染例如幽门螺杆菌（Hp）感染相关疾病的药物中的用途。由此，本发明化合物可用作治疗和/或预防与细菌感染有关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述与细菌感染有关的疾病或病症是与幽门螺杆菌（Hp）感染有关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述与细菌感染有关的疾病或病症是与幽门螺杆菌（Hp）感染有关的疾病或病症，例如但不限于慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌等。
本发明第四方面提供了一种药物组合物，其中含有至少一种本发明第一方面的式I化合物以及下文所述式II、式III化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，以及任选的药用载体或赋形剂。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物作为用于预防或治疗细菌感染例如幽门螺杆菌（Hp）感染相关疾病的药物中的应用。
本发明第五方面提供了预防和/或治疗细菌感染例如幽门螺杆菌（Hp）感染相关疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的第一方面的式I化合物以及下文所述式II、式III化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
本发明第六方面提供了制备第一方面的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药的方法，其包括以下步骤：
a)使式
化合物与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应(例如在加热条件下，例如在80～120℃下)，得到下式化合物：
b)将步骤a)所得化合物加入到适宜的溶剂(例如二苯醚)中，在加热条件下(例如在该溶剂沸腾或回流条件下)使混合物进行反应，反应结束后加入石油醚，分离得到下式化合物：
c)向将步骤b)所得化合物中加入碱水溶液(例如氢氧化钠水溶液，例如5～20%氢氧化钠水溶液)，加热(例如回流)反应，反应结束后用酸(例如盐酸，例如浓盐酸)酸化，得到下式化合物
d)将步骤c)所得化合物加入到适宜的溶剂(例如二苯醚)中，在加热条件下(例如在回流条件下)使混合物进行反应，反应结束后加入石油醚，分离得到下式所示的7-取代-4-(1H)-氧代喹啉化合物：
e)使将步骤d)所得化合物溶解于适宜的溶剂(例如DMF)中，加入NaH，然后加入卤代烷烃R1-Y使进行反应，得到R3为氢的本发明下式化合物：
其中，
X表示卤素或者-C1-4烷氧基，
Y表示卤素，
R1选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基，特别是例如R1选自选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
本发明第六方面还提供了制备第一方面的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药的方法，其包括以下步骤：
a)在适宜的溶液(例如1,4-二氧六环)中，在KN[Si(CH3)3]2存在下，使式
化合物与吗啉或者N-甲基哌嗪反应(例如在加热条件下下反应，例如在回流条件下反应)，得到本发明下式化合物：
其中R1为氢或者-C1-6烷基例如甲基，R7为或者或者
b)在适宜的溶液(例如DMSO)中，在碘化亚铜、L-脯氨酸、磷酸三钾存在下，使式
化合物与吗啉反应(例如在加热条件下下反应，例如在回流条件下反应)，得到本发明下式化合物：
其中R1为-C1-6烷基-苯基例如苄基，R7为
本发明第六方面还提供了制备第一方面的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药的方法，其包括以下步骤：
a)使下式所示乙基7-取代-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯
与3-(二乙基氨基)丙胺混合，加热(例如在120～180℃)使反应，得到本发明下式化合物：
其中X为卤素或者-C1-6烷氧基，例如X为氟、氯、溴或者甲氧基。
本发明第六方面还提供了制备第一方面的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药的方法，其包括以下步骤：
a)使式
化合物在适宜的溶剂(例如DMF)中，在NaH存在下与式R1-Y表示的卤代烷烃进行反应，得到本发明下式化合物：
b)使步骤a)所得化合物与式H2N-(CH2)n-NH2、H2N-(CH2)n-N(C2H5)2表示的二胺混合，加热(例如在120～180℃)使反应，得到本发明下式化合物：
其中
Y表示卤素，
n为2或3，
R1选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基，特别是例如R1选自选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
在以上第六方面的本发明方法中，其中各符号的定义如本发明第一方面任一项式I化合物所述。
本发明第七方面提供了一种化合物，其为以下式II所示化合物
及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
R4选自卤素(例如氯、氟、溴、碘)、-C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基)、-C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)、-NH-C1-6烷基-N(C1-4烷基)2；
R7选自卤素(例如氯、氟、溴、碘)、-C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基)、-C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)、-C1-6烯基氧基(例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基)、-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-卤代(例如氯、氟、溴、碘代)苯基。
根据本发明第七方面的化合物，其选自：
4,7-二氯喹啉，
4-氯-7-甲氧基喹啉，
7-氯-4-甲氧基喹啉，
7-氯-4-乙氧基喹啉，
7-氯-4-异丙氧基喹啉，
4,7-二甲氧基喹啉，
4-乙氧基-7-甲氧基喹啉，
4-氯-7-羟基喹啉，
4-氯-7-乙氧基喹啉，
4-氯-7-正丁氧基喹啉，
4-氯-7-正己氧基喹啉，
4-氯-7-烯丙氧基喹啉，
4-氯-7-异丙氧基喹啉，
4-氯-7-异丁氧基喹啉，
4-氯-7-苄氧基喹啉，
4-氯-7-(4-氟苄氧基)喹啉，
4-氯-7-(3-苯乙氧基)喹啉，
4-氯-7-(3-苯丙氧基)喹啉，
N1-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺，
N1,N1-二乙基-N2-(7-己氧基喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺，
N1-(7-烯丙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺，
N1,N1-二乙基-N2-(7-异丙氧基喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺，
N1-(7-苄氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺，
N1,N1-二乙基-N2-(7-(4-氟苄氧基)喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺，
N1-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基丙烷-1,2-二胺，
N1-(7-烯丙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基丙烷-1,2-二胺，
N1,N1-二乙基-N2-(7-(4-氟苄氧基)喹啉-4-基)丙烷-1,2-二胺，
及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
本发明第八方面提供了一种化合物，其为以下式III所示化合物
及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
Y是1至4个选自卤素的基团，例如Y是1-2个选自氟、氯、溴、碘的基团，例如Y是2个氯。
根据本发明第八方面的化合物，其选自：
5,8-二氯-4-(1H)-氧代喹啉，和
6,8-二氯-4-(1H)-氧代喹啉，
及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
另外，还出人意料地发现，本发明式I、式II、式III化合物具有良好的抗幽门螺杆菌的作用。因此在本发明的任一方面，还提供了本发明式I、式II、式III化合物在制备用于抗幽门螺杆菌的药物中的用途，同时还提供了本发明式I、式II、式III化合物在制备用于抗幽门螺杆菌相关疾病或病症的药物中的用途；本发明式I、式II、式III化合物可用于抗幽门螺杆菌或者抗幽门螺杆菌相关疾病或病症。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
下文针对式I化合物所作基团定义、组合物说明、用法用途说明等，如果不会产生矛盾，则这些描述性说明同样可以适用于式II化合物和式III化合物。
本发明中所采用的术语“卤”、“卤素”、“Hal”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。
本发明中所采用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。在本发明一个优选的实施方案中，所述的“烃基”是指烷基包括链烷基和环烷基，特别是链烷基例如C1-C6烷基。
如本文使用的，术语“芳基”例如但不限于苯基、萘基。
如本文使用的，短语“取代或未取代的C1-C6烷基”是指具有指定数目碳原子的取代或未取代的烷基基团，其实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基。
本发明涉及一系列包括喹唑酮环的化合物，为方便识别，该喹唑酮环及其环原子编号可按如下顺序表示
其中环氮原子为1位，氧代基处的环碳为4位。
在本发明中，基团“C1-C6烷基”和“C1-6烷基”二者具有相同含义，均表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。其它情况亦可作类似理解。
在本发明中，基团“C1-6烷基”例如可以选自C1-5烷基、C1-4烷基。同样地，-C1-6烷氧基例如可以选自C1-5烷氧基、C1-4烷氧基，-C2-6烯基例如可以选自C2-5烯基、C2-4烯基，-C2-6炔基例如可以选自C2-5炔基、C2-4炔基。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
根据本发明，式I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形成的盐。酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲可以是碱金属盐例如但不限于锂、钠和钾盐；碱土金属盐例如但不限于钙和镁盐；有机碱盐例如但不限于二乙醇胺盐和胆碱盐等；或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类例如乙醇。
根据本发明，式I化合物可以存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂、注射剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I化合物，或其异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“预防和/或治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
根据本发明的化合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
具体实施方式
本发明可通过下列实施例得到进一步说明，但这些实施例子不意味着对本发明的任何限制。
以下合成路线1描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合物的一般方法。
合成路线1
化合物6a-d的通用合成工艺：
(1)席夫氏碱3a-d的合成：
将相应的间苯胺1a-d(100mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯2(23.3g,108mmol)混合，室温搅拌至溶液澄清。随后将上述反应混合液于100℃加热搅拌反应2小时，反应完毕，不需要后处理及纯化，将反应混合液(即席夫氏碱3a-d)直接加入下一步反应瓶中。
(2)氧代喹啉-3-羧酸酯4a-d的合成
将二苯醚(100ml)加入250ml的圆底烧瓶中，搅拌加热至沸腾。然后趁热将上一步反应得到席夫氏碱3a-d滴加到沸腾的二苯醚溶液中。加毕，继续加热回流反应，约15分钟左右瓶壁析出白色固体，约45分钟左右，固体充满整瓶溶液并逐渐变黄。停止反应，冷却反应液至室温，向反应瓶中加入60-90℃石油醚(100ml)，搅拌均匀后，过滤，石油醚洗涤，得白色固体，即为中间体氧代喹啉-3-羧酸酯4a-d。
乙基7-氟-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯(4a)
以间氟苯胺1a(100mmol)为原料，得白色固体(16.9g,72%).
乙基7-氯-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯(4b)
以间氯苯胺1b(100mmol)为原料，得白色固体(19.6g,78%).
