CN106310218B - 含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106310218B
CN106310218B CN201510851775.4A CN201510851775A CN106310218B CN 106310218 B CN106310218 B CN 106310218B CN 201510851775 A CN201510851775 A CN 201510851775A CN 106310218 B CN106310218 B CN 106310218B
Authority
CN
China
Prior art keywords
folic acid
enalapril
preparation
hypertension
mixing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510851775.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106310218A (zh
Inventor
陈平
陈亚宁
罗建平
于多
王滨燕
刘平
徐希平
田敏卿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJNG AOSA MEDICAL RESEARCH CENTER Inc
Shenzhen Ausa Pharmaceutical Co ltd
Shenzhen Ausa Pharmed Co ltd
Original Assignee
BEIJING AOSA MEDICINE RESEARCH CENTRE Co Ltd
SHENZHEN AOSA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING AOSA MEDICINE RESEARCH CENTRE Co Ltd, SHENZHEN AOSA PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical BEIJING AOSA MEDICINE RESEARCH CENTRE Co Ltd
Priority to CN201510851775.4A priority Critical patent/CN106310218B/zh
Publication of CN106310218A publication Critical patent/CN106310218A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106310218B publication Critical patent/CN106310218B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及含依那普利和叶酸片剂组合物及其制备方法。以该制备方法制备的片剂兼顾了有效减少药物活性成分的降解，增加复方固体制剂的稳定性和安全性，与药物在胃肠的崩解率和时效性，保障组合物达到精准吸收的剂量要求，显著提高了药物疗效。

