CN103857351B - 植入物以及使用其填充骨组织中孔的方法 - Google Patents

植入物以及使用其填充骨组织中孔的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于填充骨例如颅骨中钻孔的植入物，其包括具有宽度D和厚度H的单个陶瓷植入物本体，以及多个基本上侧向延伸的锚定臂。植入物提供骨缺损填充和骨瓣固定两者。形成此类植入物的方法采用模制技术。使用此类植入物填充骨瓣和周围骨头之间钻孔的方法包括将一个或多个锚定臂固定至骨瓣以及将一个或多个锚定臂固定至周围骨头。

Description

植入物以及使用其填充骨组织中孔的方法
技术领域
本发明涉及外科植入物、制造此类植入物的方法、以及使用此类植入物填充骨组织中孔的方法。
背景技术
开颅术是外科医生在外科手术期间制作骨瓣并暂时去除骨瓣以进入脑的手术。通过首先钻多个，通常两至四个穿过病人的颅骨的间隔开的钻孔然后使用锯割开钻孔之间的骨头来形成骨瓣。在手术结束时，把骨瓣放回原位并再附接至颅骨。然而，钻孔很少愈合且并不为下层脑提供保护。
此类不可愈合的钻孔可使用自体移植(autograph)、异体移植(allograph)或合成支架材料填充。支架策略涉及提供金属网或多孔陶瓷材料。使用金属网的当前策略并不引起组织愈合。当前使用的陶瓷仅用于提供骨传导性支持而并不提供将骨瓣固定至邻近头盖骨。最普遍地，不处理这些钻孔。
发明内容
本发明涉及植入物、制造植入物的方法以及将植入物植入钻孔的方法。该植入物以及方法克服与头盖钻孔相关的现有技术策略和方法的多种缺点。
在一个实施方式中，本发涉及用于填充骨中钻孔的植入物，其特征在于它包括具有宽度D和厚度H的单个陶瓷植入物本体，以及多个基本上侧向延伸的锚定臂。
在另一个实施方式中，本发明涉及形成根据本发明的植入物的方法，用于填充骨中钻孔，其特征在于所述方法包括以下步骤：围绕至少一个基本上侧向延伸的锚定臂模制粘合剂组合物以及随后允许所述粘合剂组合物固化。
在又一个实施方式中，本发明涉及将根据本发明的植入物植入骨瓣和周围骨头之间钻孔的方法，所述方法包括在骨瓣和周围骨头之间的钻孔中的步骤，该方法包括以下步骤：1)将植入物本体放入钻孔中，以及2)将一个或多个锚定臂固定至骨瓣并将其他一个或多个锚定臂固定至周围骨头。
本发明的植入物以及方法在提供用于填充钻孔的填充功能和用于固定至邻近骨头即颅骨的固定功能两者方面是有利的。此外，植入物易于在外科手术期间附接至邻近骨头结构。基于以下具体实施方式，本发明的植入物以及方法的这些和另外的实施方式、方面和优点将更充分地清楚。
附图说明
附图将有助于对具体实施方式的理解，其中
图1示意性地示出具有骨瓣和钻孔的颅骨；
图2示意性地示出根据本发明的一个实施方式在图1中所示的颅骨的放大部分，其中钻孔用植入物塞住；
图3a)-3c)分别以透视图、平面图以及侧视图示意性地示出图2的植入物；
图4示意性地示出根据本发明的第二实施方式在图1中所示的颅骨的放大部分，其中钻孔用植入物塞住；
图5a)-5c)分别以透视图、平面图以及侧视图示意性地示出图4的植入物；
图6示意性地示出根据本发明的第三实施方式在图1中所示颅骨的放大部分，其中钻孔用植入物塞住；
图7a)-7c)分别以透视图、平面图以及侧视图示意性地示出图6的植入物；
图8a)和8b)示意性地示出根据本发明的植入物的第四实施方式；
图9a)和9b)分别以平面图以及沿图9a的线A-A的截面示意性地示出用于制造根据本发明的植入物的模具；
图9c)以截面示出用于制造根据本发明的植入物的模具和丝线的另一个实施方式；
图10示意性地示出根据本发明的另外实施方式在图1中所示颅骨的放大部分，其中钻孔用植入物塞住；
图11a)-11c)分别以透视图、平面图以及侧视图示意性地示出图10的植入物；
图12示意性地示出根据本发明的又一个实施方式在图1中所示颅骨的放大部分，其中钻孔用植入物塞住；
图13a)-13b)分别以平面图以及沿图13a的线A-A的截面示意性地示出用于制造根据本发明的植入物的模具的另外实施方式；
图13c以截面示出用于制造根据本发明的植入物的模具和板的另外实施方式；
图14a)-14b)分别示出如实施例1所采用的丝线网的实施方式的平面图和侧视图。
这些附图对于权利要求书中所定义的发明是非限制性的。
具体实施方式
本发明涉及植入物(植入物是制造用来代替以及用作缺失的生物结构的一种医学装置)，可替代地称为外科植入物和/或生物医学植入物。植入物包括具有宽度D和厚度H的单个陶瓷植入物本体(例如，由生物材料嵌合元件形成)以及多个基本上侧向延伸的锚定臂(例如，由丝线或板形成)。与现有技术系统相比，植入物提供了增加的结合骨向内生长以及更好的机械特性。