乙基7-溴-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯(4c)
以间溴苯胺1c(100mmol)为原料，得白色固体(22.2g,75%).
乙基7-甲氧基-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯(4d)
以3-甲氧基苯胺1d(100mmol)为原料，得白色固体(16.3g,66%).
(3)氧代喹啉-3-羧酸5a-d的合成
将上一步得到的产物氧代喹啉-3-羧酸酯4a-d(20mmol)加入圆底烧瓶中，随后加入10%NaOH溶液(150ml)，搅拌条件下加热回流1小时。冷却反应液至室温，加入500ml水稀释反应液并用浓盐酸调节pH至6.0，析出淡黄色固体，过滤，水充分洗涤，干燥，得白色固体,即为中间体氧代喹啉-3-羧酸5a-d。
7-氟-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸(5a):得白色固体(4.1g,98%).
7-氯-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸(5b):得白色固体(4.3g,97%).
7-溴-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸(5c):得白色固体(5.2g,98%).
7-甲氧基-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸(5d):得白色固体(4.2g,96%).
(4)7-取代-4-(1H)-氧代喹啉6a-d的合成
将上一步反应得到的相应中间体氧代喹啉-3-羧酸5a-d(16.0g)与二苯醚(100ml)混合，加热回流反应。羧酸先不溶解。随着温度升高，不溶固体逐渐减少并伴有大量气泡产生。加热回流反应约30分钟，无气泡产生，停止反应，冷却反应液至室温，有灰白色固体析出。加入60-90℃石油醚(100ml)，搅拌均匀后过滤，得白色固体。
7-氟-4(1H)-氧代喹啉(6a)
得白色固体(1.5g,92%)。ESI-MS m/z164[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.75(1H,s),8.07-8.13(1H,m),7.88(1H,d,J=7.2Hz),7.23-7.27(1H,m),7.13-7.17(1H,m),6.02(1H,d,J=7.2Hz).
7-氯-4(1H)-氧代喹啉(6b)
得白色固体(1.5g,86%)。ESI-MS m/z180[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.75(1H,s),8.03(1H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,d,J=7.2Hz),7.55(1H,d,J=2.1Hz),7.28(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.1Hz),6.02(1H,d,J=7.2Hz).
7-溴-4(1H)-氧代喹啉(6c)
得白色固体(2.0g,88%)。ESI-MS m/z224[M]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.75(1H,s),7.95(1H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,d,J=7.5Hz),7.71(1H,d,J=1.8Hz),7.41(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.1Hz),6.02(1H,d,J=7.5Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.1,141.6,140.6,128.0,126.8,125.7,125.2,121.1,110.0.
7-甲氧基-4(1H)-氧代喹啉(6d)
得白色固体(1.6g，86%)。ESI-MS m/z176[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.63(1H,s),7.93(1H,d,J=8.7Hz),7.76(1H,d,J=7.5Hz),6.91(1H,d,J=2.4Hz),6.88(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.4Hz)5.91(1H,d,J=7.5Hz),3.83(3H,s).
本发明化合物7a至7i的通用合成工艺：
将7-取代-4-(1H)-氧代喹啉(10mmol)溶于DMF(60ml)，室温搅拌至澄清，加入60%NaH(0.8g,20mmol)，室温搅拌5分钟，加入相应的卤代烷(15-25mmol)，室温搅拌反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并有机相，水洗，饱和盐水洗。用浓盐酸将有机相酸化(pH1～2)，减压浓缩至近干，无水乙醇带水2次，残留物丙酮重结晶。过滤，得黄色固体。将上述黄色固体溶于水，碳酸氢钠碱化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，残留物乙醚或乙醚/石油醚重结晶，即得目标产物7a-i。其中
实施例1：制备7-氟-1-甲基-4-氧代-喹啉(化合物7a)
以7-氟-4(1H)-氧代喹啉6a(5.0mmol)和碘甲烷(7.5mmol)为原料。得白色固体(0.86g,86%)。ESI-MS m/z178[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.40-8.45(1H,m),7.47(1H,d,J=7.5Hz),7.00-7.11(2H,m),6.20(1H,d,J=7.5Hz),3.74(3H,s).
实施例2：制备7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉(化合物7b)
以7-氯-4(1H)-氧代喹啉6b(5.0mmol)和碘甲烷(7.5mmol)为原料。得白色固体(0.67g,69%),mp233-234℃。ESI-MS m/z194[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.30(1H,d,J=8.7Hz),7.43(1H,d,J=7.8Hz),7.34(1H,d,J=1.8Hz),7.28(1H,dd,J=8.7Hz,J=1.8Hz),6.18(1H,d,J=7.8Hz),3.74(3H,s).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ177.6(C=O),144.1,141.4,138.8,128.8,125.5,124.5,115.4,110.8,41.0.
实施例3：制备7-溴-1-甲基-4-氧代-喹啉(化合物7c)
以7-溴-4(1H)-氧代喹啉6c(5.0mmol)和碘甲烷(7.5mmol)为原料。得白色固体(1.0g,88%)。ESI-MS m/z239[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.27(1H,d,J=8.7Hz),7.44-7.54(3H,m),6.23(1H,d,J=7.8Hz),3.76(3H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.5,146.1,128.5,128.4,127.1,126.6,126.0,120.0,109.9,40.8.
实施例4：制备7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-喹啉(化合物7d)
以7-甲氧基-4(1H)-氧代喹啉6d(5.0mmol)和碘甲烷(7.5mmol)为原料。得白色固体(0.76g,80%)。Mp179-180℃。ESI-MS m/z190[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.31(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,d,J=7.5Hz),6.94(1H,dd,J=8.7Hz,J=1.8Hz),6.66(1H,s),6.15(1H,d,J=7.5Hz),3.91(3H,s),3.71(3H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.4,162.8,145.4,142.9,128.0,121.2,113.4,109.1,99.2,56.4,40.9.
实施例5：制备7-氯-1-异丙基-4-氧代-喹啉(化合物7e)
以7-氯-4(1H)-氧代喹啉6b(5.0mmol)和2-溴丙烷(20mmol)为原料,得白色固体(0.75g,68%)。ESI-MS m/z222[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.08(1H,d,J=6.9Hz),8.28-8.32(2H,m),7.82(1H,dd,J=9.0Hz,J=2.1Hz),7.54(1H,d,J=6.9Hz),5.20-5.32(1H,m),1.49(3H,s),1.47(3H,s).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ167.5(C=O),147.9,139.8,139.5,129.7,125.9,119.9,119.8,104.2,76.1,22.0.
实施例6：制备1-烯丙基-7氯-4-氧代-喹啉(化合物7f)
以7-氯-4(1H)-氧代喹啉6b(5.0mmol)和烯丙基溴(7.5mmol)为原料,得白色固体(0.9g,82%)。ESI-MS m/z220[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.32(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.32(2H,m),6.23(1H,d,J=7.8Hz),5.90-6.03(1H,m),5.09-5.34(2H,m),4.64-4.67(2H,m).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ177.5(C=O),143.6,140.8,138.6,130.9,128.7,125.6,124.4,119.0,115.8,111.0,55.2.
实施例7：制备1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉(化合物7g)
以7-氯-4(1H)-氧代喹啉6b(5.0mmol)和溴化苄(7.5mmol)为原料,得白色固体(0.95g,70%)。Mp202-203℃。ESI-MS m/z270[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.34(1H,d,J=9.0Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.25-7.36(5H,m),7.12(2H,d，J=6.9Hz),6.30(1H,d,J=7.8Hz),5.27(2H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.6(C=O),144.1,141.0,138.7,134.7,129.5,128.8,128.7,126.3,125.8,124.6,116.0,111.1,56.7.
实施例8：制备7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉(化合物7h)
以7-氯-4(1H)-氧代喹啉6b(5.0mmol)和1-(3-溴丙基)苯(25mmol)为原料,得黄色油状物(1.0g，68%)。ESI-MS m/z298[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.35(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,d,J=7.8Hz),7.18-7.34(7H,m),6.22(1H,d,J=7.8Hz),4.03(2H,t,J=7.5Hz),2.74(2H,t,J=7.5Hz),2.16-2.26(2H,m).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.5(C=O),143.6,140.5,139.8,138.7,129.0,128.5,126.9,125.8,124.4,115.3,110.8,52.6,32.8,30.1.
实施例9：制备1-苄基-7-溴-4-氧代-喹啉(化合物7i)
以7-溴-4(1H)-氧代喹啉6c(5.0mmol)a和溴化苄(7.5mmol)为原料,得白色固体(1.32g,84％)。ESI-MS m/z315[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.29(1H,d,J=8.7Hz),7.56(1H,d,J=7.8Hz),7.32-7.48(5H,m),7.13-7.16(2H,m),6.31(1H,d,J=7.8),5.26(2H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.1,144.0,141.1,134.7,129.5,128.9,128.7,127.3,126.4,126.2,119.1,111.2,111.1,56.6.
以下合成路线2描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合物的一般方法。
合成路线2：
实施例10：7-吗啉基-4(1H)-氧代喹啉(化合物15)的合成
在50ml的圆底烧瓶中依次加入1,4-二氧六环(6ml)、吗啉(0.21ml，2.4mmol)、KN[Si(CH3)3]2(2.64ml，2.4mmol)和7-溴-4(1H)-氧代喹啉(0.45g，2mmol)，加毕，室温搅拌5分钟，随后100℃油浴中回流反应，TLC跟踪检测，反应完毕，冷却反应液至室温，加入20ml水终止反应，调节pH值至6.0，减压浓缩至干，无水乙醇带水3次，残留物硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇＝10：1，得黄色油状物(0.16g，35％)。ESI-MS m/z230.8[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.38(1H,s),7.88(1H,d,J=7.2Hz),7.69-7.73(1H,m),7.02(1H,dd,J=7.2Hz,1.2Hz),6.71(1H,s),5.87(1H,d,J=7.2Hz),3.73(4H,t,J=4.5Hz),3.20(4H,t,J=4.5Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.1,153.8,142.3,139.4,126.6,119.3,113.4,108.9,100.1,66.7,48.2.