Description

含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及含依那普利与叶酸的片剂组合物及其制备方法。
背景技术：
依那普利是ACEI类药物，口服后在体内迅速被水解为依那普利拉(Enalaprilat)，后者强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮的含量，同时能减少缓激肽降解，促进前列腺素释放，也能抑制局部组织如肾脏、血管壁及脑内血管紧张素转换酶，舒张血管，降低总外周阻力，降低血压，用于治疗原发性高血压。
叶酸与ACEI类合用可以增强ACEI类的降压作用。叶酸单用有轻度降压作用；叶酸可以直接改善内皮细胞功能，恢复一氧化氮合酶的活性；ACEI类抑制ACE，扩张血管降低血压，而血管的收缩/舒张功能影响其疗效；高血压患者中通常伴有Hcy，Hcy通过多种机制直接参与血管壁的损伤，导致患者血压升高，Hcy可使ACEI类扩张血管功能削弱；叶酸能降低血浆Hcy水平，保护内皮功能，提高ACEI类药物的疗效。
高Hcy血症可以明显抑制血管内皮功能，Hcy和血压呈独立的正相关，可以增加高血压病的发生率，同时与靶器官损伤显著相关。血浆总Hcy水平每升高5μmol/L，冠状动脉疾病危险度增加1.6倍，脑血管疾病危险度增加1.8倍，外周血管疾病危险度增加6.8倍，其对心脑血管疾病危险性和胆固醇升高0.5mmol/L对心脑血管疾病的危险度相当。其升高显著促进吸烟、胆固醇及高血压等危险因素的危害。高Hcy血症可能通过影响LDL的氧化、血管平滑肌细胞的增生、胶原合成、弹性物质退化等导致动脉硬化，进而影响血管的顺应性。在高血压病人中高Hcy水平强烈地、独立地影响了动脉的硬化。
正常情况下同型半胱氨酸通过两种途径转化：一是蛋氨酸循环，同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下以维生素B12为辅助因子、5-甲基四氢叶酸作为甲基供体生成蛋氨酸，其中5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶作用下由叶酸循环合成生成；第二种途径是转硫基途径，同型半胱氨酸在胱硫醚合成酶的作用下以维生素B6为辅助因子和丝氨酸缩合成胱硫醚，再进一步生成半胱氨酸。如果叶酸缺乏，5-甲基四氢叶酸合成不足，同型半胱氨酸向甲硫氨酸的转换就会发生障碍，相继引发出一系列病理变化。因而补充叶酸能显著降低血浆Hcy的水平，从而降低脑卒中的风险。
依那普利与叶酸合用既能协同降低血压，又能协同靶器官保护，预防脑卒中，因此是理想的复方组方。此外，依那普利与叶酸合用开发成复方制剂，具有应用方便，减少由于漏服/错服药物带来的撤药反应或其它不良反应，提高患者用药的依从性，降低成本，减少医疗费用等诸多优点。
本发明为依那普利与叶酸的片剂，其稳定性需要重点关注。通过查阅文献可知，所有的N-羧烷基二肽型(N—carboxyalkyl dipeptide)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物均可能发生水解和脱水降解反应，说明存在稳定性不好的问题。固态下，依那普利很稳定。但依那普利以溶液状态存在时，降解加速，降解的速率和途径取决于溶液的pH值。当pH值低于5时，主要的降解产物是依那普利双酮(Diketopiperazine，DKP)，在pH值等于或大于5时主要的降解产物是依那普利拉(Enalaprilat)。降解是典型的假一级动力学过程。同时，依那普利还具有一定的光降解性.当暴露于日光下15天时，依那普利干燥粉末的光降解性明显，3.3％的依那普利发生了降解。依那普利在酸性溶液中，光降解性明显，如在pH2.3的水溶液中依那普利发生降解的比例为5％，而在pH6.5的碱性水溶液中依那普利却几乎没有光降解性。
文献报道，叶酸在光照条件下，在pH6.8溶出介质中7小时降解约10％(浓度为1.0g/150ml)，说明叶酸对光敏感。将叶酸分别置于高温60℃、高湿75％RH条件下放置10天，检测叶酸有关物质，结果显示两种条件下叶酸有关物质均有一定的增长，说明该原料药在高温、高湿条件下不稳定。因此在制剂过程中的湿、热因素，会对叶酸制剂的稳定性存在较大的影响。
依那普利生物药剂学(BCS)分类为第I类，即高溶解性、高通透性，其溶出不是制剂研究的最难点。叶酸生物药剂学分类属于第IV类，即低溶解性、低通透性，其溶出及其与组合物溶出的相对时效性是组合物制剂研究有待突破的重点和难点。文献报道，叶酸在酸性环境中容易降解，因而叶酸在胃酸ph1-2的环境中不宜溶出太快；而人体吸收叶酸的部位主要在小肠近端，吸收部位较短，小肠近端的pH为5-7，为利于人体吸收，要求叶酸在高pH中溶出加快。目前市售叶酸片，由于在pH1.2中溶出快，容易被人的胃酸所降解，相同剂量下到小肠近端吸收量显著降低，进而降低同型半胱氨酸的效果较差。因此实际要克服的问题更为复杂，即同时还要求解决使叶酸在胃中溶出慢的同时在pH为5-7的环境下快速溶出的问题。因此，开发依那普利和叶酸片复方固体制剂对工艺以及处方的要求非常高。
发明内容：
本发明的目的是提供一种以依那普利与叶酸为活性成分的片剂组合物及其备方法，一方面解决了该制剂中依那普利、叶酸两种活性成分稳定性的问题，提高了制剂的安全性和稳定性。另一方面解决了叶酸要求在pH1.2中溶出较慢，而在pH5.0-pH7.0中溶出快的制剂难点，提高了叶酸的生物利用度，增强了降低同型半胱氨酸的疗效。
本发明采用如下技术方案：
以依那普利与叶酸为活性成分，配以低水分含量的填充剂、崩解剂、润滑剂。
本发明中，发现采用水分含量的微晶纤维素(112)作为填充剂、山嵛酸甘油酯作为润滑剂、交联聚维酮XL-10作为崩解剂，可以有效减少依那普利降解为依那普利拉，并有效减少叶酸降解为N-(4-氨基苯甲酰基)-L-谷氨酸。
上述处方中崩解剂为交联聚维酮XL-10，其用量为固体制剂重量的1％-10％，优选为1.5％-3％。
本发明中采用的山嵛酸甘油酯为疏水性的辅料，与叶酸一起进行研磨后，可减缓叶酸在胃液中的溶出速度，从而起到最大可能保护叶酸不被破坏最大的发挥其降低同型半胱氨酸的作用。
本发明中润滑剂为山嵛酸甘油酯，其用量为固体制剂重量的1％-8％，优选为2％-5％。
上述处方中填充剂包含微晶纤维素112，其用量为固体制剂重量的10％-80％，优选为20％-50％。其它的填充剂为乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖其中的一种或几种。
处方中可含有粘合剂，为聚维酮、淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素中的一种或几种；润湿剂可选自水、乙醇、无水乙醇中的一种或多种。