为了本公开的目的，丝线锚定臂包括一个或多个丝线。在具体的实施方式中，所述一个或多个丝线以一个或多个丝线交叉的构型布置。在这样的排列中，交叉的丝线可彼此连接，或可不连接。在本说明书的上下文中，网包括以至少两个交叉丝线在一个、一些、或所有它们的相交处连接的构型布置的一个或多个丝线。生物材料是与生物系统互相作用的任何物质、表面、或构造。植入物用由生物材料形成的至少一个嵌合砖结合多个高强度的、可选弯曲的，丝线或板锚定臂。本发明可用作例如在开颅术期间通过钻孔去除的骨头的替代物。生物医学植入物可由可吸收的生物材料和/或稳定的生物材料诸如聚合物、陶瓷和金属组成。在一个实施方式中，植入物是骨传导性的(即，可用作在其上骨细胞可附着、迁移、以及生长和分裂的支架)或骨诱导性的(即，可用于诱导新骨形成)，并具有高机械强度。这可通过用固体生物材料砖(solid biomaterial tile)-植入物本体结合锚定系统(例如，一个或多个丝线)的植入物系统来满足。在具体的实施方式中，锚定系统由生物材料制成。该系统具有机械强度高的锚定系统(例如，丝线)以及骨传导性和/或骨诱导性固体植入物(例如，由陶瓷材料制成)的有利效果。在手术室中植入物系统可容易地附接至颅骨。锚定系统可通过螺钉附接至相邻头盖骨和骨瓣。可替代地，锚定系统可使用在定位以接收丝线的颅骨和/或骨瓣中形成的锚定通道。螺钉和锚定通道的结合也是可能的。在制造植入物期间，优选模制到锚定臂，即，丝线或板上的固体植入物本体优选由促进骨头向内生长到植入物系统上的骨传导性和/或骨诱导性材料组成。
在本公开中，多个锚定臂是指两个或更多个锚定臂。因此植入物可具有两个、三个、四个、五个、六个、或更多个锚定臂。在具体的实施方式中，锚定系统包括一个或多个丝线，其可由外科医生操作以与颅骨中的凹槽匹配。植入物本体还可是平的，或优选地，其是中凹的以提供与颅骨曲率更好的匹配。在本发明的一个实施方式中，生物材料本体围绕一个或多个丝线或板模制。这样，形成了包括丝线支撑的植入物本体的结构。
在本发明的另一个实施方式中，丝线延伸出植入物本体并且然后再进入植入物本体，从而形成封闭的环，其可锚定在使用骨头的匹配形状和适当尺寸形成的通道中。
合适的丝线材料的非限制性实例包括聚合物，形状记忆合金，Ti，Ti合金(例如，Ti6A14V，具有6％的铝、4％的钒、0.25％(最高)铁、0.2％(最高)氧、和余量钛的化学组成)，以及不锈钢。在本说明书中，词语“丝线”旨在包括由任何材料制成的细丝。板材料的非限制性实例包括钛或聚合物，包括降解性聚合物或非降解性聚合物。生物材料植入物本体优选可由化学结合陶瓷类材料或生物聚合物模制，非限制性实例包括Ca盐，例如，硫酸钙、磷酸钙、硅酸钙、碳酸钙或它们的组合。该材料优选使用非水性水混溶液体或使用水和非水性水混溶液体的混合物模制到锚定臂，即，丝线或板上，允许在含水浴或其他潮湿环境中硬化以形成嵌合植入物，并且随后，将嵌合植入物从模具中释放。在包装和灭菌之后，植入物可以使用。
根据本发明实施方式的植入物系统的典型模具和制造方法包含以下步骤：
1.制造植入物的正模型(positive model)。
2.制造支架的模具。模具优选由易于在凝固后脱模的聚合物例如海藻酸钠或聚醚制成。一种优选的模具材料是硅橡胶(由于其较高的生物相容性和容易处理)。通过将模具材料应用到正模型上并让模具材料凝固来将模型用于制造模具。合适的模具材料的实例包括：赛拉格(Silagum)，轻型赛拉格(Silagum light)(DMG Dental)以及Silupran 2450(Wacker silicones)。前面两个是牙科印模材料而后者用于临时植入物。
3.将锚定臂，即，丝线或板，放入模具中并用与非水性水混溶液体和可选地水混合的化学结合陶瓷前体粉末填充模具。
4.让填充的模具在潮湿或湿环境中，优选于在室温至120℃之间的温度下硬化。根据一个实施方式，材料在外部压力下凝固并硬化，例如，使用机械压力等。这产生与在没有外部压力存在下硬化的最终产品相比具有更高机械强度的最终产品。
5.使样品脱模，并可选地让样品进一步在潮湿或湿环境中优选在如下所述的升高温度下硬化。
6.可选地浸泡样品以去除任何多余的非水性水混溶液体。
7.可选地将样品最后抛光。
8.使用常规灭菌方法和包装方案进行包装和灭菌。
本发明植入物同时提供用骨传导性/诱导性材料填充骨缺损以及用锚定系统固定骨瓣。在本发明的具体实施方式中，形成植入物本体的磁砖可简单地放入缺损中并用插入锚定系统的开口或环中的螺钉固定。在更具体的实施方式中，两个锚定臂附接至骨瓣，并且两个锚定臂附接至相邻的骨头。
图1示意性地示出具有三个钻孔3的颅骨1的侧视图。钻孔通过与钻孔一起形成通过颅骨的连续切割线的锯切口5连接，从而使骨瓣7从颅骨的放置处释放。骨瓣7可升高以允许进入下层组织。当骨瓣7被放回原位时，不仅期望将其锚定到位，而且还期望至少部分填充钻孔3。
图2示意性地显示根据本发明在图1中所示颅骨的放大部分，其中钻孔3用植入物11塞住。植入物11包括圆形砖13以及基本上从砖13侧向延伸的多个锚定臂15。其他植入物砖本体形状也是可想到的，例如，椭圆形、三角形、正方形、矩形、五边形、六边形等，但是圆形是优选的，因为其可最紧密地匹配通常在骨瓣形成期间形成的圆形钻孔。每个臂15容纳于在颅骨中形成的其自己的凹槽17中。每个臂通过保持装置-由短划线示出的，例如通过板16以及螺钉18和/或夹具和/或缝线20或其他保持装置，保持在它们的凹槽中。