实施例11：1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-喹啉(化合物16)的合成
在50ml的圆底烧瓶中依次加入1,4-二氧六环(12ml)、N-甲基哌嗪(0.4ml，3.6mmol)、KN[Si(CH3)3]2(4ml，3.64mmol)和7-溴-1-甲基-4(1H)-氧代喹啉(0.48g，2mmol)，加毕，立即抽真空，抽毕，立即充入N2,反复抽4遍，每次1分钟。然后将反应混合液置100℃油浴中回流约15小时，TLC跟踪检测。反应完毕，冷却反应液至室温，加入5ml水终止反应，减压浓缩至干，甲醇溶解反应残留物，过滤去除不溶物，滤液浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇＝30：1洗涤，得黄色油状物(0.16g，31％)。ESI-MS m/z257.9[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.25(1H,d,J=9.0Hz),7.36(1H,d,J=7.5Hz),6.99(1H,dd,J=9.0Hz,2.1Hz),6.49(1H,d,J=2.1Hz),6.13(1H,d,J=7.5Hz),3.70(3H,s),3.38(4H,t,J=4.8Hz),2.59(4H,t,J=4.8Hz),2.36(3H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.1,153.8,142.3,139.4,126.6,119.3,113.4,108.9,100.1,66.7,48.2.
实施例12：1-苄基-7-吗啉基-4-氧代-喹啉(化合物17)的合成：
在50ml的圆底烧瓶中依次加入7-溴-1-苄基-4(1H)-氧代喹啉(0.64g，2mmol)，碘化亚铜(0.05g)、L-脯氨酸(0.05g,1mmol)、磷酸三钾(0.42g，2mmol)、吗啉(0.2ml，1.5mmol)和DMSO(1.5ml)，加毕，90℃油浴中反应，TLC跟踪检测。反应完毕，加入0.5ml氨水终止反应，随后加入10ml水和20ml二氯甲烷，分出有机相，水相二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残留物硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇＝100：1为洗脱剂，得黄色油状物(0.26g，40％)。ESI-MS m/z320.9[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.28(1H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.29-7.34(3H,m),7.14-7.17(1H,m),6.93(1H,dd,J=9.0Hz,2.1Hz),6.42(1H,d,J=2.1Hz),6.24(1H,d,J=7.8Hz),5.23(2H,s),3.78(4H,t,J=4.8Hz),3.12(4H,t,J=4.8Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.8,153.8,143.6,141.9,135.6,129.4,128.4,128.2,126.3,120.4,113.0,110.2,99.3,66.7,57.0,48.2.
以下合成路线3描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合物的一般方法。
合成路线3：
化合物18a-d的通用合成工艺
将乙基7-取代-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯(5.0mmol)和3-(二乙基氨基)丙胺(5.0ml)混合，150℃微波加热反应30分钟。冷却反应液至室温，向反应混合液中加入100ml水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇＝50：1为洗脱剂，得目标产品。
实施例13：制备N-(3-(二乙基氨基)丙基)-7-氟-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物18a)
以乙基7-氟-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯4a(5.0mmol)为原料,得白色固体(0.72,45%).ESI-MS m/z320[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),8.82(s,1H),8.35-8.40(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.08-7.14(m,1H),3.56(q,J=5.1Hz,2H),2.53-2.60(m,6H),1.78-1.88(m,2H),1.02(t,J=6.9Hz,6H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ176.6,166.4,163.4,144.6,141.8,129.1,123.8,114.2,111.3,104.8,50.5,47.0,38.0,27.4,11.6.
实施例14：制备7-氯-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物18b)
以乙基7-氯-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯4b(5.0mmol)为原料,得白色固体(0.87g,52%).ESI-MS m/z336[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),8.84(s,1H),8.34(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),3.55(q,J=5.1Hz,2H),2.58-2.65(m,6H),1.78-1.94(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.7,166.4,144.6,140.9,138.8,127.9,125.8,125.4,118.9,111.5,50.5,47.1,38.1,27.4,11.6.
实施例15：制备7-溴-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物18c)
以乙基7-溴-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯4c(5.0mmol)为原料,得白色固体(0.93,49%).ESI-MS m/z380[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),8.84(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),7.51(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),3.56(q,J=5.1Hz,2H),2.58-2.65(m,6H),1.82-1.91(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.8,166.5,144.5,141.1,128.6,127.9,127.2,125.8,122.1,111.5,50.6,47.1,38.1,27.4,11.7.
实施例16：制备N-(3-二乙基氨基)丙基-7-甲氧基-4-(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物18d)
以乙基7-甲氧基-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯4d(5.0mmol)为原料,得白色固体(0.96g,58%).ESI-MSm/z332[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.50(s,1H),8.78(s,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),7.00(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),6.91(d,J=1.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.54(q,J=5.4Hz,2H),2.51-2.59(m,6H),1.78-1.87(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.6,166.3,162.9,143.1,141.1,127.6,120.7,115.8,110.8,99.7,55.6,50.3,46.7,37.8,27.2,11.4.
以下合成路线4描绘了制备本发明化合物的一些中间体以及本发明的一些化合物的一般方法。
合成路线4：
化合物19a-f的通用合成工艺
在100ml的圆底烧瓶中加入乙基7-氯-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯4b(2.51g,10mmol)和DMF(50ml)，室温搅拌10分钟，随后加入60％NaH(0.8g，20mmol)，室温搅拌15分钟，然后加入相应卤代烷烃(15-30mmol)，室温搅拌反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗.。用浓盐酸将有机相酸化，加压浓缩至干，无水乙醇带水3次，丙酮重结晶，过滤得黄色固体。将上述黄色固体溶于水，碳酸氢钠碱化，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚=2:1洗脱，得目标产品。
实施例17：制备乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯(化合物19a)
以碘甲烷(15mmol)为原料,得白色固体(1.7g,65%).ESI-MS m/z288[M+Na]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42-8.45(m,2H),7.38-7.41(m,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.86(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.9,164.9,151.2,141.3,138.2,128.8,127.1,125.8,117.7,110.8,60.6,41.8,15.1.
实施例18：制备乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯(化合物19b)
以碘乙烷(15mmol)为原料,得白色固体(1.9g,69%).ESI-MS m/z302[M+Na]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44-8.47(m,2H),7.25-7.43(m,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),1.56(t,J=7.2Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.5,165.2,148.9,139.4,139.1,129.5,127.5,125.5,115.8,111.5,61.1,49.2,14.7.
实施例19：制备乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯(化合物19c)
以烯丙基溴(15mmol)为原料,得白色固体(2.2g,75%).ESI-MS m/z314[M+Na]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.42(d,J=8.7Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),5.94-5.07(m,1H),5.40(d,J=10.5Hz,1H),5.20(d,J=17.1Hz,1H),4.79(m,2H),4.38(q,J=6.9Hz,2H),1.41(t,J=6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.8,165.2,149.7,140.0,139.2,130.5,129.4,127.3,125.8,119.8,116.5,111.6,61.2,56.2,14.8.
实施例20：制备乙基1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯(化合物19d)
以碘代正丁烷(30mmol)为原料,得白色固体(1.9g,62%).ESI-MS m/z330[M+Na]+.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.62(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.47(dd,J=8.7Hz,1.8Hz,1H),4.33(t,J=7.2Hz,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),1.64-1.73(m,2H),1.24-1.34(m,5H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.8,165.0,150.5,140.3,138.4,129.2,127.5,125.8,117.4,111.1,60.7,53.3,31.3,19.9,15.1,14.3.
实施例21：制备乙基1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯(化合物19e)
以溴化苄(15mmol)为原料,得白色固体(2.9g,85%).ESI-MS m/z364[M+Na]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,1H),8.43(d,J=8.1Hz,1H),7.30-7.38(m,5H),7.14-7.18(m,2H),5.34(s,2H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.6,165.0,150.0,140.1,139.1,134.0,129.5,129.4,128.8,127.5,126.4,125.7,116.7,111.7,61.1,57.5,14.8.
实施例22：制备乙基7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯(化合物19f)
以1-(3-溴丙基)苯(50mmol)为原料,得白色固体(2.4g,65%).ESI-MS m/z392[M+Na]+.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=8.7Hz,1H),8.37(s,1H),7.43-7.15(m,7H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),4.10(t,J=7.2Hz,2H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),2.32–2.20(m,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.2,164.9,149.1,139.2,139.1,138.8,129.4,128.6,128.1,127.9,127.3,126.5,125.3,115.3,111.2,60.8,52.9,32.3,29.6,14.4.
以下通用合成工艺描绘了制备本发明化合物化合物20a-k和21a-e的一般方法。
将1-取代的乙基7-氯-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯(5.0mmol)和相应的二胺(5.0ml)混合，150℃微波加热反应30分钟。冷却反应液至室温，向反应混合液中加入100ml水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇＝50：1为洗脱剂，得目标产品。
实施例23：制备7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20a)
以乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19a(5.0mmol)和N,N-二乙基乙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.1g,68%).ESI-MS m/z336[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.73(s,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.50(m,2H),3.91(s,3H),3.55(q,J=6.3Hz,2H),2.61-2.67(m,6H),1.79-1.91(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.0,164.6,148.8,140.7,139.5,129.1,126.3,125.9,116.0,112.7,52.1,47.5,41.8,37.7,12.2.