本发明制备方法为：
(1)取叶酸与部分或全部山嵛酸甘油酯混合，将混合物研磨后再与交联聚维酮XL-10混合。
(2)将(1)所得的混合物、微晶纤维素112与依那普利及其它辅料混合。
(3)制备方法采用湿法制粒、干法制粒压片或全粉末直接压片中的一种。
本发明提供的片剂组合物可以用于制备用于预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损害及高血压相关疾病的药物中的用途。其中，高血压引起的靶器官损害，包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中；所述高血压密切相关的疾病，包括动脉粥样硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主动脉夹层和高血糖、糖耐量异常、代谢综合征、糖尿病。
本发明提供的片剂组合物还可用于制备用于降低高血压引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。其中，降低高血压引起的心脑血管事件危险性是指降低脑卒中、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停或冠心病高危的发生率。
具体实施方式：
本发明可用以下实施例来说明：
普通依那普利叶酸片处方：
取马来酸依那普利粉碎过100目，备用。取马来酸依那普利、叶酸、淀粉、微晶纤维素与羧甲淀粉钠混合，5％聚维酮K30(溶剂为无水乙醇)一步制粒，加入硬酯酸镁混合，得中间产品颗粒，检测，压片即得。
实施例1：马来酸依那普利叶酸片
制备方法：
取马来酸依那普利粉碎过100目，备用。取处方量叶酸与50％处方量的山嵛酸甘油酯混合，将混合物研磨后再与崩解剂交联聚维酮XL-10混合；加入马来酸依那普利混合混合；再加入预胶化淀粉、微晶纤维素混合，加入8％聚维酮溶液(90％乙醇为溶剂)制粒，加入剩余山嵛酸甘油酯混合，得马来酸依那普利叶酸片中间产品颗粒，检测，压片即得。
实施例2：马来酸依那普利叶酸片
制备方法：
取马来酸依那普利粉碎过100目，备用。取处方量叶酸与处方量的山嵛酸甘油酯混合，将混合物研磨后再与交联聚维酮XL-10混合；加入马来酸依那普利混合；再加入乳糖、微晶纤维素112混合，得马来酸依那普利叶酸片中间产品混粉，检测，压片即得。
实施例3：马来酸依那普利叶酸片
制备方法：
取马来酸依那普利粉碎过100目，备用。取处方量叶酸与50％处方量的山嵛酸甘油酯混合，将混合物研磨后再与崩解剂交联聚维酮XL-10混合；加入马来酸依那普利混合；再加入乳糖、微晶纤维素112混合，干法制粒，加入剩余山嵛酸甘油酯混合，得马来酸依那普利叶酸片中间产品颗粒，检测，压片即得。
实施例4：马来酸依那普利叶酸片
制备方法：
取马来酸依那普利粉碎过100目，备用。取处方量叶酸与100％处方量的山嵛酸甘油酯混合，将混合物研磨后再与崩解剂交联聚维酮XL-10混合；加入马来酸依那普利混合；再加入乳糖、微晶纤维素112混合，干法制粒，加入剩余山嵛酸甘油酯混合，得马来酸依那普利叶酸片中间产品颗粒，检测，压片即得。
实施例5：马来酸依那普利叶酸片
制备方法：
取马来酸依那普利粉碎过100目，备用。取处方量叶酸与山嵛酸甘油酯、交联聚维酮XL-10直接混合；加入马来酸依那普利混合；再加入乳糖、微晶纤维素112混合，干法制粒，加入剩余山嵛酸甘油酯混合，得马来酸依那普利叶酸片中间产品颗粒，检测，压片即得。
实施例6：本发明制备的组合物与普通依那普利叶酸片的稳定性比较
将实施例1制备的样品与普通依那普利叶酸片于60℃、75％RH条件下放置10天，分别测定依那普利有关物质与叶酸有关物质。结果见表1。
表1 60℃，75％RH条件下稳定性考察结果
将实施例1制备的样品与普通依那普利叶酸片于60℃、75％RH条件下放置6个月，分别测定依那普利有关物质与叶酸有关物质。结果见表2。
表2 40℃±2℃、RH75％±5％条件下稳定性考察结果
注1：《中国药典》2015年版依那普利片标准规定：依那普利有关物质中，依那普利拉限度为2.0％，依那普利双酮限度为1.0％；
注2：《中国药典》2015年版叶酸片标准规定：叶酸有关物质中，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸限度为1％。
结果显示，实施例1样品的依那普利双酮、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、依那普利总杂质及叶酸总杂质增长速度均显著低于普通依那普利叶酸片。说明本发明的制剂工艺稳定性在普通依那普利叶酸片基础上有了极大的改善。
实施例7：本发明制备的组合物与普通依那普利叶酸片的叶酸体外溶出度比较
取测试样品片剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，为溶出介质体积为900ml，转速为每分钟50转，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样5ml，测定各时间点的溶出度。溶出曲线见表3-表5。
表3 pH1.2溶出介质中叶酸溶出曲线比较
表4 pH5.0溶出介质中叶酸溶出曲线比较
表5 pH6.8溶出介质中叶酸溶出曲线比较
溶出曲线测定结果显示，本发明实施例1-4在pH1.2溶出介质中的溶出度均显著低于普通依那普利叶酸片，从而有效减少了叶酸在胃酸中的破坏程度。实施例5为对照实施例，未采用将叶酸与山嵛酸甘油酯进行研磨混合，其在pH1.2溶出介质中的溶出度虽低于普通依那普利叶酸片，但高于实施例1-4，反应出本发明中叶酸与疏水性辅料山愈酸甘油酯的研磨工艺在减少叶酸被破坏，从而提高疗效上起到了关键的作用。
实施例8：本发明制备的组合物与普通依那普利叶酸片的叶酸药代动力学比较
(1)方法:
Wister大鼠购自广州中山大学实验动物中心。24只大鼠随机交叉灌胃给药，先后给予单剂量试验制剂—实施例1及普通依那普利叶酸片，剂量均为人用依叶10.8mg(10mg依那普利+0.8mg叶酸)的1/4,采用放免法测定叶酸血药浓度,计算两药叶酸的药代动力学参数,并评价两制剂是否生物等效。
(2)结果:
由于本制剂中依那普利极易吸收，故本实验重点是考察制剂工艺改进对叶酸药代动力学参数的影响，其主要药代动力学参数见表1。经统计分析，tmax、t1/2、在两组间没有显著差别，但实施例1样品的叶酸Cmax、AUC0–t、AUC0-∞显著优于普通依那普利叶酸片组，提示本发明组合物更有利于叶酸的充分吸收。
表6单剂口服受试与参比制剂后叶酸的主要药代参数比较(n＝24)
注：与依叶(旧法)组比较,▲P<0.05。