图3a)-3c)分别以透视图、平面图以及侧视图示意性地示出图2的植入物11。植入物11具有圆形本体，其具有直径D和高度H。在一个实施方式中，D大于H。在具体的实施方式中，D为8至20mm，或9至15mm，或10至14mm。此外，在具体的实施方式中，高度H为1至10mm，或2至8mm，或3至6mm。D和H的任何这些组合是合适的。基本上从本体13侧向地，例如径向地突出物是锚定丝线15。每个丝线从本体13突出距离P，并具有直径T。在具体的实施方式中，距离P的长度为2至15mm，或3至10mm，或4至8mm。每个丝线的直径T适当地小于3mm，更具体地小于2mm，或1mm或更小。在本发明的第一实施方式的这个实施例中，存在由两种长度的丝线制成的四个锚定丝线15，其在如由图3a)和3b)中的点线所示在砖内部交叉。代替具有交叉丝线，可想到具有两个不交叉的弯曲丝线，如由图3b)中短划线所示或使用四个丝线(未示出)，其中每个丝线形成锚定丝线。可替代地，锚定丝线可由平板代替，该平板具有，例如，0.2至2mm的高度，例如，2至6mm的宽度，以及例如，5至15mm的长度。每个平板配备有通孔，其允许附接螺钉插入通过该平板并拧入下层骨头中。平板材料的实例为钛或可降解聚合物。平板可模制到磁砖中并在多个侧面上侧向地延伸到磁砖外部。
图4和5a)-5c)示意性地示出本发明的第二实施方式，其中从植入物411的本体413延伸的每个锚定丝线415在其远端配备有基本上圆形的锚定砖419。每个锚定砖具有直径d和高度h。在具体实施方式中，d为2至10mm，或3至8mm，或4至6mm。在具体的实施方式中，高度h为0.5至6mm，或1至5mm，或1.5至4mm。锚定砖旨在定位于在每个锚定凹槽417的末端形成的锚定室421中。在一个实施方式中，d小于D且h小于H，以便将必须移去以形成锚定室的材料的量降至最低。每个臂和/或锚定砖都通过保持装置-未示出-例如通过板和螺钉和/或夹具和/或缝线或任何其他固定装置，保持在它们的凹槽中。丝线实际上与初级砖-保留通道以及远端砖-保留通道两者重叠。本实施方式中示出的植入物可通过如上所述的方法制造，具有允许锚定臂即丝线延伸至锚定砖模具腔以在丝线的远端形成锚定砖的选项。锚定砖可与本体同时形成或在单独的模制步骤中形成。在另外的实施方式中，将锚定砖预成型并随后附接至锚定臂丝线。
图6和7a)-5c)示意性地示出本发明的第三实施方式，其中植入物611的锚定丝线615形成从植入物本体613突出的一个或多个封闭环623。如图7b)中可见，单个锚定丝线形成8字图案，其末端几乎在8字形状的中心相遇。植入物本体613在这些末端上形成。封闭环从本体613延伸距离E。在具体的实施方式中，E为5至15mm，或6至12mm，或8至10mm。锚定环旨在定位于适当形成的锚定凹槽617中，该锚定凹槽617从钻孔603延伸并且然后返回相同钻孔。每个臂通过保持装置-由短划线示出的，例如通过板616以及螺钉618和/或夹具和/或缝线620或任何其他固定装置，保持在它们的凹槽中。
图8a)和8b)示意性地示出本发明的第四实施方式，其中植入物811的单个锚定丝线815，除弯曲成变平的8字形状以形成两个封闭环823之外，还配备有在环的中间部分的至少一个(在此实施例中，两个)基本上圆形的锚定砖819。每个锚定砖具有直径d和高度h。在具体的实施方式中，d为2至10mm，或3至8mm，或4至6mm。在具体的实施方式中，高度h为0.5至6mm，或1至5mm，或1.5至4mm。每个锚定砖旨在定位于在锚定凹槽(未示出)中的适当定位位置处形成的锚定室中。可替代地，每个锚定砖可配备有开口以接收螺钉，所述螺钉可代替锚定凹槽，或除锚定凹槽之外，用来将锚定砖附接至下层颅骨。每个臂和/或锚定砖还可通过保持装置-未示出，例如通过板以及螺钉和/或夹具和/或缝线或任何其他固定装置，保持在它们的凹槽中。
可想到由多个丝线形成环，其中每个丝线的末端埋入植入物本体813和锚定砖819中，但是使用单个丝线是优选的，因为其更易于处理。
当然可以将根据本发明的任何锚定装置直接附接至骨瓣和骨头而不形成锚定通道-这可以通过由适当设置(所述适当设置的螺钉将锚定丝线或板或砖紧夹在螺钉下侧面和下层骨或骨瓣之间)的螺钉固定锚定丝线或板，或通过使用缝线或其他固定装置来实现。
根据本发明以上实施方式的植入物可通过包括如下步骤的方法植入病人体内：
i)在围绕钻孔的骨和/或骨瓣中可选地形成一个或多个锚定凹槽，并且，如果植入物包括一个或多个锚定砖，或在骨和/或骨瓣中形成一个或多个锚定室，
ii)如必要的话，弯曲锚定丝线以与一个或多个锚定凹槽和任何锚定室的方向匹配，如果锚定凹槽或锚定室存在的话，
iii)将植入物本体放入钻孔中，
iv)可选地将一个或多个锚定丝线放入一个或多个锚定凹槽中，如果存在话，和/或，将一个或多个锚定砖放入一个或多个锚定室内，如果存在的话，
iv)优选地通过锚定装置诸如螺钉或缝线等，将未锚定于锚定凹槽或锚定室中的任何锚定丝线或板固定至周围骨头或固定至骨瓣。
因此，植入物可通过安装并保持于锚定凹槽或通道中的锚定装置，或通过锚定环或孔的螺钉，或通过板和螺钉等以及通过这些方法的组合，固定至骨瓣和颅骨。