实施例24：制备7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20b)
以乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19a(5.0mmol)和3-(二乙基氨基)丙胺(5.0ml)为原料,得白色固体(0.9g,54%).ESI-MS m/z350[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.73(s,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),7.43-7.50(m,2H),3.91(s,3H),3.55(q,J=6.3Hz,2H),2.61-2.67(m,6H),1.79-1.91(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.1,164.6,148.9,140.7,139.6,129.0,125.9,116.0,112.7,50.6,47.1,41.8,38.0,27.4,11.9.
实施例25：制备7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20c)
以乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19b(5.0mmol)和N,N-二乙基乙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.0g,58%).ESI-MS m/z350[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.77(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=1.5Hz，1H),7.43(d,J=8.4Hz,1.5Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.55(q,J=6.6Hz,2H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),2.64(q,J=7.2Hz,4H),1.57(t,J=7.2Hz,3H),1.10(t,J=7.2Hz,6H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ175.9,164.7,147.6,139.6,139.4,129.3,126.6,125.6,115.7,112.9,52.1,49.3,47.5,37.7,14.8,12.3.
实施例26：制备7-氯-N-[2-(二乙基氨基)丙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20d)
以乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19b(5.0mmol)和3-(二乙基氨基)丙胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.06g,57%).ESI-MS m/z364[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.77(s,1HH),8.45(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=1.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.49(q,J=6.9Hz,2H),2.54(m,6H),1.86-1.74(m,2H),1.57(t,J=7.2Hz,3H),1.04(t,J=7.2Hz,6H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ176.0,164.6,147.7,139.5,129.3,126.6,125.7,115.7,112.9,50.7,49.4,47.2,38.0,27.6,14.9,12.1.
实施例27：制备1-烯丙基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20e)
以乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19c(5.0mmol)和N,N-二乙基乙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(0.96g,53%).ESI-MS m/z362[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.75(s,1H),8.44(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=1.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),5.94-6.07(m,1H),5.40(d,J=10.2Hz,1H),5.20(d,J=17.1Hz,1H),4.81-4.84(m,2H),3.64(q,J=6.6Hz,2H),2.82(t,J=6.6Hz,2H),2.74(q,J=6.9Hz,4H),1.17(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.0,164.6,148.3,140.1,139.4,130.3,129.1,126.4,125.8,119.9,116.4,112.9,56.2,52.1,47.5,37.8.12.2.
实施例28：制备1-烯丙基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(化合物20f)
以乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19c(5.0mmol)和3-(二乙基氨基)丙胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.24g,66%).ESI-MS m/z376[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.76(s,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),5.94-6.07(m,1H),5.40(d,J=10.5Hz,1H),5.20(d,J=17.1Hz,1H),4.81-4.83(m,2H),3.50(q,J=6.6Hz,2H),2.56-2.63(m,6H),1.79-1.89(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.4,159.8,143.4,135.4,134.7,125.5,124.4,121.7,121.1,115.3,111.7,108.3,51.5,46.0,42,5,33.3,22.8,7.4.
实施例29：制备1-丁基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20g)
以乙基1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19d(5.0mmol)和N,N-二乙基乙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.23g,65%).ESI-MS m/z378[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.72(s,1H),8.46(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),4.20(t,J=7.2Hz,2H),3.58(q,J=6.6Hz,2H),2.73(t,J=6.6Hz,2H),2.66(q,J=6.9Hz,4H),1.84-1.94(m,2H),1.40-1.52(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,6H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.9,164.7,148.2,139.9,139.4,129.4,126.7,125.7,115.8,112.7,54.3,52.2,47.6,37.8,31.2,20.3,13.9,12.3.
实施例30：制备1-丁基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20h)
以乙基1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19d(5.0mmol)和3-(二乙基氨基)丙胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.22g,63%).ESI-MS m/z392[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.72(s,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),4.21(t,J=7.5Hz,2H),3.50(q,J=6.6Hz,2H),2.65-2.71(m,6H),1.84-1.94(m,4H),1.40-1.52(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,6H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.0,164.6,148.2,139.9.139.4,129.3,126.6,125.7,115.9,112.7,54.3,50.8,47.2,38.1,31.2,27.6,20.3,14.0,12.1.
实施例31：制备1-苄基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20i)
乙基1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19e(5mmol)和N,N-二乙基乙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.4g,68%).ESI-MS m/z412[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),8.88(s,1H),8.45(d,J=9.0Hz,1H),7.32-7.39(m,5H),7.15-7.17(m,2H),5.40(s,2H),3.57(q,J=6.6Hz,2H),2.72(t,J=6.6Hz,2H),2.63(q,J=7.2Hz,4H),1.09(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.1,164.6,148.9,140.2,139.4,134.0,129.6,129.2,128.9,126.7,126.4,125.6,116.7,113.0,57.852.1,47.6,37.8,12.3.
实施例32：制备1-苄基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20j)
乙基1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19e(5mmol)和3-(二乙基氨基)丙胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.2g,56%).ESI-MS m/z426[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.04(s,1H),8.85(1H,s),8.41(d,J=9.0Hz,1H),7.34-7.40(m,5H),7.14-7.16(m,2H),5.42(s,2H),3.55(q,J=6.3Hz,2H),2.90-3.01(m,6H),1.82-1.87(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.2,164.5,149.0,140.2,139.5,133.9,129.6,129.2,129.0,126.6,126.4,125.9,116.7,113.0,57.9,50.7,47.2,38.1,27.5,12.0.
实施例33：制备7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物20k)
以乙基7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19f(5.0mmol)和3-(二乙基氨基)丙胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.4g,63%).ESI-MS m/z454[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.71(s,1H),8.43(d,J=8.7Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.37-7.17(m,6H),4.17(t,J=7.2Hz,2H),3.48(q,J=6.6Hz,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.53-2.60(m,6H),2.19-2.30(m,2H),1.76-1.86(m,2H),1.05(t,J=7.2Hz,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.6,164.2,147.8,139.4,139.1,128.9,128.7,128.1,126.5,126.2,125.4,115.4,112.3,53.1,50.3,46.8,37.6,32.4,30.0,27.0,11.6.
实施例34：制备N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物21a)
以乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19b(5.0mmol)和1,3-丙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(0.9g,60%).ESI-MS m/z308[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),8.77(s,1H),8.44(d,J=8.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.55(q,J=6.3Hz,2H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),1.72-1.92(m,2H),1.57(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.0,164.9,147.7,139.6,129.2,126.5,125.8,115.8,112.7,49.4,39.7,36.7,33.7,14.9.
实施例35：制备1-烯丙基-N-(3-氨基丙基)-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物21b)
以乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19c(5.0mmol)和1,3-丙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(0.9g,58%).ESI-MS m/z320[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.75(s,1H),8.43(d,J=8.7Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),5.94-6.07(m,1H),5.39(d,J=10.5Hz,1H),5.19(d,J=17.1Hz,1H),4.82-4.84(m,2H),3.55(q,J=6.6Hz,2H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),1.69-1.81(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.1,165.0,164.8,148.5,140.3,140.1,139.5,130.3,129.0,126.4,125.9,120.0,116.5,112.7,56.3,39.6,36.8,33.5.
实施例36：制备N-(3-氨基丙基)-1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物21c)
以乙基1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19d(5.0mmol)和1，3-丙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.2g,70%).ESI-MS m/z336[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),8.74(s,1H),8.46(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=1.8Hz,1H),7.44(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),4.23(t,J=7.5Hz,2H),3.52(q,J=6.6Hz,2H),2.78(t,J=6.3Hz,2H),1.80-1.91(m,4H),1.40-1.52(m,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.1,165.7,148.5,139.7.139.3,128.9,126.2,125.6,115.8,111.6,54.1,38.0,36.1,30.9,27.9,19.9,13.6.
实施例37：制备N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-苄基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物21d)
以乙基7-氯-1-苄基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19e(5.0mmol)和1,3-丙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(1.1g,62%).ESI-MS m/z370[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.95(s,1H),8.89(s,1H),8.43(d,1H,J=9.3Hz),7.34-7.40(m,5H),7.14-7.16(m,2H),5.42(s,2H),3.56(q,J=6.6Hz,2H),2.84(t,J=6.6Hz2H),1.84-1.88(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.2,164.7,148.9,140.1,139.4,133.7,129.5,129.0,128.9,126.5,126.2,125.8,116.5,112.7,57.6,39.5,36.5,33.4.
实施例38：制备N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺(化合物21e)
以乙基7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯19f(5.0mmol)和1,3-丙二胺(5.0ml)为原料,得白色固体(0.9g,45%).ESI-MS m/z398[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.71(s,1H),8.43(d,J=8.7Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.38-7.14(m,6H),4.18(t,J=7.2Hz,2H),3.57(q,J=6.9Hz,2H),2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.34–2.20(m,2H),1.76–1.88(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.6,164.5,147.8,139.4,139.1,128.8,128.7,128.1,126.5,126.2,125.5,115.4,112.2,53.2,39.3,36.4,33.3,32.4,30.0.
以下合成路线5一般性地描绘了制备化合物8a和化合物8b以及化合物9a至9e的合成过程。
合成路线5：
化合物8a-b的通用合成工艺：将7-氯-4-(1H)-氧代喹啉6b或7-甲氧基-4-(1H)-氧代喹啉6d(10mmol)加入圆底烧瓶中，随后加入POCl3(20ml)，混合液加热回流1h。冷却反应液，补加POCl3(10ml)，继续回流反应1h。反应完毕，冷却反应液至室温。将反应液缓慢倒入冰水中(剧烈放热)，氢氧化钠溶液调节pH至9.0，析出白色絮状固体，过滤，水洗，干燥(易升华)，得灰白色固体。
实施例39：制备4,7-二氯喹啉(化合物8a)
以7-氯-4(1H)-氧代喹啉6b(10mmol)为原料,得白色固体(1.68g，85%)。ESI-MS m/z197[M]+.1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.74(1H,d,J=4.8Hz),8.09-8.15(2H,m),7.54-7.58(1H,m),7.45(1H,d,J=4.8Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ151.0,149.4,142.8,136.7,128.8(2C),125.7,125.1,121.6.
