CN103861080B - 一种高效的培哚普利片剂及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效的培哚普利片剂及其生产工艺，所述片剂包含如下组成部分：培哚普利叔丁胺盐、微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、氧化镁、硬脂酸镁和适量粘合剂，并采用内加和外加分开的方法制备培哚普利片剂。本发明为高血压病人提供一种高效、方便的治疗药物，对于控制病人的血压、预防病人的心脑血管病变的发生和发展、控制伴有糖尿病的高血压病人的肾脏病变发生、改善病人的心功能、以及降低心肌梗死等严重事件的发生率都有着重要意义。
Description
技术领域
本发明属于医药制造技术领域，具体涉及一种高效的培哚普利片剂及其生产工艺。
背景技术
血管紧张素转换酶抑制剂(AngiotesionConvertingEnzymeInhibitors，ACEI)是上世纪80年代发展起来的一类新型和应用最广的抗高血压药和抗充血性心力衰竭药物。自1970年巴西科学家从蛇毒中分离出多种可抑制血管紧张素转化酶(AngiotesionConvertingEnzyme，ACE)的物质以来，同年又从合成的一系列类似物中，把丁二酸的羧基以易与金属离子结合的巯基替代，研制出首个ACEI命名为卡托普利上市。于第1代ACEI存在有味觉丧失和肾毒性等缺点，因此需寻找具有末梢性、不良反应少的化合物。1976年日本药学家从酞嗪系列诱导体中，筛选出第2代ACEI依那普利。在此后20年中ACEI的研究迅速发展，上市新药近百种，用于临床达20种，适应证也目趋扩大，除作为抗高血压药和治疗充血性心衰外，也用于预防左心室肥大，减少局部缺血对心肌的损害及减少糖尿病者的肾小球病变等。
肾素一血管紧张素一醛固酮系统(Resin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAAS)是人体调节血压的重要内分泌系统。血管紧张素原(ct2球蛋白)是由约400个氨基酸组成的糖蛋白，主要在肝脏合成。肾素(Resin)是由肾脏释放的高特异的酸性蛋白水解酶，在血浆中可水解血管紧张素原成无升压活性的10肽血管紧张素I(AngiOtensinI，AngI)。存在于肾脏的ACE能催化两种反应：一是催化水解AngI去掉羧端(c端)的组氨酸和亮氨酸，生成有强烈收缩血管促使血压升高的8肽血管紧张素II(An～oteminII，AngII)。AngII在氨基转肽酶的作用下，失去N端的门冬氨酸生成7肽的血管紧张素III(Angm)，能促使醛固酮(Aldosterone)释放，也致血压升高；ACE另一作用能使有降压活性的缓激肽失活，生成无活性的7肽化合物。可见，在长期血压控制中就是通过RASS的AngII发挥关键作用。因此迄今为止，对RASS的各种有效阻断剂有3类：(1)ACEI；(2)竞争性AngII受体拮抗剂(AngiotensinIIReceptorsAntagonist，ARB)；(3)正在研究中的选择性肾素抑制剂(ResinInhibitor)。
ACEI药理学作用主要有下列几个方面：(1)抑制血浆肾素系统；(2)改善左心室功能；(3)扩张动静脉；(4)调节血脂和清除氧自由基；(5)抗血小板功能；(6)保护肾功能。
血管紧张素转换酶抑制剂的临床主要应用于：(1)降压；(2)左心室肥大和心功不全；(3)脑卒中；(4)心肌梗死；(5)高脂血症；(6)糖尿病性肾病。
培哚普利(perindopril)是八十年代初开始研制的第三代强效、长效的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，属羧基类。其结构式为：
培哚普利偿迅速从胃肠道吸收，其生物利用度为66～95％.主要在肝脏水解脱脂转化为二酸形式的活性代谢物培哚普利拉(perindoprilat)。培哚普利拉对血管紧张素转换酶(ACE)具有强有力的特异竞争性抑制作用.体外及临床研究结果表明：对血浆ACE抑制的强度，培哚普利拉与雷米普利拉(ramiprilat)相似，而依次大于色拉普利拉(cilazaprilat)，依那普利拉(enalaprilat)，赖诺普利(lisinopril)和卡托普利(captopril)。口服8～16mg培哚普利可达到最大的ACE抑制效果。给药后1小时即产生ACE抑制，大约4～8小时达到最大抑制。培哚普利治疗期间，左室肥厚(LVH)的减轻可能有部分不依赖于药物剂量和24小时血压下降的幅度。培哚普利有最好的血管效应，即能作用于细胞间质的蛋白质，改善弹力蛋白/胶原比值，降低动脉中层厚度，减轻平滑肌细胞增厚，增加动脉直径和顺应性，降低血管阻力，提高血流量。并可使冠状动脉血流动力学和收缩功能恢复正常，以及血管内膜下增厚的胶原消退，使左室肥厚减轻。
发明内容
发明目的：本发明针对不足，提出一种高效、方便的培哚普利片剂及其生产工艺。
技术方案：本发明所述的一种高效的培哚普利片剂，包括如下重量百分比的成分组成：
作为优选，所述羧甲淀粉钠分外加和内加部分，所述外加部分占羧甲淀粉钠总添加量的33％～50％。
作为优选，所述粘合剂为包括羟丙纤维素、聚维酮、HPMC等的乙醇溶液。