根据本发明的制造嵌合植入物方法的一个实施方式采用具有厚度M的模具901。如图9a)和如图9b)中的平面图所示，如沿图9a)的线A-A的截面，模具包括具有深度H和宽度D的至少一个空腔903。每个空腔具有植入物本体的形状。空腔的深度D和所得砖的厚度小于模具的深度M。每个空腔903具有封闭的底端905，其由模具901的底板(floor)907封闭并在相对的开放端909处开放以允许填充空腔903。底板907并不需要永久地附接至模具，但，例如，可以是在制造植入物期间与模具接触并在模制后可以取出以有助于植入物从模具中释放的表面。在一个实施方式中，每个空腔，且因此随后形成的每个砖为圆形(circle)形状。然而，可想到空腔和随后形成的植入物本体可具有其他形状，诸如三角形、正方形、矩形、五边形、六边形等。在模具的该实施方式中，每个空腔903的壁911被至少一个狭窄的丝线保留通道913刺穿，该丝线保留通道913具有宽度T和与T相同的深度(其在锚定丝线的顶部表面与植入物本体的顶部表面齐平时使用)或大于T的深度(其在锚定丝线的顶部表面旨在低于植入物本体的顶部表面时使用)。还可能的是丝线保留通道的深度小于T，在这种情况下，锚定丝线的上表面将在植入物本体的顶部表面上方。丝线保留通道913旨在于铸造过程中接收并保持用于形成植入物锚定排列的丝线。在本发明的该实施方式中，每个空腔仅被在第一方向上的一个丝线和在基本上垂直方向上的一个丝线交叉。其他排列诸如两根丝线交叉120°或任何其他非垂直角度也是可想到的。
在图9c)所示的模具901'的另一个实施方式中，省略丝线保留通道，并且替代地丝线916可弯曲使得空腔外部的丝线的部分918位于模具的上表面上并径向延伸远离空腔，中间部分920向下突出进入模具空腔，并且丝线的剩余部分922与模具顶部表面平行地延伸。丝线的中间部分和剩余部分基本被粘合剂覆盖。以这种方式制造的植入物能够被安装，使其顶部表面与骨瓣和/或颅骨的顶部表面齐平，仅一个或多个丝线的暴露部分突出于骨瓣和/或颅骨的表面之上。
虽然已经示出空腔具有竖直壁911，当然还可以具有倾斜的壁，使得横跨每个空腔的底部封闭端的任何截面的宽度小于空腔开放端的相应截面的宽度，以形成有助于模制产品从模具中释放的释放斜坡。可通过将丝线放入丝线保留通道，用粘合剂填充模具，允许粘合剂固化，并然后将这样形成的植入物从模具中取出来制造根据本发明的植入物。
其他模制方法可用于形成根据本发明的嵌合植入物。例如，一个或多个锚定丝线可设置在第一半模的暴露表面上，该第一半模包括具有小于由壁分开的D深度的一个或多个空腔。第一半模配备有过量的粘合剂组合物，其不仅填充空腔并覆盖一个或多个丝线，而且延伸远离第一半模的暴露表面。提供第二半模，所述第二半模优选具有深度小于D的空腔，但其和第一半模空腔的深度一起等于D。这些空腔布置为第一半模的镜像，且第二半模随后放在丝线顶部并朝向底部模具压缩以便围绕丝线模制植入物本体。过量的粘合剂组合物应该足以填充第二半模内的空腔并应该设置为能够填充第二半模。在半模已经合并之后并优选在硬化粘合剂之前将过量的粘合剂去除。可通过经由孔加入水分，每个孔连接到模具内的每个模制空腔来实现粘合剂硬化。这样的孔优选地做成一定尺寸，使得它们适于允许多余粘合剂离开模具。
图10和11a)-11c)示意性地示出本发明的另外实施方式，其中从植入物1011的本体1013延伸的每个锚定丝线1015在其远端配备有基本上圆形的锚定环1019。每个锚定环具有直径dl和高度h1。在具体的实施方式中，dl为2至10mm，或3至8mm，或4至6mm。在具体的实施方式中，高度h1与锚定丝线的厚度相同，并为0.1至2mm，或0.25至1.25mm，或0.3至0.8mm。锚定环旨在直接定位在骨或骨瓣上且通过穿过环1019并进入下层骨头的螺钉1018等来保持。锚定环是可封闭的，如通过具有参考号1019的环所示，或开放的，如通过具有参考号1019'的环所示，
图12示意性地示出与图10和11a)至11c)相似的本发明的又一个实施方式，其中锚定丝线已经由锚定板1215代替，所述锚定板1215从植入物1211的本体1213延伸。锚定板具有高度H1(在具体的实施方式中其为0.2至2mm)、宽度Wl(在具体的实施方式中其为2至6mm)和长度L1(在具体的实施方式中其优选为5至15mm)。每个板配备有通孔，其允许附接螺钉插入穿过该板并拧入下层骨中。每个板在其远端配备具有锚定开口1219，该开口旨在接收用于紧固在下层骨中的螺钉、缝线等。
优选地，植入物应该具有锚定丝线和/或锚定板形式的至少两个锚定臂，一个锚定装置旨在附接至骨瓣，而另一个用于附接至周围骨头。植入物增加的稳定性通过具有三个或更多锚定臂来实现。
图13a)和13b)分别示意性地示出根据图12示出的本发明实施方式用于制造嵌合植入物的模具的平面图和沿图13a)的线B-B的截面。使用具有厚度M的模具1301，其如图13a)和13b)所示，包括具有深度H和宽度D的至少一个空腔1303。每个空腔具有植入物本体的形状。空腔的深度H和所得砖的厚度小于模具的深度M。每个空腔1303具有封闭的底端1305，其由模具1301的底板(floor)1307封闭，并在相对的开放端1309处开放以允许填充空腔1303。底板1307并非必须永久地附接至模具，但，例如，可以是在制造植入物期间与模具接触并在模制后可以去除以有助于植入物从模具中释放的表面。在一个实施方式中，每个空腔，并因此随后形成的每个砖为圆形形状。然而，可想到空腔和随后形成的植入物本体可具有其他形状，诸如三角形、正方形、矩形、五边形、六边形等。每个空腔1303的壁1311被至少一个狭窄的板保留通道1313刺穿，该板保留通道1313具有宽度T和深度H2，深度H2可根据板的上表面是否高于，等同，或低于植入物本体的上表面，而大于、等于或小于板厚度H1。这些板保留通道1313旨在于铸造过程中接收并保持用于形成植入物锚定排列的锚定板。在模具130’1的另一个实施方式中，如图13c)的截面所示，省略板保留通道，并且替代地板1316可弯曲从而使得空腔外部板的部分1318在模具的上表面上并径向延伸远离空腔，中间部分1320向下突出进入模具空腔，并且板的剩余部分1322与模具的顶部表面平行地延伸。板的中间部分和剩余部分随后被粘合剂覆盖，而空腔外部板的部分可用于附接至下层表面。以这种方式制造的植入物能够被安装，是其顶部表面与骨瓣和/或颅骨的顶部表面齐平，仅一个或多个板的暴露部分突出于骨瓣和/或颅骨的表面之上。