实施例40：制备4-氯-7-甲氧基喹啉(化合物8b)
以7-甲氧基-4(1H)-氧代喹啉6d(10mmol)为原料，得白色固体(1.7g，88%)。ESI-MS m/z194[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.67(1H,d,J=4.8Hz),8.09(1H,d,J=9.0Hz),7.42(1H,d,J=2.4Hz),7.33(1H,d,J=4.8Hz),7.28(1H,dd,J=9.0Hz,J=2.4Hz),3.97(3H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.3,151.0,150.2,142.4,125.3,121.7,120.8,119.3,107.7,55.9.
实施例41：制备7-氯-4-甲氧基喹啉(化合物9a)
将无水甲醇(50ml)加入100ml圆底烧瓶中，随后加入金属钠(1.05g,50mmol)，待金属钠消失后，加入4,7-二氯-喹啉(10mmol)，加热回流2h。反应完毕，冷却反应液至室温，减压蒸出剩余甲醇，得白色固体，向瓶中加入50ml水，过滤，水洗，干燥，得灰白色固体(1.66g,84%)。ESI-MS m/z194[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.71(1H,d,J=5.1Hz),8.09(1H,d,J=8.7Hz),7.99(1H,d,J=2.1Hz),7.40(1H,dd，J=8.7Hz,J=2.1Hz),6.70(1H,d,J=5.1Hz),4.03(3H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.4,152.7,149.7,135.8,128.0,126.7,123.6,120.0,100.6,56.1.
实施例42：制备7-氯-4-乙氧基喹啉(化合物9b)
将无水乙醇(50ml)加入100ml圆底烧瓶中，随后加入金属钠(1.05g,50mmol)，待金属钠消失后，加入4,7-二氯-喹啉(10mmol)，加热回流2h。反应完毕，冷却反应液至室温，减压蒸出剩余乙醇，得白色固体，向瓶中加入50ml水，过滤，水洗，干燥，得灰白色固体(1.8g，87%)。ESI-MS m/z208[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(1H,d,J=5.1Hz),8.11(1H,d,J=9.0Hz),7.98(1H,d,J=2.1Hz),7.39(1H,dd，J=8.7Hz,J=2.1Hz),6.67(1H,d,J=5.1Hz),4.21(2H,q，J=6.9Hz),1.54(3H,t，J=7.2Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.7,152.6,149.8,135.7,128.0,126.5,123.7,120.0,101.1,64.6,14.8.
实施例43：制备7-氯-4-异丙氧基喹啉(化合物9c)
将异丙醇(50ml)加入100ml圆底烧瓶中，随后加入金属钠(1.05g,50mmol)，待金属钠消失后，加入4,7-二氯-喹啉(10mmol)，加热回流8h。TLC跟踪检测，反应完毕，冷却反应液至室温，减压蒸出剩余异丙醇，得黄色油状物，向残留物中加入水(50ml)，二氯甲烷萃取三次，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇=200:1洗脱，减压浓缩至干，得黄色油状物(1.51g，68%)。ESI-MS m/z222[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(1H,d,J=5.1Hz),8.12(1H,d,J=8.7Hz),7.98(1H,d,J=2.1Hz),7.41(1H,dd，J=8.7Hz,J=2.1Hz),6.69(1H,d,J=5.1Hz),4.78-4.86(1H,m),1.50(3H,s)，1.48(3H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.8,152.5,150.1,135.7,127.9,126.4,123.9,120.7,101.8,71.3,22.1.
实施例44：制备4,7-二甲氧基喹啉(化合物9d)
将甲醇(50ml)加入100ml圆底烧瓶中，随后加入金属钠(1.05g,50mmol)，待金属钠消失后，加入4-氯-7-甲氧基喹啉(10mmol)，加热回流8h。TLC跟踪检测，反应完毕，冷却反应液至室温，减压蒸出剩余甲醇，得黄色油状物，向残留物中加入水(50ml)，二氯甲烷萃取三次，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，石油醚/丙酮＝4:1洗脱，减压浓缩至干，得白色固体(1.66g，88％)。ESI-MS m/z190[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.63(1H,d,J=5.1Hz),8.04(1H,d,J=9.0Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.12(1H,dd,J=9.0Hz,J=2.4Hz),6.60(1H,d,J=5.1Hz),4.00(3H,s),3.93(3H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.3,160.9,151.8,151.1,123.1,118.3,116.1,107.3,98.9,55.7,55.6.
实施例45：制备4-乙氧基-7-甲氧基喹啉(化合物9e)
将无水乙醇(50ml)加入100ml圆底烧瓶中，随后加入金属钠(1.05g,50mmol)，待金属钠消失后，加入4-氯-7-甲氧基喹啉(10mmol)，，加热回流2h。反应完毕，冷却反应液至室温，减压蒸出剩余乙醇，向残留物中加入50ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得淡黄色油状物，硅胶柱层析，石油醚/丙酮＝4:1洗脱，减压浓缩至干，得白色固体(1.58g，78％)。ESI-MS m/z204[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(1H,d,J=5.4Hz),8.06(1H,d,J=9.3Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.11(1H,dd,J=9.3Hz,J=2.4Hz),6.56(1H,d,J=5.4Hz),4.20(2H,q,J=6.9Hz),3.92(3H,s),1.54(3H,t,J=6.9Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ161.6,160.9,151.8,151.2,123.3,118.1,116.1,107.2,99.4,64.1,55.6,14.7.
以下合成路线6一般性地描绘了制备化合物12a和化合物12b以及化合物13、14的合成过程。
合成路线6：
实施例46：制备5,8-二氯-4-(1H)-氧代喹啉(化合物13)
将丙二酸亚亚异丙酯(4.32g，30mmol)与原甲酸三甲酯(53g，500mmol)混合，加热回流2h，随后冷却反应液至室温，加入2,5-二氯苯胺(3.24g，20mmol)，反应混合液加热回流2h。冷却反应液至室温，析出白色晶体，过滤，甲醇洗涤，得白色固体。
将上述白色固体与二苯醚(40ml)混合，加热回流1h。冷却反应液至室温，加入50ml石油醚，搅拌均匀后过滤，得棕色固体3.0g。硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇=25：1洗脱，得化合物13为白色固体(2.5g,69%)。ESI-MS m/z215[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.23(1H,s),7.71-7.75(2H,m),7.26(1H,d,J=7.2Hz),6.08(1H,d,J=7.2Hz).
实施例47：制备6,8-二氯-4-(1H)-氧代喹啉(化合物14)
将丙二酸亚亚异丙酯(4.32g，30mmol)与原甲酸三甲酯(53g，500mmol)混合，加热回流2h，随后冷却反应液至室温，加入3,4-二氯苯胺(3.24g，20mmol)，反应混合液加热回流2h。冷却反应液至室温，析出白色晶体，过滤，甲醇洗涤，得白色固体。
将上述白色固体与二苯醚(40ml)混合，加热回流1h。冷却反应液至室温，加入50ml石油醚，搅拌均匀后过滤，得棕色固体3.0g。甲醇重结晶，得化合物14为白色固体(2.6g，72%)。ESI-MS m/z215[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ11.54(1H,s),7.96-7.99(2H,m),7.85(1H,d,J=6.9Hz),6.13(1H,d,J=6.9Hz).
合成路线7：
实施例48：制备4-氯-7-羟基喹啉(化合物22)
将4-氯-7-甲氧基喹啉8b(3.86g,20mmol)，40%HBr(30mL)和醋酸酐(20mL)混合后加热回流，TLC跟踪检测，反应完毕，冷却反应液至室温。随后向反应液中加入100mL水稀释，20%NaOH溶液调节pH至6.0，有大量固体析出，过滤，水洗，干燥，得到灰白色固体(3.53g,98.6%)。
实施例49：制备4-氯-7-乙氧基喹啉(化合物23a)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.72g,4mmol)，DMF(10ml)和60％NaH(0.4g,10mmol)，室温搅拌15min，加入1-溴乙烷(20mmol)继续反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=200/1），得浅黄色固体(0.56g，产率67.2%)。Mp70-71℃.MS(ESI):m/z(M+H)+207.8.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=4.7Hz,1H,ArH),8.09(d,J=9.2Hz,1H,ArH),7.39(d,J=1.8Hz,1H,ArH),7.32(d,J=4.7Hz,1H,ArH),7.29–7.20(m,1H,ArH),4.19(q,J=6.9Hz,2H,CH2),1.50(t,J=7.0Hz,3H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.3,150.6,149.8,142.0,124.9,121.2,120.7,118.8,107.8,63.7,14.6.
实施例50：制备4-氯-7-正丁氧基喹啉(化合物23b)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.89g,5mmol)，丙酮(40ml)和无水K2CO3(2.0g)室温搅拌回流15分钟，随后加入碘代征丁烷(20mmol)，TLC跟踪检测。反应完毕，减压蒸馏除去丙酮，加入150mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入浓盐酸酸化，无水乙醇带水，得到黄色油状物，丙酮重结晶，析出白色晶体，过滤后碱化，得到白色固体(0.57g,产率47.6%)。Mp37-38℃.MS(ESI):m/z(M+H)+236.1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=4.8Hz,1H,ArH),8.08(d,J=9.2Hz,1H,ArH),7.39(d,J=1.9Hz,1H,ArH),7.31(d,J=4.8Hz,1H,ArH),7.29–7.23(m,1H,ArH),4.12(t,J=6.5Hz,2H,CH2CH2CH2CH3),1.92–1.79(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.62–1.47(m,2H,CH2CH2CH2CH3),1.00(t,J=7.3Hz,3H,CH2CH2CH2CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.5,150.7,149.8,142.0,124.9,121.2,120.8,118.8,108.0,68.0,31.0,19.2,13.8.