Claims (9)

1.一种依那普利叶酸片剂组合物的制备方法，所述片剂组合物以依那普利、叶酸为药物活性成分，配以固体制剂重量的1％-10％的崩解剂交联聚维酮XL-10、固体制剂重量的1％-8％的润滑剂山嵛酸甘油酯、固体制剂重量的10％-80％的填充剂微晶纤维素112及辅料,
(1)取叶酸先与部分或全部润滑剂混合，将混合物研磨后再与崩解剂混合；
(2)将(1)再与依那普利、填充剂及其它辅料混合后制粒并压片。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于交联聚维酮XL-10用量为固体制剂重量的1.5％-3％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于山嵛酸甘油酯用量为固体制剂重量的2％-5％。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于微晶纤维素112用量为固体制剂重量的20％-50％。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于依那普利是马来酸依那普利。
6.权利要求1-5任一所述的方法制备的片剂组合物。
7.权利要求6所述的片剂组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压、高血压引起的靶器官损害及高血压相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述高血压引起的靶器官损害是左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变或脑卒中。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述高血压相关的疾病是动脉粥样硬化、高血脂、肥胖、冠心病、主动脉夹层和高血糖、糖耐量异常、代谢综合征或糖尿病。
CN201510851775.4A 2015-11-27 2015-11-27 含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法 Active CN106310218B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510851775.4A CN106310218B (zh) 2015-11-27 2015-11-27 含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510851775.4A CN106310218B (zh) 2015-11-27 2015-11-27 含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106310218A CN106310218A (zh) 2017-01-11
CN106310218B true CN106310218B (zh) 2019-12-13