本发明还公开了一种制造上述培哚普利片剂的生产工艺，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将培哚普利叔丁胺盐依次与羧甲淀粉钠、乳糖、氧化镁等量递增混合；
(2)将上述混合物与微晶纤维素混合均匀；
(3)加入适量粘合剂适量制软材，并进行干燥、整粒；
(4)加入外加辅料，混合；
(5)取样检测中间产品含量及含量均匀度，∮6mm冲头压片，铝塑包装。
作为优选，步骤(3)所述干燥温度为50～70℃。
作为优选，步骤(4)所述混合时间为15～45分钟。
有益效果：本发明为高血压病人提供一种高效、方便的治疗药物，对于控制病人的血压、预防病人的心脑血管病变的发生和发展、控制伴有糖尿病的高血压病人的肾脏病变发生、改善病人的心功能、以及降低心肌梗死等严重事件的发生率都有着重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
一种高效的培哚普利片剂，包括如下成分组成：
最后制得总片重70～80mg的片剂，其制备工艺包括如下步骤：
(1)将培哚普利叔丁胺盐依次与羧甲淀粉钠、乳糖、氧化镁等量递增混合；
(2)将上述混合物与微晶纤维素混合均匀；
(3)加入适量粘合剂适量制软材，并进行70℃干燥、整粒；
(4)加入外加辅料，混合45分钟；
(5)取样检测中间产品含量及含量均匀度，∮6mm冲头压片，铝塑包装。
实施例2
一种高效的培哚普利片剂，包括如下成分组成：
最后制得总片重70～80mg的片剂，其制备工艺包括如下步骤：
(1)将培哚普利叔丁胺盐依次与羧甲淀粉钠、乳糖、氧化镁等量递增混合；
(2)将上述混合物与微晶纤维素混合均匀；
(3)加入适量粘合剂适量制软材，并进行50℃干燥、整粒；
(4)加入外加辅料，混合15分钟；
(5)取样检测中间产品含量及含量均匀度，∮6mm冲头压片，铝塑包装。
实施例3
一种高效的培哚普利片剂，包括如下成分组成：
最后制得总片重70～80mg的片剂，其制备工艺包括如下步骤：
(1)将培哚普利叔丁胺盐依次与羧甲淀粉钠、乳糖、氧化镁等量递增混合；
(2)将上述混合物与微晶纤维素混合均匀；
(3)加入适量粘合剂适量制软材，并进行60℃干燥、整粒；
(4)加入外加辅料，混合30分钟；
(5)取样检测中间产品含量及含量均匀度，∮6mm冲头压片，铝塑包装。
下面结合具体临床使用对本发明做进一步说明：
1.1病例选择
随机选择符合1999年WHO/ISH及中国高血压防治指南标准的患者60例，坐位收缩压140～179mmHg，平均收缩压153±13mmHg，舒张压90～109mmHg，平均舒张压104±10mmHg的原发性高血压患者54例，平均心率79.1±7.0次/min。其中1级高血压24例，2级高血压36例。男39例，女21例，平均年龄(56.7±3.1)岁，并排除继发性高血压、电解质紊乱、肝肾功能损害及对血管紧张素转换酶抑制剂过敏者。
1.2治疗方法
病例初选后，停用一切与血压有关的药物2周，如其血压值仍符合入选标准者则进入本研究，治疗方案：培哚普利片，4mg/次，1次/晨，共8周。观察治疗前和治疗后第8周末的坐位收缩压和舒张压，同时在整个过程中密切观察药物副作用，并测定用药前后的血糖、血钾和肝肾功能的变化。
1.3疗效评定标准
降压效果按照卫生部心血管系统药物临床研究指导原则评定：(1)显效：舒张压下降大于或等于10mmHg并降至正常，或降低20mmHg以上。(2)有效：舒张压下降小于10mmHg但已达到正常范围，或舒张压下降10～20mmHg，但未达到正常范围。(3)无效：未达到以上两项标准。
1.4统计学方法
数据采用t检验。以P＜0.05为差异具有显著性、P＜0.01为差异有非常显著性。
2结果
2.1治疗效果
所有60例患者在开始服药1～2周后血压开始下降，4～8周后下降至稳定水平，大多数患者治疗后收缩压和舒张压均明显下降，较治疗前差异有显著性，60例中显效42例(70％)，有效14例(23.3％)，无效4例(6.7％)，总有效率为93.3％。
2.2心电图及实验室检查
治疗后随访心电图，ST-T无明显改变；肝肾功能、血钾、血糖和血尿常规均在正常范围内。
Claims (3)
1.一种高效的培哚普利片剂，其特征在于：包括如下重量百分比的成分组成：
所述羧甲淀粉钠分外加和内加部分，所述外加部分占羧甲淀粉钠总添加量的33％～50％，所述粘合剂为包括羟丙纤维素、聚维酮、HPMC等的乙醇溶液；制造上述培哚普利片剂的生产工艺，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将培哚普利叔丁胺盐依次与羧甲淀粉钠、乳糖、氧化镁等量递增混合；
(2)将上述混合物与微晶纤维素混合均匀；
(3)加入适量粘合剂适量制软材，并进行干燥、整粒；
(4)加入外加辅料，混合；
(5)取样检测中间产品含量及含量均匀度，∮6mm冲头压片，铝塑包装。
2.根据权利要求1所述的一种培哚普利片剂，其特征在于：步骤(3)所述干燥温度为50～70℃。
3.根据权利要求1所述的一种培哚普利片剂，其特征在于：步骤(4)所述混合时间为15～45分钟。
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