根据本发明实施方式的植入物可通过包括如下步骤的方法植入病人体内：
1)将植入物本体放入钻孔中，以及
2)优选通过螺钉和/或缝线等将锚定臂，例如，丝线或板，固定至周围骨头或固定至骨瓣。
根据本发明的植入物可通过包括如下步骤的另外方法植入病人体内：
1)在骨瓣定位在颅骨中的切口(cut-out)之前，通过至少一个螺钉将植入物附接至骨瓣，以避免在所述螺钉被附接至骨瓣时在下层脑上施加压力，
2)将植入物本体放入钻孔中，以及
3)优选地通过螺钉和/或缝线等将锚定丝线或板固定至周围骨头或固定至骨瓣。
在本发明的所有实施方式中，取决于粘合剂的组成，可在低温、或正常温度或高温下以及在潮湿或湿环境中进行粘合剂的硬化。模具可由与粘合剂或网/丝线无负面反应的任何尺寸稳定的材料制成。如果模具材料是水可渗透的，则它可有助于粘合剂的硬化。
各种生物材料粘合剂模制系统可用于形成植入物砖本体。在具体的实施方式中，采用以下关于粘合剂模制的三个选项之一：
1.使用(a)Ca盐前体粉末组合物，以及(b)非水性水混溶液体。在这种情况下，凝固需在湿环境中进行以开始硬化。
2.使用(a)Ca盐前体粉末组合物，以及(b)水和非水性水混溶液体的混合物。凝固将自动开始，但对于最终硬化，需要湿环境。
3.使用(a)Ca盐前体粉末组合物，以及(b)水基液体。
当混合时开始硬化。不一定要在湿环境中进行硬化，但硬化可在湿环境中进行。
方法1和2是优选的，因为它们在材料硬化之前给出较长的工作时间。这使得处理粘合剂和在形成砖之后清除多余粘合剂更加容易。然而，方法2的混合物中太多的水可能阻止粘合剂硬化，并且水/非水性水混溶液体混合物中水的量按重量计不应超过50％。Ca盐前体组合物可包括一种或多种Ca盐，其选自由以下组成的组中：无水磷酸二钙、磷酸二钙二水合物、磷酸八钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、无定型磷酸钙、缺钙羟基磷灰石、非化学计量的羟基磷灰石、磷酸四钙和磷酸二氢钙一水合物(MCPM)、无水磷酸二氢钙、磷酸、焦磷酸、硫酸钙(α或β，优选α)或硅酸钙(硅酸三钙、硅酸二钙或硅酸一钙)、碳酸钙(文石、球霰石、方解石或无定形物)或者它们的组合。
在本发明的具体实施方式中，非水性水混溶液体可用于制备粘合剂浆料用于递送至模具。可能的液体包括甘油和相关液体，化合物和衍生物(衍生自非水性水混溶物质的物质)，取代物(其部分化学结构已经被其他化学结构取代的物质)等。非水性水混溶液体的目的是，与仅使用水相比，在嵌合物的模制期间给出更长的工作时间，因为如果材料太早开始凝固，则不可能精确地实现嵌合形状。
某些醇也可适于用作此类液体。在具体的实施方式中，液体选自甘油、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、及它们的组合。组合物还可包括有助于水原位快速扩散到糊剂中的试剂，例如，非离子型表面活性剂如聚山梨醇酯类。表面活性剂的量适当地为粉末组合物的0.01至5wt％，或更具体地为0.1至1wt％。
在本发明的替代实施方式中，选择前体粉末组合物以获得高于约30分钟的凝固时间，并且然后，液体可为水基的或含水的。在这种情况下，液体可为纯水。在一些剂型中，盐可溶解到液体中以获得快速或较慢的凝固，例如，柠檬酸、H3C6H5O7、焦磷酸二钠、Na2H2P2O7、硫酸、H2SO4、磷酸、H3PO4等。然后，硬化可在干燥环境中进行。
组合物还可以包括致孔剂用来给出大孔终产品以有助于快速再吸收和组织向内生长。这些孔给出骨细胞向内生长的良好基底。致孔剂可包括糖和其他快速再吸收剂。致孔剂的量适当地为粉末组合物的5至30wt％。
组合物还可包括非毒性胶凝剂以增强粘结性和耐冲刷性。胶凝剂可包括胶原、树胶、明胶、藻酸盐、纤维素、聚丙烯酸(例如，PAA、PAMA)、中性聚丙烯酸(如Na-PAA、Na-PAMA酸)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素(HMC)和羧甲基纤维素(CMC)、以及它们的组合。在具体的实施方式中，胶凝剂的量可以为粉末组合物的0.1至10wt％，更具体地为0.1至2wt％。
在所有以上选择的粘合剂组合物中，前体粉末相对于液体的比率应当优选在1至10的范围内，因为这给出最佳结果。在具体的实施方式中，该比率为3至5。如以体积颗粒尺寸模式测量的，前体粉末的平均颗粒大小优选低于100微米，并且更优选低于30微米。较小的颗粒尺寸比较大的颗粒尺寸给出较高的机械强度。然而在包含多孔颗粒的本发明的实施方式中，颗粒尺寸可以较大，但是优选仍然是低于约500微米。通常，颗粒不参与糊剂的凝固反应。将它们作为压载加入材料中，并且孔的存在对材料给出较好的生物响应。优选地，颗粒中至少一些孔对于细胞进入颗粒中应当是足够大的，通常大于至少10微米。不可避免地，在颗粒中还将有较小的孔，但是它们对于细胞结合并不重要。