实施例50：制备4-氯-7-正己氧基喹啉(化合物23c)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.36g,2mmol)，DMF(10ml)和60％NaH(0.2g,5mmol)，室温搅拌10min，加入溴代异丁烷(3.5mmol)继续反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=200/1），得黄色油状物(0.22g，产率68.0%)。Mp yellow oil.MS(ESI):m/z(M+H)+263.9.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=4.8Hz,1H,ArH),8.07(d,J=9.2Hz,1H,ArH),7.38(d,J=2.4Hz,1H,ArH),7.30(d,J=4.8Hz,1H,ArH),7.26(dd,J=9.1,2.5Hz,1H,ArH),4.11(t,J=6.5Hz,2H,OCH2(CH2)4CH3),1.94–1.79(m,1H,OCH2CH2(CH2)3CH3),1.49(dd,J=14.4,7.2Hz,2H,O(CH2)2CH2(CH2)2CH3),1.37(dt,J=7.1,4.7Hz,4H,O(CH2)3CH2CH2CH3),0.91(t,J=6.9Hz,3H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.7,150.8,149.9,142.2,125.0,121.3,121.0,118.9,108.1,68.4,31.6,29.0,25.8,22.7,14.1.
实施例50：制备4-氯-7-烯丙氧基喹啉(化合物23d)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.36g,2mmol)，DMF(10ml)和60％NaH(0.2g,5mmol)，室温搅拌10min，加入1-溴烯丙烷(3.5mmol)继续反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=200/1），得浅黄色固体(0.37g，产率78.4%)。Mp36-37℃.MS(ESI):m/z(M+H)+219.8.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=4.6Hz,1H,ArH),8.09(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.41(s,1H,ArH),7.29(dd,J=15.9,6.2Hz,2H,ArH),6.10(ddt,J=15.9,10.4,5.3Hz,1H,CH2=CH),5.48(d,J=17.2Hz,1H,CH2=CH),5.34(d,J=10.4Hz,1H,CH2=CH),4.69(d,J=4.8Hz,2H,OCH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.9,150.5,149.9,142.1,132.2,125.1,121.4,120.8,119.0,118.1,108.4,68.9.
实施例50：制备4-氯-7-异丙氧基喹啉(化合物23e)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.36g,2mmol)，DMF(10ml)和60％NaH(0.2g,5mmol)，室温搅拌10min，加入1-溴异丙烷(3.5mmol)继续反应，TLC跟踪检测，反应24h。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=200/1），得浅黄色固体(0.28g，产率54.6%)。Mp65-66℃.MS(ESI):m/z(M+H)+221.8.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=4.7Hz,1H,ArH),8.08(d,J=9.2Hz,1H,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.30(d,J=4.7Hz,1H,ArH),7.27–7.20(m,1H,ArH),4.82–4.67(m,1H,CH),1.43(d,J=6.0Hz,6H,CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.3,150.5,149.7,142.1,125.0,121.5,121.0,118.7,108.8,70.2,21.7.
实施例50：制备4-氯-7-异丁氧基喹啉(化合物23f)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.36g,2mmol)，DMF(10ml)和60％NaH(0.2g,5mmol)，室温搅拌10min，加入溴代异丁烷(3.5mmol)继续反应，TLC跟踪检测，反应8h。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=200/1），得白色固体(0.26g，产率88.7%)。Mp57-58℃.MS(ESI):m/z(M+H)+235.8.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=4.8Hz,1H,ArH),8.09(d,J=9.2Hz,1H,ArH),7.38(d,J=2.4Hz,1H,ArH),7.31(d,J=4.8Hz,1H,ArH),7.28(dd,J=9.2,2.4Hz,1H,ArH),3.88(d,J=6.5Hz,2H,CH2),2.18(dp,J=13.3,6.6Hz,1H,CH),1.07(d,J=6.7Hz,6H,CH3).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ160.7,150.8,149.9,142.2,125.0,121.3,121.0,118.9,108.1,74.7,28.1,19.3.
实施例50：制备4-氯-7-苄氧基喹啉(化合物23g)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.89g,5mmol)，丙酮(40ml)，溴化苄(7.5mmol)和无水K2CO3(2.0g)，室温搅拌反应，TLC跟踪检测。反应完毕，减压蒸馏出去丙酮，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入浓盐酸酸化，无水乙醇带水，得到深色油状物，丙酮重结晶，析出晶体，过滤后碱化，得到白色固体(0.63g，产率46.8%)。Mp87-88℃.MS(ESI):m/z(M+H)+269.8.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J=4.7Hz,1H,ArH),8.12(d,J=9.2Hz,1H,ArH),7.52–7.30(m,8H,ArH),5.21(s,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.2,150.7,150.0,142.2,135.9,128.5,128.1,127.5,125.2,121.6,120.9,119.2,108.7,70.3.
实施例50：制备4-氯-7-(4-氟苄氧基)喹啉(化合物23h)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.36g,2mmol)，DMF(15ml)和60％NaH(0.2g,5mmol)，室温搅拌10min，然后加入4-氟氯苄(3.5mmol)继续反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入浓盐酸酸化，无水乙醇带水，得到黄色油状物，乙酸乙酯重结晶，析出浅黄色晶体，过滤后碱化，得到黄色固体(0.57g,产率89.2%)。Mp98-99℃.MS(ESI):m/z(M+H)+287.9.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J=4.8Hz,1H,ArH),8.12(d,J=9.2Hz,1H,ArH),7.49–7.42(m,3H,ArH),7.36–7.30(m,2H,ArH),7.08(t,J=8.7Hz,2H,ArH),5.17(s,2H,CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.4(d,J=246.4Hz),159.9,150.6,150.0,142.2,131.7(d,J=2.2Hz),129.4(d,J=8.1Hz),125.2,121.6,120.8,119.2,115.44(d,J=21.5Hz),108.6,69.5.
实施例50：制备4-氯-7-(3-苯乙氧基)喹啉(化合物23i)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.36g,2mmol)，DMF(10ml)和60％NaH(0.2g,5mmol)，室温搅拌10min，加入1-溴2-苯基乙烷(3.5mmol)继续反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=200/1），得浅黄色固体(0.14g，产率23.3%)。Mp84-85℃.MS(ESI):m/z(M+H)+283.8.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=4.0Hz,1H,ArH),8.07(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.36–7.19(m,7H,ArH),4.34(t,J=6.7Hz,2H,OCH2CH2),3.18(t,J=6.7Hz,2H,OCH2CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.1150.6,149.8,142.0,137.7,128.7,128.3,126.4,124.9,121.3,120.7,118.9,108.1,68.7,35.4.
实施例50：制备4-氯-7-(3-苯丙氧基)喹啉(化合物23j)
在100ml的圆底烧瓶中加入4-氯-7-羟基喹啉(0.45g,2.5mmol)和DMF(15ml)，室温搅拌10min，然后加入60％NaH(0.2g,5mmol)，室温搅拌10min，加入1-溴3-苯基丙烷(5mmol)继续反应，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得黄色油状物，加入浓盐酸酸化，出现白色固体，用20mL丙酮/石油醚＝3：1重结晶，得到固体后再用碱化，得白色晶体(0.03g，产率53.6％)。Mp51-52℃.MS(ESI):m/z(M+H)+297.9.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=4.3Hz,1H,ArH),8.08(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.33–7.15(m,7H,ArH),4.10(t,J=6.0Hz,2H,OCH2CH2CH2),2.84(t,J=7.4Hz,2H,OCH2CH2CH2),2.26–2.10(m,2H,OCH2CH2CH2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ160.4150.6,149.8,142.0,140.9,128.2(C=2),125.8,124.9,121.3,120.7,118.9,108.0,67.2,32.1,30.5.
合成路线8：
实施例51：制备N
1
-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N
2
,N
2
-二乙基乙烷-1,2-二胺(化合物24a)
在100mL烧瓶中加入化合物23a(0.35g,1.7mmol)和N,N-二乙基乙二胺(4mL)，加热回流反应3.5h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入约100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得浅黄色固体(0.36g，产率73.7%)。Mp84-85℃.MS(ESI):m/z(M+H)+287.9.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=5.2Hz,1H,ArH),7.61(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH)),7.04(d,J=9.0Hz,1H,ArH),6.25(d,J=5.3Hz,1H,ArH),5.98(s,1H,NH),4.13(q,J=6.9Hz,2H,OCH2CH3),3.20(dd,J=10.1,5.1Hz,2H,NHCH2CH2),2.75(t,J=5.8Hz,2H,NHCH2CH2),2.56(q,J=7.0Hz,4H,N(CH2CH3)2),1.46(t,J=6.9Hz,1H,OCH2CH3),1.04(t,J=7.1Hz,6H,N(CH2CH3)2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.2,151.1,150.0,149.7,120.6,116.9,113.2,108.5,97.8,63.3,50.6,46.4,39.7,14.7,12.0.