Family

ID=57725832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510851775.4A Active CN106310218B (zh) 2015-11-27 2015-11-27 含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106310218B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110320288A (zh) * 2018-03-30 2019-10-11 南京优科生物医药研究有限公司 含acei的组合物、有关物质的分离检测方法
CN112438976B (zh) * 2019-08-28 2022-12-13 深圳奥萨制药有限公司 一种具有肾脏保护作用的药物组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104644574A (zh) * 2013-11-18 2015-05-27 深圳海王药业有限公司 一种枸橼酸西地那非掩味制剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1269529C (zh) * 2004-07-28 2006-08-16 安徽省生物医学研究所 含有血管紧张素转化酶抑制剂和b族维生素的药物组合物
CN101590030A (zh) * 2008-05-27 2009-12-02 北京奥萨医药研究中心有限公司 含有阿利吉仑、氢氯噻嗪和叶酸的药物组合物及其用途
CN101480374A (zh) * 2009-01-20 2009-07-15 苏州中化药品工业有限公司 一种稳定的固体药物组合物
CN102139109A (zh) * 2011-03-30 2011-08-03 上海蓝药实业有限公司 一种质量稳定的血管紧张素转化酶抑制剂的制剂组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104644574A (zh) * 2013-11-18 2015-05-27 深圳海王药业有限公司 一种枸橼酸西地那非掩味制剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
不同辅料对辛伐他汀片剂稳定性的影响;张连群等;《健康必读（中旬刊）》;20140612;第12卷(第1期);第2页 *
不同辅料对辛伐他汀片剂稳定性的影响;李燕等;《中国药剂学杂志》;20090531;第7卷(第3期);第101-107页 *
山嵛酸甘油酯作为片剂润滑剂的研究;杨怡静等;《中国现代应用药学》;20140228(第2期);193-195页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106310218A (zh) 2017-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2273985B1 (en) Capsule for the prevention of cardiovascular diseases
BR112020024107A2 (pt) combinação farmacêutica, composição, e preparação de combinação que compreende ativador de glucoquinase e inibidor de sglt-2 e métodos de preparação e uso dos mesmos
JP7231255B2 (ja) 改善されたブロモクリプチン製剤
KR101502031B1 (ko) 약제학적 복합제제
CN101278928B (zh) 含左卡尼汀或其衍生物的药物组合物及其用途
WO2014180238A1 (zh) 一种抗缺氧的药物组合物及其应用
JP2009521526A (ja) カンシル酸アムロジピン及びシンバスタチンを含む複合製剤及びその製造方法
CN106310218B (zh) 含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法
CN115518066A (zh) 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用
CN110063944B (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法
WO2007028978A2 (en) Ramipril formulation
US20150352048A1 (en) Valsartan-amlodipine compound solid preparation and preparation method therefor
EA029586B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекций
CN103494788A (zh) 瑞舒伐他汀钙片的药物组合物及其制备方法
CN104069068A (zh) 炔丙基半胱氨酸固体分散体及其制备方法和用途
CN102370965A (zh) 一种含有左旋氨氯地平药学上可接受的盐与培哚普利药学上可接受的盐的药物组合物
WO2019130277A1 (en) Pharmaceutical formulations of azilsartan medoxomil
CN101897709A (zh) 含有小剂量叶酸和阿司匹林的药物组合物及其用途
RU2663460C2 (ru) Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления
CN101543483B (zh) 西尼地平胶囊及其制备方法和质量检测方法
CN104224788A (zh) 吲哒帕胺和叶酸的药物组合物及其用途
CN101590051B (zh) 含有烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂和α-糖苷酶抑制剂的药物组合物
CA2754839C (en) Pharmaceutical composition comprising levamlodipine and chlorthalidone
CN101181259A (zh) 硝酸异山梨酯缓释剂及其制备方法
WO2017219453A1 (zh) 一种缬沙坦分散片及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230615

Address after: 518057 The first and second floors, the east side of the first floor and the second and third floors of Building 2, Phase III of the Biological Incubator, No. 16, Gaoxin Middle Road, High tech Zone, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong Province

Patentee after: SHENZHEN AUSA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee after: SHENZHEN AUSA PHARMED Co.,Ltd.

Patentee after: Beijng Aosa Medical Research Center, Inc.

Address before: 518057 ossa pharmaceutical building, No. 16, Gaoxin Zhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong Province

Patentee before: SHENZHEN AUSA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee before: Beijng Aosa Medical Research Center, Inc.