在制造根据本发明的植入物方法的另一个实施方式中，在模制步骤中，将非水性液压粘合剂组合物模制在丝线网上并允许在湿至潮湿的环境中硬化，该非水性液压粘合剂组合物包括(a)透钙磷石或三斜磷钙石形成的磷酸钙粉末组合物以及(b)非水性水混溶液体的非水性混合物。
在制造根据本发明的植入物方法的另一个实施方式中，在模制步骤中，将非水性液压粘合剂组合物模制在丝线网上并允许在湿至潮湿的环境中硬化，该非水性液压粘合剂组合物包括(a)包含多孔性β-磷酸三钙(β-TCP)颗粒以及至少一种额外的磷酸钙粉末的非水化的粉末组合物和(b)非水性水混溶液体的非水性混合物。在更具体的实施方式中，非水性液压粘合剂组合物包括包含多孔性β-磷酸三钙(β-TCP)粉末和/或颗粒以及至少一种额外的包括磷酸二氢钙一水合物(MCPM)或无水磷酸二氢钙(MCPA)的磷酸钙粉末的非水合的粉末组合物。
在另外的具体实施方式中，非水性液压粘合剂组合物是三斜磷钙石形成组合物。此类组合物的非限制性实例包括包含多孔性β-磷酸三钙(β-TCP)粉末和/或颗粒以及至少一种额外的包括磷酸二氢钙一水合物(MCPM)或无水磷酸二氢钙(MCPA)的磷酸钙粉末的非水合粉末组合物(摩尔比为B-TCP:MCPA或B-TCP:MCPM为40：60至75：25，或更具体地50：50-70：30)。合适的三斜磷钙石形成组合物的一个具体实例包括1：1摩尔比的β-磷酸三钙(例如，具有0.1至100微米范围内的颗粒尺寸)以及磷酸二氢钙一水合物(MCPM)，或1：1摩尔比的β-磷酸三钙(例如，具有0.1至100微米范围内的颗粒尺寸)以及无水磷酸二氢钙(MCPA)。MCPM或MCPA的颗粒尺寸可具有比β-磷酸三钙更大的散布，并优选在1至800微米范围内。在具体的实施方式中，粉末相对于液体的比率在3至5的范围内，并且在更具体的实施方式中，该比率为3.5至4.5。
湿环境的实例是水浴。潮湿环境的实例是相对湿度为100％的室。可选地，可以在低温、或正常温度或高温下与潮湿，即相对湿度在50％以上的环境或湿环境相结合进行粘合剂材料的硬化。
在可替代的实施方式中，前体粉末组合物是碱性的(磷灰石)，并且包括(a)包含多孔性β-TCP颗粒和磷酸四钙(TTCP)和/或无定形磷酸钙的碱性磷酸钙组分，以及(b)酸性磷酸盐，其非限制性的实例包括磷酸二氢钙一水合物(MCPM)、无水磷酸二氢钙、磷酸、焦磷酸或它们的组合。选择磷灰石前体粉末组合物的组分，使得(i)在凝固期间粘合剂糊剂的pH高于6；(ii)凝固反应的终产物包括无定形磷酸钙水合物、羟基磷灰石、离子取代的羟基磷灰石或它们的组合物。
一旦粘合剂已经硬化，可将粘合剂和丝线构造从模具中取出，取出任何保留的不需要的粘合剂，例如已经紧固在丝线上的粘合剂，并且包装植入物并灭菌。
可选地，本发明的植入物系统的粘合剂和丝线构造可以在硬化期间暴露在压力下，例如通过针对粘合剂压缩反模具(inverse mould)，从而获得较坚固的终产品。
植入物系统可以经由缝线和/或板和螺钉和/或夹具或任何其他固定装置附接至宿主组织。
植入物系统可以用于组织置换(骨和软组织置换)和兽药中。对于软组织置换，植入物结构优选由聚合材料，优选可再吸收的聚合物组成。对于硬组织置换，植入物系统优选由金属丝线和陶瓷固体，优选金属丝和可再吸收的陶瓷组成。在病人仍然在生长的情况下，对于丝线和/或嵌合板而言适合使用可再吸收的材料。适宜的可再吸收的聚合物是聚二恶烷酮，聚L-乳酸和聚乙醇酸。可选地，植入物系统还可以与引导组织向内生长进入骨头和植入物之间间隙的可注射的生物材料或药物递送载体结合。
本发明植入物和方法的非限制性实施方式提供于以下实施例中。
实施例1
通过将磷酸钙粘合剂填入模具中来制作具有11mm直径和3mm深度的植入物。模具的侧壁倾斜6°。将如图14a)和14b)所示等级4(grade4)钛网在弯曲之后放入模具中，从而将整个圆形物放置在1.5mm高度，并且锚定臂搁在模具的顶部部分。粘合剂前体粉末由等摩尔比的磷酸二氢钙一水合物和β磷酸三钙组成。将甘油以4g/mL的粉末相对于液体的比率加入到粉末中。混合后，将粘合剂注射到模具中，并将模具浸没于37℃的水中4小时。此后，将硬化的植入物从模具中取出并置于20℃水中24小时，4小时后换水。植入物随后使用高压灭菌器(121°，20min)灭菌。
硬化和灭菌之后，使用X射线衍射来分析粘合剂的相组成。结果显示粘合剂由97％的三斜磷钙石和3％未反应的β-磷酸三钙组成。
使用标准钛外科螺钉将植入物放入处于代表头盖骨中钻孔(burr hole)的3mm厚固体刚性聚氨酯泡沫片(Sawbones)中的12mm孔中。植入物可很好地安装到孔中并且在紧固期间不破裂。在位置中，植入物可支撑455g重量而不破裂。
实施例2
通过将磷酸钙粘合剂填入模具中来制作具有13mm直径和5mm深度的植入物。模具的侧壁倾斜12°。将等级4钛网放入模具中。粘合剂前体粉末由等摩尔比的磷酸二氢钙一水合物和β磷酸三钙组成。将甘油以3.5g/mL的粉末相对于液体比率加入到粉末中。混合后，将粘合剂注射到模具中，并将模具浸没于60℃水中2小时。此后，将硬化的植入物从模具中取出并置于水中24小时，4小时后换水。随后在180℃下干燥植入物1小时。
硬化之后，使用X射线衍射来分析粘合剂的相组成。结果显示粘合剂由98％的三斜磷钙石和2％未反应的β-磷酸三钙组成。