实施例52：制备N
1
,N
1
-二乙基-N
2
-(7-己氧基喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺(化合物24b)
在100mL烧瓶中加入23c(0.53g,2mmol)和N,N-二乙基乙二胺(4mL)，加热回流反应3.5h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入约100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得黄色固体(0.59g，产率85.4%)。Mp92-93℃.MS(ESI):m/z(M+H)+344.0.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=5.3Hz,1H,ArH),7.61(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.28(d,J=2.0Hz,1H,ArH),7.04(dd,J=9.0,2.2Hz,1H,ArH),6.26(d,J=5.3Hz,1H,ArH),5.98(s,1H,NH),4.06(t,J=6.5Hz,2H,OCH2(CH2)4CH3),3.22(dd,J=10.3,5.4Hz,2H,NHCH2CH2),2.77(t,J=5.8Hz,2H,NHCH2CH2),2.57(q,J=7.0Hz,4H,N(CH2CH3)2),1.89-1.76(m,2H,OCH2CH2(CH2)3CH3),1.54-1.42(m,2H,O(CH2)2CH2(CH2)2CH3),1.34(d,J=3.5Hz,4H,O(CH2)3(CH2)2CH3,1.05(t,J=7.1Hz,6H,N(CH2CH3)2),0.90(t,J=6.5Hz,3H,O(CH2)5CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.5,151.1,145.0,149.8,120.6,117.1,113.2,108.6,97.8,68.0,50.7,46.5,39.8,31.6,29.1,25.8,22.6,14.1,12.1.
实施例53：制备N
1
-(7-烯丙氧基喹啉-4-基)-N
2
,N
2
-二乙基乙烷-1,2-二胺(化合物24c)
在100mL烧瓶中加入23d(0.33g,1.5mmol)和N,N-二乙基乙二胺(4mL)，加热回流反应4h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入约100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得白色固体(0.36g，产率79.8%)。Mp yellow oil.MS(ESI):m/z(M+H)+300.1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=5.3Hz,1H,ArH),7.62(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.30(d,J=2.1Hz,1H,ArH),7.08(dd,J=9.2,1.9Hz,1H,ArH),6.28(d,J=5.3Hz,1H,ArH),6.09(ddd,J=15.8,10.5,5.2Hz,1H,CH2=CH),5.97(s,1H,NH),5.46(d,J=17.2Hz,1H,CH2=CH),5.31(d,J=10.5Hz,1H,CH2=CH),4.65(d,J=5.0Hz,2H,OCH2CH=CH2),3.25(dd,J=10.6,5.4Hz,2H,NHCH2CH2),2.80(t,J=5.8Hz,2H,NHCH2CH2),2.59(q,J=7.1Hz,4H,(CH2CH3)2),1.07(t,J=7.1Hz,6H,(CH2CH3)2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.4,150.4,149.5,149.3,132.2,120.8,117.1,116.3,113.1,108.2,97.2,68.1,50.3,46.0,39.5,11.4.
实施例54：制备N
1
,N
1
-二乙基-N
2
-(7-异丙氧基喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺(化合物24d)
在100mL烧瓶中加入23e(0.20g,0.9mmol)和N,N-二乙基乙二胺(4mL)，加热回流反应5h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入约100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得黄色油状物(0.12g，产率10.9%)。Mp yellow oil.MS(ESI):m/z(M+H)+302.1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=5.3Hz,1H,ArH),7.61(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.29(d,J=2.0Hz,1H,ArH),7.01(dd,J=9.1,2.1Hz,1H,ArH),6.26(d,J=5.3Hz,1H,ArH),5.99(s,1H,NH),4.80–4.62(m,1H,OCH(CH3)2),3.24(dd,J=10.5,5.3Hz,2H,NHCH2CH2),2.79(t,J=5.9Hz,2H,NHCH2CH2),2.58(q,J=7.1Hz,4H,N(CH2CH3)2),1.40(d,J=6.0Hz,6H,OCH(CH3)2),1.06(t,J=7.1Hz,6H,N(CH2CH3)2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.2,150.7,149.8,149.7,120.8,117.7,113.1,109.5,97.6,69.7,50.7,46.4439.8,21.8,12.0.
实施例55：制备N
1
-(7-苄氧基喹啉-4-基)-N
2
,N
2
-二乙基乙烷-1,2-二胺(化合物24e)
在100mL烧瓶中加入23g(0.12g,0.4mmol)和N,N-二乙基乙二胺(2mL)，加热回流反应2.5h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入无水乙醇，高温减压蒸馏除去胺，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得浅黄色固体(0.09g，产率57.7%)。Mp93-94℃.MS(ESI):m/z(M+H)+349.9.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=4.7Hz,1H,ArH),7.63(d,J=9.0Hz,1H,ArH),7.47(d,J=7.3Hz,2H,ArH),7.34(dd,J=13.5,7.7Hz,4H,ArH),7.13(d,J=9.0Hz,1H,ArH),6.28(d,J=5.1Hz,1H,ArH),5.99(s,1H,NH),5.17(s,2H,OCH2),3.25(d,J=4.7Hz,2H,NHCH2CH2),2.80(t,J=5.4Hz,2H,NHCH2CH2),2.59(q,J=6.8Hz,4H,N(CH2CH3)2),1.07(t,J=6.9Hz,6H,N(CH2CH3)2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ159.1,151.1,149.9,136.5,128.4,127.9,127.5,120.9,117.1,113.6,109.6,109.2,105.24,98.0,70.0,50.8,46.5,39.8,12.1.
实施例56：制备N
1
,N
1
-二乙基-N
2
-(7-(4-氟苄氧基)喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺(化合物24f)
在100mL烧瓶中加入23h(0.14g,0.5mmol)和N,N-二乙基乙二胺(4mL)，加热回流反应3h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入约100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得白色固体(0.10g，产率55.9%)。Mp67-68℃.MS(ESI):m/z(M+H)+367.7.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=5.3Hz,1H,ArH),7.63(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.42(dd,J=8.3,5.5Hz,2H,ArH),7.36(d,J=2.4Hz,1H,ArH),7.10(dd,J=9.1,2.5Hz,1H,ArH),7.04(t,J=8.6Hz,2H,ArH),6.27(d,J=5.3Hz,1H,ArH),5.99(d,J=2.5Hz,1H,NH),5.11(s,2H,OCH2),3.23(dd,J=10.4,5.4Hz,2H,NHCH2CH2),2.78(t,J=5.9Hz,2H,NHCH2CH2),2.58(q,J=7.1Hz,4H,NCH2CH3),1.06(t,J=7.1Hz,6H,NCH2CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.32(d,J=246.0Hz),159.0,151.0,149.9,149.8,132.3,129.32(d,J=7.9Hz),121.0,117.0,115.33(d,J=21.5Hz),113.6,109.1,98.0,69.3,50.8,46.6,39.9,12.1.
合成路线9：
实施例57：制备N
1
-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N
2
,N
2
-二乙基丙烷-1,2-二胺(化合物25a)
在100mL烧瓶中加入23a(0.31g,1.5mmol)和3-二乙胺基丙胺(4mL)，加热回流反应4.5h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入约100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得黄色油状物(0.34g，产率75.2%)。Mp yellow oil.MS(ESI):m/z(M+H)+302.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=5.3Hz,1H,ArH),7.83(s,1H,NH),7.64(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.02(d,J=9.1Hz,1H,ArH),6.23(d,J=5.3Hz,1H,ArH),4.16(q,J=6.9Hz,2H,CH2CH3),3.38(d,J=4.5Hz,2H,NCH2),2.65(dt,J=14.1,6.1Hz,6H,CH2N(CH2CH3)2),1.97–1.83(m,2H,NHCH2CH2CH2),1.47(t,J=6.8Hz,3H,CH2CH3),1.09(t,J=7.0Hz,6H,N(CH2CH3)2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.0,150.5,150.3,149.5,121.4,116.0,113.1,107.8,96.5,62.9,52.5,46.4,43.5.
实施例58：制备N
1
-(7-烯丙氧基喹啉-4-基)-N
2
,N
2
-二乙基丙烷-1,2-二胺(化合物25b)
在100mL烧瓶中加入23d(0.33g,2mmol)和3-二乙胺基丙胺(4mL)，加热回流反应2.5h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入约100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得黄色油状物(0.15g，产率31.9%)。Mp yellow oil.MS(ESI):m/z(M+H)+313.9.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=5.3Hz,1H,ArH),7.83(s,1H,NH),7.64(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.03(dd,J=9.1,1.6Hz,1H,ArH),6.20(d,J=5.4Hz,1H,ArH),6.08(ddd,J=21.5,10.4,5.2Hz,1H,CH=CH2),5.45(d,J=17.2Hz,1H,CH=CH2),5.29(d,J=10.5Hz,1H,CH=CH2),4.63(d,J=5.2Hz,2H,OCH2),3.34(d,J=3.9Hz,2H,NCH2(CH2)2),2.61(dd,J=13.9,6.7Hz,6H,CH2N(CH2CH3)2),1.94–1.81(m,2H,NCH2CH2CH2),1.07(t,J=7.1Hz,6H,N(CH2CH3)2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ158.8,151.0,150.5,149.8,132.8,121.7,117.7,116.5,113.6,108.7,97.0,68.7,53.4,47.0,44.4,24.5,11.6.
实施例59：制备N
1
,N
1
-二乙基-N
2
-(7-(4-氟苄氧基)喹啉-4-基)丙烷-1,2-二胺(化合物25c)
在100mL烧瓶中加入23h(0.29g,1mmol)和3-二乙胺基丙胺(4mL)，加热回流反应1.5h，TLC跟踪检测。反应完毕，加入约100mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析（流动相：二氯甲烷/甲醇=100/1），得黄色油状物(0.26g，产率67.5%)。Mp yellow oil.MS(ESI):m/z(M+H)+382.4.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=5.2Hz,1H,ArH),7.83(s,1H,NH),7.66(d,J=9.1Hz,1H,ArH),7.45-7.36(m,2H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.13-6.95(m,3H,ArH),6.20(d,J=5.1Hz,1H,ArH),5.08(s,2H,OCH2),3.32(s,2H,NHCH2(CH2)2),2.67-2.53(m,6H,CH2N(CH2CH3)2),1.84(s,2H,NHCH2CH2CH2),1.06(t,J=6.8Hz,6H,N(CH2CH3)2).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.0(d,J=245.7Hz),158.6,151.0,150.3,149.7,132.11(d,J=2.0Hz),129.0(d,J=8.0Hz),121.7,116.1,115.0(d,J=21.4Hz),113.6,108.8,96.8,68.9,53.0,46.7,44.1,24.3,11.4.