使用标准钛外科螺钉将植入物放入处于代表头盖骨中钻孔的3mm厚固体刚性聚氨酯泡沫片(Sawbones)中的14mm孔中。植入物可很好地安装到孔中并且在紧固期间不破裂。在位置中，植入物可支撑455g重量而不破裂。
实施例3
通过将磷酸钙粘合剂填入模具中来制作具有11mm直径和3mm深度的植入物。模具的侧壁倾斜6°。将等级2钛网放入模具中。粘合剂前体粉末由等摩尔比的磷酸二氢钙一水合物和β磷酸三钙组成，并加入2％w/w的焦磷酸钙。将水以3.2g/mL的粉末相对于液体比率加入到粉末中。混合后，将粘合剂注射到模具中，并将模具浸没于37℃水中4小时。从模具中取出后，植入物使用高压灭菌器(121°，20min)进行灭菌。
硬化之后，使用X射线衍射来分析粘合剂的相组成。结果显示粘合剂由96％的三斜磷钙石和4％未反应的β-磷酸三钙组成。
使用标准钛外科螺钉将植入物放入处于代表头盖骨中钻孔的3mm厚固体刚性聚氨酯泡沫片(Sawbones)中的12mm孔中。植入物可很好地安装到孔中并且在紧固期间不破裂。在位置中，植入物可支撑455g重量而不破裂。
实施例4
通过将磷酸钙粘合剂填入模具中来制作具有11mm直径和3mm深度的植入物。模具的侧壁倾斜6°。将等级4钛网放入模具中。粘合剂前体粉末由以3.3g/mL的粉末相对于液体比率的与水混合的α-合硫酸钙半水合物组成。混合后，将粘合剂注射到模具中，并在空气中静置硬化4小时。
硬化之后，使用X射线衍射来分析粘合剂的相组成。结果显示粘合剂由100％硫酸钙二水合物组成。
使用标准钛外科螺钉将植入物放入处于代表头盖骨中钻孔的3mm厚固体刚性聚氨酯泡沫片(Sawbones)中的12mm孔中。植入物可很好地安装到孔中并且在紧固期间不破裂。在位置中，植入物可支撑455g重量而不破裂。
实施例5
通过将磷酸钙粘合剂填入模具中来制作具有11mm直径和3mm深度的植入物。模具的侧壁倾斜6°。将等级4钛网放入模具中。粘合剂前体粉末由等摩尔比的磷酸二氢钙一水合物和β磷酸三钙组成。将甘油以4g/mL的粉末相对于液体比率加入到粉末中。混合后，将粘合剂注射到模具中，并将模具浸没于37℃水中4小时。此后，将硬化的植入物从模具中取出并置于20℃水中24小时，4小时后换水。随后在60℃下干燥植入物3小时。
硬化之后，使用X射线衍射来分析粘合剂的相组成。结果显示粘合剂由97％的三斜磷钙石和3％未反应的β-磷酸三钙组成。
使用标准钛外科螺钉将植入物放入处于代表头盖骨中钻孔的3mm厚固体刚性聚氨酯泡沫片(Sawbones)中的12mm孔中。植入物可很好地安装到孔中并且在紧固期间不破裂。在位置中，植入物可支撑455g重量而不破裂。
实施例6
通过将磷酸钙粘合剂填入模具中来制作具有11mm直径和3mm深度的植入物。模具的侧壁倾斜6°。将等级4钛网放入模具中。粘合剂前体粉末由重量比为52/48的磷酸二氢钙一水合物和β磷酸三钙的混合物组成。将具有10％水含量的甘油以3.5g/mL的粉末相对于液体比率加入到粉末中。混合后，将粘合剂注射到模具中，并将模具浸没于37℃水中24小时。此后，将硬化的植入物从模具中取出并置于水中24小时。植入物随后使用高压灭菌器(121℃，20min)灭菌。
硬化和灭菌之后，使用X射线衍射来分析粘合剂的相组成。结果显示粘合剂由100％三斜磷钙石组成。
使用标准钛外科螺钉将植入物放入处于代表头盖骨中钻孔的3mm厚固体刚性聚氨酯泡沫片(Sawbones)中的12mm孔中。植入物可很好地安装到孔中并且在紧固期间不破裂。在位置中，植入物可支撑455g重量而不破裂。
实施例7
通过将磷酸钙粘合剂填入模具中来制作具有11mm直径和3mm深度的植入物。模具的侧壁倾斜6°。将等级4钛网放入模具中。粘合剂前体粉末由摩尔比为40/60(MCPM/βTCP)的磷酸二氢钙一水合物和β磷酸三钙的混合物组成。将水以3.5g/mL的粉末相对于液体比率加入到粉末中。混合后，将粘合剂注射到模具中，并在室温下静置硬化。植入物随后使用高压灭菌器(121℃，20min)灭菌。
硬化和灭菌之后，使用X射线衍射来分析粘合剂的相组成。结果显示，灭菌后，粘合剂主要由三斜磷钙石组成，有痕量的透钙磷石。
使用标准钛外科螺钉将植入物放入处于代表头盖骨中钻孔的3mm厚固体刚性聚氨酯泡沫片(Sawbones)中的12mm孔中。植入物可很好地安装到孔中并且在紧固期间不破裂。在位置中，植入物可支撑455g重量而不破裂。
实施例8
通过将磷酸钙粘合剂填入模具中来制作具有11mm直径和3mm深度的植入物。模具的侧壁倾斜6°。将等级4钛网放入模具中。粘合剂前体粉末由α-磷酸三钙和水相组成，水相由2.5wt％的Na2HPO4水溶液组成。采用2.5g/mL的粉末相对于液体比率。混合后，将粘合剂注射到模具中，在从模具中取出之前，使粘合剂凝固24小时。植入物随后使用高压灭菌器(121℃，20min)灭菌。
硬化和灭菌之后，使用X射线衍射来分析粘合剂的相组成。结果显示粘合剂由95％缺钙羟基磷灰石和5％的α-TCP组成。
使用标准钛外科螺钉将植入物放入处于代表头盖骨中钻孔的3mm厚固体刚性聚氨酯泡沫片(Sawbones)中的12mm孔中。植入物可很好地安装到孔中并且在紧固期间不破裂。在位置中，植入物可支撑455g重量而不破裂。
虽然已经通过其中使用根据本发明的植入物来填充骨瓣和周围骨头之间钻孔的实施例对本发明进行了说明，但是当植入物的尺寸和形状适应于待填充孔的尺寸时，此类植入物当然适于填充任何类型的孔。
本发明并不限于示出的实施方式，其可在随附权利要求书的框架内自由地改变。具体而言，所描述的各种实施方式和实施例的特征可彼此自由组合以得到额外的实施方式，这些额外的实施方式都被认为是本申请范围的一部分。

Claims (30)

1.一种用于填充骨中钻孔的植入物，包括具有宽度D和厚度H的单个固体模制的陶瓷砖植入物本体，其中D大于H，并且所述植入物本体具有暴露的顶部陶瓷表面和暴露的底部陶瓷表面，以及由所述固体模制的陶瓷砖植入物本体基本上侧向延伸的多个丝线锚定臂，其中所述固体模制的陶瓷砖植入物本体围绕所述丝线锚定臂模制从而提供丝线支撑的植入物本体。
2.根据权利要求1所述的植入物，其中
(i)至少一个所述侧向延伸的锚定臂在所述植入物本体外部形成环，
(ii)至少一个所述侧向延伸的锚定臂包括具有用于接收附连螺钉的开口的板，或
(iii)至少一个所述侧向延伸的锚定臂在所述植入物本体外部形成环以及至少一个所述侧向延伸的锚定臂包括具有用于接收附连螺钉的开口的板。
3.根据权利要求1所述的植入物，其中至少一个锚定臂配备有具有直径d和高度h的锚定砖。
4.根据权利要求1所述的植入物，其中所述宽度D在8至20mm之间。
5.根据权利要求1所述的植入物，其中所述厚度H在1至10mm之间。
6.一种用于形成根据权利要求1所述植入物的方法，包括以下步骤：围绕在模具中的多个丝线锚定臂模制粘合剂组合物，随后允许所述粘合剂组合物固化，以及从所述模具中取出所得到的植入物。
7.根据权利要求6所述的方法，包括以下步骤：
a)向模具提供具有深度D的至少一个空腔，每个空腔具有植入物本体的形状，其中每个空腔具有可封闭底端，并在相对的开放端处开放以允许填充所述空腔，其中每个空腔的壁被具有宽度T的至少一个丝线保留通道刺穿；
b)将丝线放入每个丝线保留通道；
c)用粘合剂组合物填充所述模具；以及
d)允许所述粘合剂组合物硬化。
8.根据权利要求6所述的方法，包括以下步骤：
i)向第一半模提供具有深度小于D的至少一个空腔，其中每个空腔具有植入物本体的形状，其中每个空腔具有可封闭底端，并在相对的开放端处开放以允许填充所述空腔；
ii)用过量的粘合剂组合物填充所述第一半模；
iii)将丝线或网放在所述空腔的开放端上方；
iv)放置第二半模，其具有深度小于D的空腔，在所述丝线或网的顶部上布置成所述第一半模的镜像，并且朝向所述第一半模压缩所述第二半模；以及
v)允许所述粘合剂组合物硬化。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述粘合剂组合物是非水性液压粘合剂组合物。
10.根据权利要求6所述的方法，其中允许所述粘合剂组合物硬化的所述步骤发生在湿环境中。
11.根据权利要求6所述的方法，其中允许所述粘合剂组合物硬化的所述步骤发生在潮湿环境中。
12.根据权利要求2所述的植入物，其中至少一个锚定臂配备有具有直径d和高度h的锚定砖。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述粘合剂组合物是非水性液压粘合剂组合物。
14.根据权利要求8所述的方法，其中所述粘合剂组合物是非水性液压粘合剂组合物。
15.根据权利要求7所述的方法，其中允许所述粘合剂组合物硬化的所述步骤发生在湿环境中。
16.根据权利要求8所述的方法，其中允许所述粘合剂组合物硬化的所述步骤发生在湿环境中。
17.根据权利要求7所述的方法，其中允许所述粘合剂组合物硬化的所述步骤发生在潮湿环境中。
18.根据权利要求1所述的植入物，其中所述宽度D在9至15mm之间。
19.根据权利要求1所述的植入物，其中所述宽度D在10至14mm之间。
20.根据权利要求1所述的植入物，其中所述厚度H在2至8mm之间。
21.根据权利要求1所述的植入物，其中所述厚度H在3至6mm之间。
22.根据权利要求1所述的植入物，其中所述植入物本体包括三斜磷钙石粘合剂。
23.根据权利要求1所述的植入物，其中所述植入物本体包括由以下形成的三斜磷钙石粘合剂：(a)β-磷酸三钙，和(b)磷酸二氢钙一水合物或无水磷酸二氢钙或它们的混合物。
24.根据权利要求23所述的植入物，其中所述植入物本体包括由1:1比例的(a)和(b)形成的三斜磷钙石粘合剂。
25.根据权利要求23所述的植入物，其中所述植入物本体包括由以下形成的三斜磷钙石粘合剂：(a)具有0.1至100微米范围内的颗粒尺寸的β-磷酸三钙，以及(b)磷酸二氢钙一水合物或无水磷酸二氢钙或它们的混合物，其中所述(b)的颗粒尺寸具有1至800微米的散布。
26.根据权利要求1所述的植入物，其中至少一个所述侧向延伸的锚定臂在所述植入物本体外部形成环并且包括具有用于接收附连螺钉的开口的板。
27.根据权利要求1所述的植入物，其中多个锚定臂包括三个或更多锚定臂。
28.根据权利要求27所述的植入物，其中每一个侧向延伸的所述锚定臂在所述植入物本体的外面形成环并且包括用于接收附接螺钉的开口。
29.根据权利要求28所述的植入物，其中通过丝线部分彼此连接两个邻近的环。
30.根据权利要求1所述的植入物，其中多个锚定臂包括四个锚定臂。
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