实验例1：抗幽门螺杆菌(Hp)活性试验
1.试验菌株：本实验采用的两株菌株为幽门螺杆菌ATCC700392和幽门螺杆菌ATCC700824国际标准测序株，购自ATCC(美国菌种保藏中心)，传代次数在10代以内。
2.样品稀释：将待测样品(本发明化合物及对照化合物)先用相应溶媒将其浓度配至2560ug/ml，随后按琼脂二倍稀释法进行二倍稀释。取无菌平皿编号后，于每个培养皿中加1ml药液，再加入19ml已加热融化的选择性培养基(融化后冷至50℃时，加入10%无菌脱纤维兔血)，使培养皿中的药物终浓度为128、64、32......0.03、0.015、0.008ug/ml。
3.菌液配制：菌株于37℃微需氧环境培养2-3天，取阳性者用于试验。以接种环挑取单菌落稀释于生理盐水中，以0.5号麦氏比浊管比浊，接种菌量约为106CFU/ml。采用多点接种仪(Denley A400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面。接种后将培养皿置于37℃微需氧环境培养2-3天观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC)。
试验中同时以克拉霉素、甲硝唑这两种临床常用的抗幽门螺杆菌的药物作为对照。本发明化合物抗幽门螺杆菌（Hp）的结果如下表：
Claims (12)
1.式I化合物：
及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C1-6烷基-苯基，其中所述的烷基、烯基、炔基和苯基可任选被卤素、硝基、氰基、羟基、-C1-6烷氧基、苯基取代；
R3选自氢、-CONHR31、-COOR32，其中所述R31和R32各自独立选自-C1-6烷基和-C1-6烷基氨基，其中所述氨基任选被1～2个-C1-6烷基取代；
R7选自卤素、-C1-6烷氧基、
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基；例如，其中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
3.权利要求1的化合物，其中其中R3选自氢、-COO-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基-NH-C1-4烷基、-CONH-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2；例如，其中R3选自氢、-COOCH2CH3、-CONH-(CH2)2-N(C2H5)2、-CONH-(CH2)3-N(C2H5)2、-CONH-(CH2)3-NH2。
4.权利要求1的化合物，其中R7选自卤素、-C1-4烷氧基、
例如，其中R7选自氟、氯、溴、甲氧基、
5.以下式II所示化合物
及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
R4选自卤素(例如氯、氟、溴、碘)、-C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基)、-C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)、-NH-C1-6烷基-N(C1-4烷基)2；
R7选自卤素(例如氯、氟、溴、碘)、-C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基)、-C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)、-C1-6烯基氧基(例如乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基)、-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-卤代(例如氯、氟、溴、碘代)苯基。
6.以下式III所示化合物
及其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，其中
Y是1至4个选自卤素的基团，例如Y是1-2个选自氟、氯、溴、碘的基团，例如Y是2个氯。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其为选自下列的化合物：
7-氟-1-甲基-4-氧代-喹啉，
7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉，
7-溴-1-甲基-4-氧代-喹啉，
7-甲氧基-1-甲基-4-氧代-喹啉，
7-氯-1-异丙基-4-氧代-喹啉，
1-烯丙基-7氯-4-氧代-喹啉，
1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉，
7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉，
1-苄基-7-溴-4-氧代-喹啉，
7-吗啉基-4(1H)氧代喹啉，
1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉，
1-苄基-7-吗啉基-4-氧代-喹啉，
N-(3-(二乙基氨基)丙基)-7-氟-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
7-溴-N-(3-(二乙基氨基)丙基)-4(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-二乙基氨基)丙基-7-甲氧基-4-(1H)-氧代喹啉-3-甲酰胺，
乙基7-氯-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基1-烯丙基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基1-苄基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
乙基7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸酯，
7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1-甲基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-[2-(二乙基氨基)丙基]-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-烯丙基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-烯丙基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代喹啉-3-甲酰胺，
1-丁基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-丁基-7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-苄基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-苄基-7-氯-N-[2-(二乙基氨基)丙基]-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
7-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
1-烯丙基-N-(3-氨基丙基)-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-1-丁基-7-氯-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-苄基-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
N-(3-氨基丙基)-7-氯-1-(3-苯丙基)-4-氧代-喹啉-3-甲酰胺，
4,7-二氯喹啉，
4-氯-7-甲氧基喹啉，
7-氯-4-甲氧基喹啉，
7-氯-4-乙氧基喹啉，
7-氯-4-异丙氧基喹啉，
4,7-二甲氧基喹啉，
4-乙氧基-7-甲氧基喹啉，
5,8-二氯-4-(1H)-氧代喹啉，
6,8-二氯-4-(1H)-氧代喹啉，
4-氯-7-羟基喹啉，
4-氯-7-乙氧基喹啉，
4-氯-7-正丁氧基喹啉，
4-氯-7-正己氧基喹啉，
4-氯-7-烯丙氧基喹啉，
4-氯-7-异丙氧基喹啉，
4-氯-7-异丁氧基喹啉，
4-氯-7-苄氧基喹啉，
4-氯-7-(4-氟苄氧基)喹啉，
4-氯-7-(3-苯乙氧基)喹啉，
4-氯-7-(3-苯丙氧基)喹啉，
N1-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺，
N1,N1-二乙基-N2-(7-己氧基喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺，
N1-(7-烯丙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺，
N1,N1-二乙基-N2-(7-异丙氧基喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺，
N1-(7-苄氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺，
N1,N1-二乙基-N2-(7-(4-氟苄氧基)喹啉-4-基)乙烷-1,2-二胺，
N1-(7-乙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基丙烷-1,2-二胺，
N1-(7-烯丙氧基喹啉-4-基)-N2,N2-二乙基丙烷-1,2-二胺，
N1,N1-二乙基-N2-(7-(4-氟苄氧基)喹啉-4-基)丙烷-1,2-二胺，
以及它们的药学可接受的盐、溶剂合物、前药。
8.权利要求1-7任一项所述式I、式II、或式III化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药在制备治疗和/或预防与细菌感染有关的疾病或病症的药物中的用途，例如在制备治疗和/或预防与幽门螺杆菌（Hp）感染有关的疾病或病症的药物中的用途，例如在制备治疗和/或预防与幽门螺杆菌（Hp）有关的慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的药物中的用途。
9.一种药物组合物，其中含有至少一种权利要求1-7任一项所述式I、式II、或式III化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药，以及任选的药用载体或赋形剂。
10.制备权利要求1-7任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药的方法，其包括以下步骤：
a)使式化合物与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应(例如在加热条件下，例如在80～120℃下)，得到下式化合物：
b)将步骤a)所得化合物加入到在适宜的溶剂(例如二苯醚)中，在加热条件下(例如在该溶剂沸腾或回流条件下)使混合物进行反应，反应结束后加入石油醚，分离得到下式化合物：
c)向将步骤b)所得化合物中加入碱水溶液(例如氢氧化钠水溶液，例如5～20%氢氧化钠水溶液)，加热(例如回流)反应，反应结束后用酸(例如盐酸，例如浓盐酸)酸化，得到下式化合物
d)将步骤c)所得化合物加入到在适宜的溶剂(例如二苯醚)中，在加热条件下(例如在回流条件下)使混合物进行反应，反应结束后加入石油醚，分离得到下式所示的7-取代-4-(1H)-氧代喹啉化合物：
e)使将步骤d)所得化合物溶解于适宜的溶剂(例如DMF)中，加入NaH，然后加入卤代烷烃R1-Y使进行反应，得到R3为氢的本发明下式化合物：
其中，
X表示卤素或者-C1-4烷氧基，
Y表示卤素，
R1选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基，特别是例如R1选自选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
11.制备权利要求1-7任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药的方法，其包括以下步骤：
a)在适宜的溶液(例如1,4-二氧六环)中，在KN[Si(CH3)3]2存在下，使式
化合物与吗啉或者N-甲基哌嗪反应(例如在加热条件下下反应，例如在回流条件下反应)，得到本发明下式化合物：
其中R1为氢或者-C1-6烷基例如甲基，R7为
或者
或者
b)在适宜的溶液(例如DMSO)中，在碘化亚铜、L-脯氨酸、磷酸三钾存在下，使式
化合物与吗啉反应(例如在加热条件下下反应，例如在回流条件下反应)，得到本发明下式化合物：
其中R1为-C1-6烷基-苯基例如苄基，R7为
12.制备权利要求1-7任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、前药的方法，其包括以下步骤：
使下式所示乙基7-取代-4(1H)-氧代喹啉-3-羧酸酯
与3-(二乙基氨基)丙胺混合，加热(例如在120～180℃)使反应，得到本发明下式化合物：
其中X为卤素或者-C1-6烷氧基，例如X为氟、氯、溴或者甲氧基；
或者，该方法包括以下步骤：
a)使式
化合物在适宜的溶剂(例如DMF)中，在NaH存在下与式R1-Y表示的卤代烷烃进行反应，得到本发明下式化合物：
b)使步骤a)所得化合物与式H2N-(CH2)n-NH2、H2N-(CH2)n-N(C2H5)2表示的二胺混合，加热(例如在120～180℃)使反应，得到本发明下式化合物：
其中：Y表示卤素；n为2或3；R1选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C1-6烷基-苯基，特别是例如R1选自选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、苯甲基、苯丙基、正丁基。
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| CN105037266A (zh) | 2015-11-11 |
| CN103864681B (zh) | 2015-09-02 |
| CN105037266B (zh) | 2017-07-28 |
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